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AnticorpsAnticorps
polyclonauxpolyclonaux
AnticorpsAnticorps
monoclonauxmonoclonaux
(Cytokines, anti-(Cytokines, anti-
cytokines)cytokines)Avril 2014Avril 2014
ASSIMASSIM
Scoop.itScoop.it
• ASSIMASSIM
– Cours L2 L3Cours L2 L3
– http://www.assim.refer.orghttp://www.assim.refer.org
• Scoop.itScoop.it
http://www.scoop.it/u/gilbertcfaurehttp://www.scoop.it/u/gilbertcfaure
– Immunology and BiotherapiesImmunology and Biotherapies
– ImmunologyImmunology
– Wikipedia -Wikipedia -
Acs polyclonaux,Acs polyclonaux,
Acs monoclonauxAcs monoclonaux
 HistoireHistoire
 Techniques d’obtentionTechniques d’obtention
 Réponse immuneRéponse immune
 Anticorps polyclonaux, monoclonauxAnticorps polyclonaux, monoclonaux
 Engineering des anticorpsEngineering des anticorps
 Cas particuliersCas particuliers
 Acs bispécifiques, catalytiques, immunotoxinesAcs bispécifiques, catalytiques, immunotoxines
 Production de masseProduction de masse
 Mode d’actionMode d’action
 Effets secondairesEffets secondaires
 ApplicationsApplications
 Diagnostic biologique, imagerie, recherche, thérapeutique, industrieDiagnostic biologique, imagerie, recherche, thérapeutique, industrie
 Anti-inflammatoiresAnti-inflammatoires
 Anti-cancerAnti-cancer
 Anti-infectieuseAnti-infectieuse
 Succès, Echecs… FutursSuccès, Echecs… Futurs
AbcamAbcam
poly vs monopoly vs mono
Polyclonal antibodies Monoclonal antibodiesPolyclonal antibodies Monoclonal antibodies
Inexpensive to produce Expensive to produceInexpensive to produce Expensive to produce
Technology required is low High technology requiredTechnology required is low High technology required
Skills required are low Training is required for the technology useSkills required are low Training is required for the technology use
Time scale is short Time scale is long for hybridomasTime scale is short Time scale is long for hybridomas
Produces large amounts of non specific antibodies Can produce large amounts of specificProduces large amounts of non specific antibodies Can produce large amounts of specific
antibodies but may be too specificantibodies but may be too specific
Recognizes multiple epitopes on any one antigen Recognizes only one epitope onRecognizes multiple epitopes on any one antigen Recognizes only one epitope on
an antigenan antigen
Can be batch to batch variability Once a hybridoma is made it is aCan be batch to batch variability Once a hybridoma is made it is a
constant and renewable source and all batches will be identicalconstant and renewable source and all batches will be identical
MoAb, PolyAbMoAb, PolyAb
Histoire…Histoire…
 1890… Sérothérapie
– Anti-diphtérique, tétanique
 60’s SAL
 70’s Myeloma/
 80’s Nobel (84) et anticorps monoclonaux,
 90’s début des essais thérapeutiques?
 00’s Applications
 Monoclonaux; Depuis 1979: 220461 papers,
21583 reviews
 Polyclonaux; Depuis 1975: 29531 papers, 1071
reviews
SerotherapieSerotherapie
• 1888 CR Richet,1888 CR Richet,
• RageRage
• 1894 Guérison du croup (Roux, Martin,1894 Guérison du croup (Roux, Martin,
Chaillou, Budapest nov à NancyChaillou, Budapest nov à Nancy
• Mortalité de 41% à 1.7% à Necker..Mortalité de 41% à 1.7% à Necker..
24%24%
• 1914 Antitétanique1914 Antitétanique
• VeninsVenins
– Spécificité régionaleSpécificité régionale
ANTICORPS POLYCLONAUX
« Gros » animaux
Vaccination avec rappels
Saignées répétées
Mélange d ’anticorps sériques
- contre plusieurs épitopes
- certains sans réactivité
pour l ’antigène
Reponse immuneReponse immune
normalenormale
• Plusieurs épitopesPlusieurs épitopes
• Plusieurs anticorps, isotypes, idiotypesPlusieurs anticorps, isotypes, idiotypes
• Préparation immunogène, carrierPréparation immunogène, carrier
• Dose(s),Dose(s),
• Voie administration...Voie administration...
• Adjuvant, from Al to Freund, to.........Adjuvant, from Al to Freund, to.........
• Animal, animauxAnimal, animaux
Adjuvants depuis 1925Adjuvants depuis 1925
Ramon Gaston (pus)Ramon Gaston (pus)
• 1926 Alun1926 Alun
• Freund 1937 emulsion huile/eauFreund 1937 emulsion huile/eau
– MDP (Chedid)MDP (Chedid)
• Pasteur Phosphate de calciumPasteur Phosphate de calcium
• SaponinesSaponines
• Adjuvant65 abandonnéAdjuvant65 abandonné
• Aluminium (FDA.gov), MPL pour HPVAluminium (FDA.gov), MPL pour HPV
Adjuvants... polymersAdjuvants... polymers
Technology 2014;02Technology 2014;02
• ParticlesParticles
– Size (nano, micorpsheres)Size (nano, micorpsheres)
– Surface charge (anion, cation, non-ion, zwitter)Surface charge (anion, cation, non-ion, zwitter)
– Hydrophobicity (phob, phil, amphi)Hydrophobicity (phob, phil, amphi)
– Molar mass degradation, releaseMolar mass degradation, release
– Chemical compositionChemical composition
• FunctionalisationFunctionalisation
– PolymersPolymers
– Antibodies and APCAntibodies and APC
– PAMPS /TLR ligandsPAMPS /TLR ligands
Anticorps polyclonauxAnticorps polyclonaux
 Sérothérapie (1890..)Sérothérapie (1890..)
– Sérums animaux:Sérums animaux:
 Surdosage digitaline (digoxin)Surdosage digitaline (digoxin)
 RhoGAMRhoGAM
 ATG/SALATG/SAL
 Induction of immunosuppression with polyclonalInduction of immunosuppression with polyclonal
antithymocyte globulins: an overview.antithymocyte globulins: an overview.
Exp Clin Transplant. 2003 Dec;1(2):79-84.Exp Clin Transplant. 2003 Dec;1(2):79-84.
• Sérums humainsSérums humains
 IVIGIVIG
 Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterialPolyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial
sepsis: a systematic review.sepsis: a systematic review.
Clin Infect Dis. 2004 Jul 1;39(1):38-46.Clin Infect Dis. 2004 Jul 1;39(1):38-46.
 Anticorps spécifiques anti-CMV, staphylocoques,
Effets secondairesEffets secondaires
• Maladie sériqueMaladie sérique
• SAL: Anticorps anti Cheval, lapinSAL: Anticorps anti Cheval, lapin
• immunodépressionimmunodépression
ILAR J. 2005;46(3):269-79.ILAR J. 2005;46(3):269-79.
ILAR J. 2005;46(3):258-68.ILAR J. 2005;46(3):258-68.
 Réactifs diagnostiques et de rechercheRéactifs diagnostiques et de recherche
 Analyse, purificationAnalyse, purification
 Outils thérapeutiquesOutils thérapeutiques
 Modulation des réponses immunesModulation des réponses immunes
 La production d’anticorps nécessiteLa production d’anticorps nécessite
 Beaucoup d’animauxBeaucoup d’animaux
 Soumis à des procédures invasives (injection Ag et recueil deSoumis à des procédures invasives (injection Ag et recueil de
sang), collection.sang), collection.
 Mais il est possible de minimiser la souffrance des animauxMais il est possible de minimiser la souffrance des animaux
pour une réponse immune optimalepour une réponse immune optimale
 Applications and optimization of immunizationApplications and optimization of immunization
procedures.procedures.
ILAR J. 2005;46(3):241-57. Review.ILAR J. 2005;46(3):241-57. Review.
Autres espècesAutres espèces
chicken IgYchicken IgY
 Une faible fraction seulement des anticorpsUne faible fraction seulement des anticorps
utilisés est d’origine aviaire.utilisés est d’origine aviaire.
 Une poule produit plus d’anticorps qu’un lapinUne poule produit plus d’anticorps qu’un lapin
 grandes quantités extractibles du jaune d’œufgrandes quantités extractibles du jaune d’œuf
 Coûts d’entretien plus faiblesCoûts d’entretien plus faibles
 Avantages techniques pour utilisation chez lesAvantages techniques pour utilisation chez les
mammifèresmammifères
 Les IgY réagissent avec plus d’épitopes, avec amplificationLes IgY réagissent avec plus d’épitopes, avec amplification
du signaldu signal
 Avec Moins d’interférences avec le complément, lesAvec Moins d’interférences avec le complément, les
facteurs rhumatoïdes, les HAMA, les Fc récepteursfacteurs rhumatoïdes, les HAMA, les Fc récepteurs
IgY (Pas de #Fc)IgY (Pas de #Fc)
 Œuf 50-100mg IgY, tous les joursŒuf 50-100mg IgY, tous les jours
 Lapin: saignée 200mg IgG, une fois par moisLapin: saignée 200mg IgG, une fois par mois
 Dans le même temps 1500mg d’Acs x10-20Dans le même temps 1500mg d’Acs x10-20
 ++
 Poules moins cher à maintenirPoules moins cher à maintenir
 Recueil des œufs non invasifRecueil des œufs non invasif
 ConservationConservation
 Distance phylogénétique (RF,C’, Fc, HAMA)Distance phylogénétique (RF,C’, Fc, HAMA)
 #IgG Fab, Fab’2, marquages…#IgG Fab, Fab’2, marquages…
Nouvelles espècesNouvelles espèces
 CamelCamel
 Camelids have a unique immune systemCamelids have a unique immune system
capable of producing single-domain heavy-capable of producing single-domain heavy-
chain antibodies. Tumour Biol. 2004 Sep-chain antibodies. Tumour Biol. 2004 Sep-
Dec;25(5-6):296-305Dec;25(5-6):296-305
 Application Alzheimer en 2012!?Application Alzheimer en 2012!?
» Lamas, Alpagas..; requins?Lamas, Alpagas..; requins?
 Serendipité de la nature!Serendipité de la nature!
 Chromoteck depuis 2007.. VHHChromoteck depuis 2007.. VHH
nanobody, stables >5 ansnanobody, stables >5 ans
Anti-Ig
Rosettes
Anti-TdT
La révolution de CésarLa révolution de César
Milstein et Georges KöhlerMilstein et Georges Köhler
Petite histoire….Petite histoire….
1976, Milstein travaille sur la diversité des1976, Milstein travaille sur la diversité des
immunoglobulines et va faire une conférence à Bâleimmunoglobulines et va faire une conférence à Bâle
Générer une lignée cellulaire productrice d’anticorpsGénérer une lignée cellulaire productrice d’anticorps
dirigés … contre des hématies de mouton pour travaillerdirigés … contre des hématies de mouton pour travailler
sur les mutations somatiques des gènessur les mutations somatiques des gènes
d’immunoglobulined’immunoglobuline
A l’époque la question de la spécificité des anticorps étaitA l’époque la question de la spécificité des anticorps était
encore débattue et on se battait avec la purification desencore débattue et on se battait avec la purification des
anticorpsanticorps polyclonauxpolyclonaux
MRC/ MilsteinMRC/ Milstein
WikipediaWikipedia
• Jerrold Schwaber, Littlefield (HAT),Jerrold Schwaber, Littlefield (HAT),
Cotton, PieczenikCotton, Pieczenik
• SendaiSendai
• LignéeLignée
• PublicationsPublications
• Patent!... for engineeredPatent!... for engineered
• Ensuite Greg Winter 1988Ensuite Greg Winter 1988
humanizationhumanization
Monoclonal AbsMonoclonal Abs
 Liste d’anticorps monoclonaux!Liste d’anticorps monoclonaux!
 http://http://medlibrary.orgmedlibrary.org//medwikimedwiki//Monoclonal_antibodyMonoclonal_antibody
 Comment faire des anticorps?Comment faire des anticorps?
 http://http://www.vet.uga.eduwww.vet.uga.edu//animalresourcesanimalresources
/monoclonal//monoclonal/howMAFworks.phphowMAFworks.php
 L’actualitéL’actualité
 http://http://www.scoop.itwww.scoop.it/t//t/
immunology-and-biotherapiesimmunology-and-biotherapies//
TdT+,TdT+,
cALL (CD10)+cALL (CD10)+
lymphoidlymphoid
blast crisisblast crisis
of Ph’+of Ph’+
chronicchronic
myeloidmyeloid
leukaemialeukaemia
(Lancet ii: 1058, 1976)(Lancet ii: 1058, 1976)
En résuméEn résumé
Au collège,Au collège,
en françaisen français
(depuis(depuis
2007)2007)
DiagnosticDiagnostic
• Immunologie moléculaire
• Cytométrie en Flux
• Immunohistologie
• Les CDs 363 depuis Barcelone 9th
HLDA en 2010
Une explosionUne explosion
internationaleinternationale
Production d’anticorps monoclonaux dans tous lesProduction d’anticorps monoclonaux dans tous les
laboratoires : liquides d’ascitelaboratoires : liquides d’ascite
Identification sur les cellules disponibles/connues dans leIdentification sur les cellules disponibles/connues dans le
laboratoire producteurlaboratoire producteur
Redondances+++Redondances+++
Organisation indispensableOrganisation indispensable
Héritage du HLAHéritage du HLA
Culture de la workshop (atelier)Culture de la workshop (atelier)
Premier atelierPremier atelier HHumanuman LLeukocyteeukocyte DDifferentiationifferentiation
AAntigens, 1981/82, 55 équipes de 14 pays, 12ntigens, 1981/82, 55 équipes de 14 pays, 12
« fournisseurs »« fournisseurs »
Dream No.1 ofDream No.1 of
G.JanossyG.Janossy
Flow cytometry can be used for clinicalFlow cytometry can be used for clinical
leukaemia diagnosis on theleukaemia diagnosis on the
‘immunophenotyping’ platform‘immunophenotyping’ platform
anti-ALL (24 absorptions!)anti-ALL (24 absorptions!)
fetal development:fetal development:
BM is a lymphoid organBM is a lymphoid organ
Melvyn Greaves,Melvyn Greaves,
Geoff Brown andGeoff Brown and
George JanossyGeorge Janossy
Dream No.2Dream No.2
Monoclonal antibodies can be used for visualizing cells inMonoclonal antibodies can be used for visualizing cells in
tissues, normal and pathological (‘monoclonal immunohistology’tissues, normal and pathological (‘monoclonal immunohistology’
platform)platform)
CD1 (NA1/34) onCD1 (NA1/34) on
human thymus:human thymus:
The first ever tissueThe first ever tissue
section stained bysection stained by
the first anti-humanthe first anti-human
monoclonal antibodymonoclonal antibody
CD1 (NA1-34) andCD1 (NA1-34) and
CD45 (2D1) for T-ALLCD45 (2D1) for T-ALL
diagnosis and thymicdiagnosis and thymic
originorigin
Ken Bradstock, Gianni
Pizzolo
Bradstock KF, Janossy G, Bollum FJ, Milstein C. Anomalous phenotypeBradstock KF, Janossy G, Bollum FJ, Milstein C. Anomalous phenotype
in thymic acute lymphoblastic leukaemia.in thymic acute lymphoblastic leukaemia. NatureNature 1980; 284(5755): 455-1980; 284(5755): 455-
7.7.
Evolution desEvolution des
Workshops HLDAWorkshops HLDA
1982 Paris, 11CD + 4 provisoires1982 Paris, 11CD + 4 provisoires
1984 Boston, 11 CD1984 Boston, 11 CD
1987 Oxford, 19 CD1987 Oxford, 19 CD
1989 Vienne, 33 CD1989 Vienne, 33 CD
1993 Boston, 31 CD1993 Boston, 31 CD
1996 Kobe, 55 CD1996 Kobe, 55 CD
2000 Harrogate, 81 CD2000 Harrogate, 81 CD
2004 Adelaide, 93 CD2004 Adelaide, 93 CD
2010 Barcelone CD307, 351-3632010 Barcelone CD307, 351-363
Autres approchesAutres approches
 De la souris à l’homme, en passant par le rat,De la souris à l’homme, en passant par le rat,
le mouton, le cheval, le bovin et même le lapinle mouton, le cheval, le bovin et même le lapin
 HétéromyélomesHétéromyélomes
 Et même la poule (transgénique)Et même la poule (transgénique)
 http://http://www.origentherapeutics.comwww.origentherapeutics.com
Après les anticorps murinsAprès les anticorps murins
 Anticorps recombinantsAnticorps recombinants
 ChimériquesChimériques
 HumanisésHumanisés
 HumainsHumains
Bestselling MoAbsBestselling MoAbs
1/20141/2014
30US+Eu30US+Eu
• Humira >11bil (9,3 2012) humaniséHumira >11bil (9,3 2012) humanisé
• Remicade 9.7 chimeriqueRemicade 9.7 chimerique
• Rituxan 7.5Rituxan 7.5
• Herceptin 6.5Herceptin 6.5
• Avastin 6.5... 63bil 2013Avastin 6.5... 63bil 2013
• >2 2>2 2
• >1 5>1 5
• #1 5#1 5
Humanisation
Immunogènes Moins immunogènes
Ac « humanisés »
1988-1991
…zumab
Ac humains
1994-1999
…mumab
Ac chimériques
1984
…ximab
Ac murins
1975
…momab
Évolution des anticorps
ApplicationsApplications
• Diagnostic!!!!!Diagnostic!!!!!
– LeucémiesLeucémies
 ThérapeutiqueThérapeutique
– OKT3 muromomab 1986 TransplantationOKT3 muromomab 1986 Transplantation
 Anti-inflammatoiresAnti-inflammatoires
 Défense antitumoraleDéfense antitumorale
 Défenses antiinfectieuseDéfenses antiinfectieuse
 Voies d'administrationVoies d'administration
 ImagerieImagerie
 IndustrieIndustrie

Les Anti-TNFsLes Anti-TNFs
• - l’infliximab, anticorps monoclonal chimérique
• - l’adalimumab, anticorps monoclonal humain
• - le certolizumab, fragment Fab d’anticorps
monoclonal humain anti-TNFalpha fixé à du PEG
- -l’etanercept, récepteur soluble du TNF constitué de
la chaîne p75 couplée à un fragment Fc IG
- Indications: Polyarthrite
rhumatoïde/SA/MICI/Psoriasis/ arthrites juvéniles…
Effets secondairesEffets secondaires
Nature drug discovery 2010Nature drug discovery 2010
Clinique: anaphylaxie, maladie sérique, anticorpsClinique: anaphylaxie, maladie sérique, anticorps
(inefficacité)(inefficacité)
 Infections, Tuberculose, Cancer, autoimmunité,Infections, Tuberculose, Cancer, autoimmunité,
cardiotoxicitécardiotoxicité
 2006 anti-CD28 superagonist TGN14122006 anti-CD28 superagonist TGN1412
 Human anti-mouse antibodies (HAMA)Human anti-mouse antibodies (HAMA)
 HAGA,HAGA,
 Type I (IgE)Type I (IgE)
 Type IIIType III
 Anti-Fc... anti-idiotypesAnti-Fc... anti-idiotypes
 TheradiagTheradiag
» Réponses IgE, anaphylacticRéponses IgE, anaphylactic
REMICADE CentocorREMICADE Centocor
j&Jj&J
• Petite HistoirePetite Histoire
– CentocorCentocor
– MainiMaini
• Infliximab chimériqueInfliximab chimérique
– Inhibe TNF soluble ou membraniareInhibe TNF soluble ou membraniare
– Cytotoxique cellules porteuses mTNFCytotoxique cellules porteuses mTNF
• Association avec MethotrexateAssociation avec Methotrexate
HUMIRA (adalimumab)HUMIRA (adalimumab)
Abbott, depuis 2003Abbott, depuis 2003
• Fully humanFully human
• FranceFrance
– 2013 Rbts 383 M€, après Lucentisn2013 Rbts 383 M€, après Lucentisn
avant Crestor, avant Doliprane 315 etavant Crestor, avant Doliprane 315 et
ENBREL 278ENBREL 278
• International 15Bil 2015International 15Bil 2015
– 71 cli trials 23000patients71 cli trials 23000patients
• RA, psoriasis, AS, MICI +/-RA, psoriasis, AS, MICI +/-
MethotrexateMethotrexate
ENBRELENBREL
• Protéine de fusion associantProtéine de fusion associant
– P75 du récepteur soluble du TNFa etP75 du récepteur soluble du TNFa et
frangment Fc IgG1frangment Fc IgG1
RITUXANRITUXAN
• GenentechGenentech
• Anti-CD20, cytotoxiqueAnti-CD20, cytotoxique
• Lymphomes, LLCLymphomes, LLC
• Maladies autoimmunes...rejetMaladies autoimmunes...rejet
humoral.. vascularites, Sjögrenhumoral.. vascularites, Sjögren
• SE: immunodéficiences,SE: immunodéficiences,
encéphalopathiesencéphalopathies
HERCEPTINHERCEPTIN
• Trastuzumab anti-HER2/neuTrastuzumab anti-HER2/neu
• Cancer du sein, métastatique,Cancer du sein, métastatique,
gastriquegastrique
• Blocage récepteur transmembranaireBlocage récepteur transmembranaire
(ErB2 qui active tyrosine kinase) d'un(ErB2 qui active tyrosine kinase) d'un
facteur de croissancefacteur de croissance
• Médecine personnaliséeMédecine personnalisée
AVASTINAVASTIN
• Bevacizumab, anti-VEGF GenentechBevacizumab, anti-VEGF Genentech
• Cancers colorectal, poumon, sein, rein,Cancers colorectal, poumon, sein, rein,
ovaire, blioblastomeovaire, blioblastome
BiosimilarsBiosimilars
• InfliximabInfliximab
– Remsila, InflectraRemsila, Inflectra
• Herceptin fin 2014Herceptin fin 2014
• Remicade 2015?Remicade 2015?
• European guidelines adopted byEuropean guidelines adopted by
australiansaustralians
• Pipeline 1.2 billions 2013.. 24 2019Pipeline 1.2 billions 2013.. 24 2019
• Inde (Erythropoietin, Enbrel,Inde (Erythropoietin, Enbrel,
SomatotropinSomatotropin
Applications etApplications et
marchésmarchés
• Cancer... anti-PD1! LargeCancer... anti-PD1! Large
développementdéveloppement
• InflammationInflammation
• Autoimmunité (SEP, Daclizuman, anti-Autoimmunité (SEP, Daclizuman, anti-
CD25CD25
• Greffes CTLA-4Greffes CTLA-4
• Allergies (anti-IgE omalizumab, Il-9, IL-Allergies (anti-IgE omalizumab, Il-9, IL-
13)13)
• Maladies infectieusesMaladies infectieuses
Nutrition/CardiologieNutrition/Cardiologie
• LipoproteinLipoprotein
• CholesterolCholesterol
• LDLLDL
• AMG145 (Evolocumab) against PCSK9AMG145 (Evolocumab) against PCSK9
proprotein convertase subtilisin kexinproprotein convertase subtilisin kexin
type9 diminue LDL-cholesterol, HDL-Ctype9 diminue LDL-cholesterol, HDL-C
apolipoproteinB JAMCC 2014apolipoproteinB JAMCC 2014
Mécanismes d’actionMécanismes d’action
voir livre L3)voir livre L3)
Anticorps neutralisants (cibles solubles)Anticorps neutralisants (cibles solubles)
Anti-tétaniques, Anti-VEGFAnti-tétaniques, Anti-VEGF
(bevacizumab)(bevacizumab)
Anticorps antagonistesAnticorps antagonistes
Anti-cytokines, anti-HER2Anti-cytokines, anti-HER2
(trastuzumab)(trastuzumab)
Anticorps cytolytiquesAnticorps cytolytiques
SAL, anti-CD20 (rituwimab)SAL, anti-CD20 (rituwimab)
ApplicationsApplications
 Cancer
Cancer /Mayoclinic.orgCancer /Mayoclinic.org
How they workHow they work
• Make the cancer cell more visible toMake the cancer cell more visible to
immune system (cytotoxicity) anti-immune system (cytotoxicity) anti-
CD20CD20
• Block growth signals cetuximab.ErbituxBlock growth signals cetuximab.Erbitux
• Stop new blood vessels from formingStop new blood vessels from forming
anti-VEGF Avastinanti-VEGF Avastin
• Deliver raditaion to cancer cells ZevalinDeliver raditaion to cancer cells Zevalin
• Deliver chemotherapy Kadcyla ado-Deliver chemotherapy Kadcyla ado-
trastuzumab emtansibiotrastuzumab emtansibio
MoAb modeMoAb mode
d’action vsd’action vs
complémentcomplément
 Strategies to improve monoclonal antibody (mAb)-mediated immunotherapy ofStrategies to improve monoclonal antibody (mAb)-mediated immunotherapy of
cancer.cancer.
 (a)(a) Engineering of a mAb to improve complement-activating properties.Engineering of a mAb to improve complement-activating properties.
 (b)(b) Blocking the effect of membrane-bound complement regulatory proteins (mCRPs)Blocking the effect of membrane-bound complement regulatory proteins (mCRPs)
with a bispecific mAb directed against a tumor antigen (Ag) and a mCRP.with a bispecific mAb directed against a tumor antigen (Ag) and a mCRP.
 (c)(c) Overwhelming the effect of mCRP, by: (i) a mAb conjugated to a complement-Overwhelming the effect of mCRP, by: (i) a mAb conjugated to a complement-
activating protein [e.g. cobra venom factor (CVF) or C3b]; (ii) a cocktail of mAbsactivating protein [e.g. cobra venom factor (CVF) or C3b]; (ii) a cocktail of mAbs
directed against multiple epitopes of a tumor-associated antigen; (iii) secondary mAbsdirected against multiple epitopes of a tumor-associated antigen; (iii) secondary mAbs
directed against the tumor-specific mAb; and (iv) mAbs directed against depositeddirected against the tumor-specific mAb; and (iv) mAbs directed against deposited
complement fragments (iC3b).complement fragments (iC3b).
 (d)(d) Enhancing the CR3-dependent cellular cytotoxicity (CR3-DCC) of iC3b-opsonizedEnhancing the CR3-dependent cellular cytotoxicity (CR3-DCC) of iC3b-opsonized
tumor cells by priming leukocyte CR3 with soluble β-glucan.tumor cells by priming leukocyte CR3 with soluble β-glucan.
 (e)(e) Downregulating the expression of mCRP or increasing the expression of tumor-Downregulating the expression of mCRP or increasing the expression of tumor-
associated antigens with cytokines or gene therapy.associated antigens with cytokines or gene therapy.
engineeringengineering
ImmunotoxineImmunotoxine
(Wikipedia -)(Wikipedia -)
• Anticorps ou cytokine couplés à ricin,Anticorps ou cytokine couplés à ricin,
toxine diphterique via linkertoxine diphterique via linker
• EndocytoseEndocytose
• Magic bulletMagic bullet
• Cd22 E Vitetta , CD45R0 HIVCd22 E Vitetta , CD45R0 HIV
Fv, sFv, dsFv, scFvFv, sFv, dsFv, scFv
 Single chain FvSingle chain Fv
 Anticorps intracellulairesAnticorps intracellulaires
 Anticorps bispécifiquesAnticorps bispécifiques
Acs bispécifiques:Acs bispécifiques:
structure et modestructure et mode
d’actiond’action
• REOPROREOPRO
ADC: antibody-drugADC: antibody-drug
conjugates un Journal!conjugates un Journal!
• Genentech CD30/19/22/79b BGenentech CD30/19/22/79b B
lymphoid malignancieslymphoid malignancies
• ScFv linked to biological active drugScFv linked to biological active drug
• Commercialisé (2)3, Clinical trials (30)Commercialisé (2)3, Clinical trials (30)
– Gemtuzumab ozogamicin 2001-10Gemtuzumab ozogamicin 2001-10
– Brentuximan vedotinBrentuximan vedotin
– Trastuzumab emtansine (cleavable orTrastuzumab emtansine (cleavable or
not) avant biosimilarnot) avant biosimilar
Anticorps monoclonaux:Anticorps monoclonaux:
BiTEsBiTEs
bispecific T cell engagerbispecific T cell engager
 Anti-tumor bispecific AbsAnti-tumor bispecific Abs
 ConstructionConstruction
 LyseLyse
 SynapseSynapse
 DrugDrug DiscoveryDiscovery TodayToday
Volume 10, Issue 18Volume 10, Issue 18 , 15 September 2005, Pages 1237, 15 September 2005, Pages 1237
Peptibody AMGENPeptibody AMGEN
• Romiplostin (Nplate)Romiplostin (Nplate)
– Prix Galien 2010Prix Galien 2010
– PTI/ITPPTI/ITP
– Thrombopoietin receptorThrombopoietin receptor
– Premier apprové FDA 2012Premier apprové FDA 2012
• AMG386 anti-angiopoietin cancerAMG386 anti-angiopoietin cancer
ovarienovarien
• AMG819 NGF douleurAMG819 NGF douleur
Thks ITP... andThks ITP... and
scoop.itscoop.it
• RozrolimupabRozrolimupab
– Mélange de 25 anticorps monoclonaux!Mélange de 25 anticorps monoclonaux!
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(Symphogen)(Symphogen)
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preparationspreparations
Phage displayPhage display
 Rapidité isolement, sélection etRapidité isolement, sélection et
screeningscreening
 antigènes difficilesantigènes difficiles
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Phage displayPhage display
 Stratégie alternative pour développement d’anticorpsStratégie alternative pour développement d’anticorps
monoclonauxmonoclonaux
 Phage displayPhage display
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répertoire d’un animal pour maximiser la probabilitérépertoire d’un animal pour maximiser la probabilité
d’obtenir un anticorps intéressantd’obtenir un anticorps intéressant
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Volume 111, Issue 1Volume 111, Issue 1 , July 2005, Pages 93-100, July 2005, Pages 93-100
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septiqueseptique
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2 lymphocytaire (forte dose… faible)2 lymphocytaire (forte dose… faible)
cancer, VIH, diabètecancer, VIH, diabète
6 SIRUKUMAB (RA)6 SIRUKUMAB (RA)
7 ?7 ?
1212
15 macrophage cancer15 macrophage cancer
1717
21 lymphocyte autoimmunité21 lymphocyte autoimmunité
Anticytokines: anti-Anticytokines: anti-
Cytokines pro-inflammatoiresCytokines pro-inflammatoires
TNF-alphaTNF-alpha
- l’infliximab, anticorps monoclonal chimérique
- l’adalimumab, anticorps monoclonal humain
- le certolizumab, fragment Fab d’anticorps monoclonal humain anti-
TNFalpha fixé à du PEG
-l’etanercept, récepteur soluble du TNF constitué de la chaîne p75 couplée à
un fragment
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IL-1IL-1
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IL-6IL-6
Le tocilizumab : anticorps monoclonal contre le récepteur spécifique de l’IL-6.
Anti-cytokinesAnti-cytokines
Anti-cytokinesAnti-cytokines
Anti-p40 chaîne commune IL-12, IL-23: psoriasisAnti-p40 chaîne commune IL-12, IL-23: psoriasis
ustekinumabustekinumab
Anti-IL17: psoriasisAnti-IL17: psoriasis
- le secukinumab, anticorps monoclonal humain contre
l’IL-17A
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Acs polyclonaux et monoclonaux master 2014

  • 2. ASSIMASSIM Scoop.itScoop.it • ASSIMASSIM – Cours L2 L3Cours L2 L3 – http://www.assim.refer.orghttp://www.assim.refer.org • Scoop.itScoop.it http://www.scoop.it/u/gilbertcfaurehttp://www.scoop.it/u/gilbertcfaure – Immunology and BiotherapiesImmunology and Biotherapies – ImmunologyImmunology – Wikipedia -Wikipedia -
  • 3. Acs polyclonaux,Acs polyclonaux, Acs monoclonauxAcs monoclonaux  HistoireHistoire  Techniques d’obtentionTechniques d’obtention  Réponse immuneRéponse immune  Anticorps polyclonaux, monoclonauxAnticorps polyclonaux, monoclonaux  Engineering des anticorpsEngineering des anticorps  Cas particuliersCas particuliers  Acs bispécifiques, catalytiques, immunotoxinesAcs bispécifiques, catalytiques, immunotoxines  Production de masseProduction de masse  Mode d’actionMode d’action  Effets secondairesEffets secondaires  ApplicationsApplications  Diagnostic biologique, imagerie, recherche, thérapeutique, industrieDiagnostic biologique, imagerie, recherche, thérapeutique, industrie  Anti-inflammatoiresAnti-inflammatoires  Anti-cancerAnti-cancer  Anti-infectieuseAnti-infectieuse  Succès, Echecs… FutursSuccès, Echecs… Futurs
  • 4. AbcamAbcam poly vs monopoly vs mono Polyclonal antibodies Monoclonal antibodiesPolyclonal antibodies Monoclonal antibodies Inexpensive to produce Expensive to produceInexpensive to produce Expensive to produce Technology required is low High technology requiredTechnology required is low High technology required Skills required are low Training is required for the technology useSkills required are low Training is required for the technology use Time scale is short Time scale is long for hybridomasTime scale is short Time scale is long for hybridomas Produces large amounts of non specific antibodies Can produce large amounts of specificProduces large amounts of non specific antibodies Can produce large amounts of specific antibodies but may be too specificantibodies but may be too specific Recognizes multiple epitopes on any one antigen Recognizes only one epitope onRecognizes multiple epitopes on any one antigen Recognizes only one epitope on an antigenan antigen Can be batch to batch variability Once a hybridoma is made it is aCan be batch to batch variability Once a hybridoma is made it is a constant and renewable source and all batches will be identicalconstant and renewable source and all batches will be identical
  • 5. MoAb, PolyAbMoAb, PolyAb Histoire…Histoire…  1890… Sérothérapie – Anti-diphtérique, tétanique  60’s SAL  70’s Myeloma/  80’s Nobel (84) et anticorps monoclonaux,  90’s début des essais thérapeutiques?  00’s Applications  Monoclonaux; Depuis 1979: 220461 papers, 21583 reviews  Polyclonaux; Depuis 1975: 29531 papers, 1071 reviews
  • 6. SerotherapieSerotherapie • 1888 CR Richet,1888 CR Richet, • RageRage • 1894 Guérison du croup (Roux, Martin,1894 Guérison du croup (Roux, Martin, Chaillou, Budapest nov à NancyChaillou, Budapest nov à Nancy • Mortalité de 41% à 1.7% à Necker..Mortalité de 41% à 1.7% à Necker.. 24%24% • 1914 Antitétanique1914 Antitétanique • VeninsVenins – Spécificité régionaleSpécificité régionale
  • 7. ANTICORPS POLYCLONAUX « Gros » animaux Vaccination avec rappels Saignées répétées Mélange d ’anticorps sériques - contre plusieurs épitopes - certains sans réactivité pour l ’antigène
  • 8. Reponse immuneReponse immune normalenormale • Plusieurs épitopesPlusieurs épitopes • Plusieurs anticorps, isotypes, idiotypesPlusieurs anticorps, isotypes, idiotypes • Préparation immunogène, carrierPréparation immunogène, carrier • Dose(s),Dose(s), • Voie administration...Voie administration... • Adjuvant, from Al to Freund, to.........Adjuvant, from Al to Freund, to......... • Animal, animauxAnimal, animaux
  • 9. Adjuvants depuis 1925Adjuvants depuis 1925 Ramon Gaston (pus)Ramon Gaston (pus) • 1926 Alun1926 Alun • Freund 1937 emulsion huile/eauFreund 1937 emulsion huile/eau – MDP (Chedid)MDP (Chedid) • Pasteur Phosphate de calciumPasteur Phosphate de calcium • SaponinesSaponines • Adjuvant65 abandonnéAdjuvant65 abandonné • Aluminium (FDA.gov), MPL pour HPVAluminium (FDA.gov), MPL pour HPV
  • 10. Adjuvants... polymersAdjuvants... polymers Technology 2014;02Technology 2014;02 • ParticlesParticles – Size (nano, micorpsheres)Size (nano, micorpsheres) – Surface charge (anion, cation, non-ion, zwitter)Surface charge (anion, cation, non-ion, zwitter) – Hydrophobicity (phob, phil, amphi)Hydrophobicity (phob, phil, amphi) – Molar mass degradation, releaseMolar mass degradation, release – Chemical compositionChemical composition • FunctionalisationFunctionalisation – PolymersPolymers – Antibodies and APCAntibodies and APC – PAMPS /TLR ligandsPAMPS /TLR ligands
  • 11. Anticorps polyclonauxAnticorps polyclonaux  Sérothérapie (1890..)Sérothérapie (1890..) – Sérums animaux:Sérums animaux:  Surdosage digitaline (digoxin)Surdosage digitaline (digoxin)  RhoGAMRhoGAM  ATG/SALATG/SAL  Induction of immunosuppression with polyclonalInduction of immunosuppression with polyclonal antithymocyte globulins: an overview.antithymocyte globulins: an overview. Exp Clin Transplant. 2003 Dec;1(2):79-84.Exp Clin Transplant. 2003 Dec;1(2):79-84. • Sérums humainsSérums humains  IVIGIVIG  Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterialPolyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: a systematic review.sepsis: a systematic review. Clin Infect Dis. 2004 Jul 1;39(1):38-46.Clin Infect Dis. 2004 Jul 1;39(1):38-46.  Anticorps spécifiques anti-CMV, staphylocoques,
  • 12. Effets secondairesEffets secondaires • Maladie sériqueMaladie sérique • SAL: Anticorps anti Cheval, lapinSAL: Anticorps anti Cheval, lapin • immunodépressionimmunodépression
  • 13. ILAR J. 2005;46(3):269-79.ILAR J. 2005;46(3):269-79. ILAR J. 2005;46(3):258-68.ILAR J. 2005;46(3):258-68.  Réactifs diagnostiques et de rechercheRéactifs diagnostiques et de recherche  Analyse, purificationAnalyse, purification  Outils thérapeutiquesOutils thérapeutiques  Modulation des réponses immunesModulation des réponses immunes  La production d’anticorps nécessiteLa production d’anticorps nécessite  Beaucoup d’animauxBeaucoup d’animaux  Soumis à des procédures invasives (injection Ag et recueil deSoumis à des procédures invasives (injection Ag et recueil de sang), collection.sang), collection.  Mais il est possible de minimiser la souffrance des animauxMais il est possible de minimiser la souffrance des animaux pour une réponse immune optimalepour une réponse immune optimale  Applications and optimization of immunizationApplications and optimization of immunization procedures.procedures. ILAR J. 2005;46(3):241-57. Review.ILAR J. 2005;46(3):241-57. Review.
  • 14. Autres espècesAutres espèces chicken IgYchicken IgY  Une faible fraction seulement des anticorpsUne faible fraction seulement des anticorps utilisés est d’origine aviaire.utilisés est d’origine aviaire.  Une poule produit plus d’anticorps qu’un lapinUne poule produit plus d’anticorps qu’un lapin  grandes quantités extractibles du jaune d’œufgrandes quantités extractibles du jaune d’œuf  Coûts d’entretien plus faiblesCoûts d’entretien plus faibles  Avantages techniques pour utilisation chez lesAvantages techniques pour utilisation chez les mammifèresmammifères  Les IgY réagissent avec plus d’épitopes, avec amplificationLes IgY réagissent avec plus d’épitopes, avec amplification du signaldu signal  Avec Moins d’interférences avec le complément, lesAvec Moins d’interférences avec le complément, les facteurs rhumatoïdes, les HAMA, les Fc récepteursfacteurs rhumatoïdes, les HAMA, les Fc récepteurs
  • 15. IgY (Pas de #Fc)IgY (Pas de #Fc)  Œuf 50-100mg IgY, tous les joursŒuf 50-100mg IgY, tous les jours  Lapin: saignée 200mg IgG, une fois par moisLapin: saignée 200mg IgG, une fois par mois  Dans le même temps 1500mg d’Acs x10-20Dans le même temps 1500mg d’Acs x10-20  ++  Poules moins cher à maintenirPoules moins cher à maintenir  Recueil des œufs non invasifRecueil des œufs non invasif  ConservationConservation  Distance phylogénétique (RF,C’, Fc, HAMA)Distance phylogénétique (RF,C’, Fc, HAMA)  #IgG Fab, Fab’2, marquages…#IgG Fab, Fab’2, marquages…
  • 16. Nouvelles espècesNouvelles espèces  CamelCamel  Camelids have a unique immune systemCamelids have a unique immune system capable of producing single-domain heavy-capable of producing single-domain heavy- chain antibodies. Tumour Biol. 2004 Sep-chain antibodies. Tumour Biol. 2004 Sep- Dec;25(5-6):296-305Dec;25(5-6):296-305  Application Alzheimer en 2012!?Application Alzheimer en 2012!? » Lamas, Alpagas..; requins?Lamas, Alpagas..; requins?  Serendipité de la nature!Serendipité de la nature!  Chromoteck depuis 2007.. VHHChromoteck depuis 2007.. VHH nanobody, stables >5 ansnanobody, stables >5 ans
  • 18. La révolution de CésarLa révolution de César Milstein et Georges KöhlerMilstein et Georges Köhler Petite histoire….Petite histoire…. 1976, Milstein travaille sur la diversité des1976, Milstein travaille sur la diversité des immunoglobulines et va faire une conférence à Bâleimmunoglobulines et va faire une conférence à Bâle Générer une lignée cellulaire productrice d’anticorpsGénérer une lignée cellulaire productrice d’anticorps dirigés … contre des hématies de mouton pour travaillerdirigés … contre des hématies de mouton pour travailler sur les mutations somatiques des gènessur les mutations somatiques des gènes d’immunoglobulined’immunoglobuline A l’époque la question de la spécificité des anticorps étaitA l’époque la question de la spécificité des anticorps était encore débattue et on se battait avec la purification desencore débattue et on se battait avec la purification des anticorpsanticorps polyclonauxpolyclonaux
  • 19. MRC/ MilsteinMRC/ Milstein WikipediaWikipedia • Jerrold Schwaber, Littlefield (HAT),Jerrold Schwaber, Littlefield (HAT), Cotton, PieczenikCotton, Pieczenik • SendaiSendai • LignéeLignée • PublicationsPublications • Patent!... for engineeredPatent!... for engineered • Ensuite Greg Winter 1988Ensuite Greg Winter 1988 humanizationhumanization
  • 20. Monoclonal AbsMonoclonal Abs  Liste d’anticorps monoclonaux!Liste d’anticorps monoclonaux!  http://http://medlibrary.orgmedlibrary.org//medwikimedwiki//Monoclonal_antibodyMonoclonal_antibody  Comment faire des anticorps?Comment faire des anticorps?  http://http://www.vet.uga.eduwww.vet.uga.edu//animalresourcesanimalresources /monoclonal//monoclonal/howMAFworks.phphowMAFworks.php  L’actualitéL’actualité  http://http://www.scoop.itwww.scoop.it/t//t/ immunology-and-biotherapiesimmunology-and-biotherapies//
  • 21. TdT+,TdT+, cALL (CD10)+cALL (CD10)+ lymphoidlymphoid blast crisisblast crisis of Ph’+of Ph’+ chronicchronic myeloidmyeloid leukaemialeukaemia (Lancet ii: 1058, 1976)(Lancet ii: 1058, 1976)
  • 22.
  • 24. Au collège,Au collège, en françaisen français (depuis(depuis 2007)2007)
  • 25. DiagnosticDiagnostic • Immunologie moléculaire • Cytométrie en Flux • Immunohistologie • Les CDs 363 depuis Barcelone 9th HLDA en 2010
  • 26. Une explosionUne explosion internationaleinternationale Production d’anticorps monoclonaux dans tous lesProduction d’anticorps monoclonaux dans tous les laboratoires : liquides d’ascitelaboratoires : liquides d’ascite Identification sur les cellules disponibles/connues dans leIdentification sur les cellules disponibles/connues dans le laboratoire producteurlaboratoire producteur Redondances+++Redondances+++ Organisation indispensableOrganisation indispensable Héritage du HLAHéritage du HLA Culture de la workshop (atelier)Culture de la workshop (atelier) Premier atelierPremier atelier HHumanuman LLeukocyteeukocyte DDifferentiationifferentiation AAntigens, 1981/82, 55 équipes de 14 pays, 12ntigens, 1981/82, 55 équipes de 14 pays, 12 « fournisseurs »« fournisseurs »
  • 27. Dream No.1 ofDream No.1 of G.JanossyG.Janossy Flow cytometry can be used for clinicalFlow cytometry can be used for clinical leukaemia diagnosis on theleukaemia diagnosis on the ‘immunophenotyping’ platform‘immunophenotyping’ platform anti-ALL (24 absorptions!)anti-ALL (24 absorptions!) fetal development:fetal development: BM is a lymphoid organBM is a lymphoid organ Melvyn Greaves,Melvyn Greaves, Geoff Brown andGeoff Brown and George JanossyGeorge Janossy
  • 28. Dream No.2Dream No.2 Monoclonal antibodies can be used for visualizing cells inMonoclonal antibodies can be used for visualizing cells in tissues, normal and pathological (‘monoclonal immunohistology’tissues, normal and pathological (‘monoclonal immunohistology’ platform)platform) CD1 (NA1/34) onCD1 (NA1/34) on human thymus:human thymus: The first ever tissueThe first ever tissue section stained bysection stained by the first anti-humanthe first anti-human monoclonal antibodymonoclonal antibody CD1 (NA1-34) andCD1 (NA1-34) and CD45 (2D1) for T-ALLCD45 (2D1) for T-ALL diagnosis and thymicdiagnosis and thymic originorigin Ken Bradstock, Gianni Pizzolo Bradstock KF, Janossy G, Bollum FJ, Milstein C. Anomalous phenotypeBradstock KF, Janossy G, Bollum FJ, Milstein C. Anomalous phenotype in thymic acute lymphoblastic leukaemia.in thymic acute lymphoblastic leukaemia. NatureNature 1980; 284(5755): 455-1980; 284(5755): 455- 7.7.
  • 29. Evolution desEvolution des Workshops HLDAWorkshops HLDA 1982 Paris, 11CD + 4 provisoires1982 Paris, 11CD + 4 provisoires 1984 Boston, 11 CD1984 Boston, 11 CD 1987 Oxford, 19 CD1987 Oxford, 19 CD 1989 Vienne, 33 CD1989 Vienne, 33 CD 1993 Boston, 31 CD1993 Boston, 31 CD 1996 Kobe, 55 CD1996 Kobe, 55 CD 2000 Harrogate, 81 CD2000 Harrogate, 81 CD 2004 Adelaide, 93 CD2004 Adelaide, 93 CD 2010 Barcelone CD307, 351-3632010 Barcelone CD307, 351-363
  • 30. Autres approchesAutres approches  De la souris à l’homme, en passant par le rat,De la souris à l’homme, en passant par le rat, le mouton, le cheval, le bovin et même le lapinle mouton, le cheval, le bovin et même le lapin  HétéromyélomesHétéromyélomes  Et même la poule (transgénique)Et même la poule (transgénique)  http://http://www.origentherapeutics.comwww.origentherapeutics.com Après les anticorps murinsAprès les anticorps murins  Anticorps recombinantsAnticorps recombinants  ChimériquesChimériques  HumanisésHumanisés  HumainsHumains
  • 31. Bestselling MoAbsBestselling MoAbs 1/20141/2014 30US+Eu30US+Eu • Humira >11bil (9,3 2012) humaniséHumira >11bil (9,3 2012) humanisé • Remicade 9.7 chimeriqueRemicade 9.7 chimerique • Rituxan 7.5Rituxan 7.5 • Herceptin 6.5Herceptin 6.5 • Avastin 6.5... 63bil 2013Avastin 6.5... 63bil 2013 • >2 2>2 2 • >1 5>1 5 • #1 5#1 5
  • 32. Humanisation Immunogènes Moins immunogènes Ac « humanisés » 1988-1991 …zumab Ac humains 1994-1999 …mumab Ac chimériques 1984 …ximab Ac murins 1975 …momab Évolution des anticorps
  • 33. ApplicationsApplications • Diagnostic!!!!!Diagnostic!!!!! – LeucémiesLeucémies  ThérapeutiqueThérapeutique – OKT3 muromomab 1986 TransplantationOKT3 muromomab 1986 Transplantation  Anti-inflammatoiresAnti-inflammatoires  Défense antitumoraleDéfense antitumorale  Défenses antiinfectieuseDéfenses antiinfectieuse  Voies d'administrationVoies d'administration  ImagerieImagerie  IndustrieIndustrie 
  • 34. Les Anti-TNFsLes Anti-TNFs • - l’infliximab, anticorps monoclonal chimérique • - l’adalimumab, anticorps monoclonal humain • - le certolizumab, fragment Fab d’anticorps monoclonal humain anti-TNFalpha fixé à du PEG - -l’etanercept, récepteur soluble du TNF constitué de la chaîne p75 couplée à un fragment Fc IG - Indications: Polyarthrite rhumatoïde/SA/MICI/Psoriasis/ arthrites juvéniles…
  • 35. Effets secondairesEffets secondaires Nature drug discovery 2010Nature drug discovery 2010 Clinique: anaphylaxie, maladie sérique, anticorpsClinique: anaphylaxie, maladie sérique, anticorps (inefficacité)(inefficacité)  Infections, Tuberculose, Cancer, autoimmunité,Infections, Tuberculose, Cancer, autoimmunité, cardiotoxicitécardiotoxicité  2006 anti-CD28 superagonist TGN14122006 anti-CD28 superagonist TGN1412  Human anti-mouse antibodies (HAMA)Human anti-mouse antibodies (HAMA)  HAGA,HAGA,  Type I (IgE)Type I (IgE)  Type IIIType III  Anti-Fc... anti-idiotypesAnti-Fc... anti-idiotypes  TheradiagTheradiag » Réponses IgE, anaphylacticRéponses IgE, anaphylactic
  • 36. REMICADE CentocorREMICADE Centocor j&Jj&J • Petite HistoirePetite Histoire – CentocorCentocor – MainiMaini • Infliximab chimériqueInfliximab chimérique – Inhibe TNF soluble ou membraniareInhibe TNF soluble ou membraniare – Cytotoxique cellules porteuses mTNFCytotoxique cellules porteuses mTNF • Association avec MethotrexateAssociation avec Methotrexate
  • 37. HUMIRA (adalimumab)HUMIRA (adalimumab) Abbott, depuis 2003Abbott, depuis 2003 • Fully humanFully human • FranceFrance – 2013 Rbts 383 M€, après Lucentisn2013 Rbts 383 M€, après Lucentisn avant Crestor, avant Doliprane 315 etavant Crestor, avant Doliprane 315 et ENBREL 278ENBREL 278 • International 15Bil 2015International 15Bil 2015 – 71 cli trials 23000patients71 cli trials 23000patients • RA, psoriasis, AS, MICI +/-RA, psoriasis, AS, MICI +/- MethotrexateMethotrexate
  • 38. ENBRELENBREL • Protéine de fusion associantProtéine de fusion associant – P75 du récepteur soluble du TNFa etP75 du récepteur soluble du TNFa et frangment Fc IgG1frangment Fc IgG1
  • 39. RITUXANRITUXAN • GenentechGenentech • Anti-CD20, cytotoxiqueAnti-CD20, cytotoxique • Lymphomes, LLCLymphomes, LLC • Maladies autoimmunes...rejetMaladies autoimmunes...rejet humoral.. vascularites, Sjögrenhumoral.. vascularites, Sjögren • SE: immunodéficiences,SE: immunodéficiences, encéphalopathiesencéphalopathies
  • 40. HERCEPTINHERCEPTIN • Trastuzumab anti-HER2/neuTrastuzumab anti-HER2/neu • Cancer du sein, métastatique,Cancer du sein, métastatique, gastriquegastrique • Blocage récepteur transmembranaireBlocage récepteur transmembranaire (ErB2 qui active tyrosine kinase) d'un(ErB2 qui active tyrosine kinase) d'un facteur de croissancefacteur de croissance • Médecine personnaliséeMédecine personnalisée
  • 41. AVASTINAVASTIN • Bevacizumab, anti-VEGF GenentechBevacizumab, anti-VEGF Genentech • Cancers colorectal, poumon, sein, rein,Cancers colorectal, poumon, sein, rein, ovaire, blioblastomeovaire, blioblastome
  • 42. BiosimilarsBiosimilars • InfliximabInfliximab – Remsila, InflectraRemsila, Inflectra • Herceptin fin 2014Herceptin fin 2014 • Remicade 2015?Remicade 2015? • European guidelines adopted byEuropean guidelines adopted by australiansaustralians • Pipeline 1.2 billions 2013.. 24 2019Pipeline 1.2 billions 2013.. 24 2019 • Inde (Erythropoietin, Enbrel,Inde (Erythropoietin, Enbrel, SomatotropinSomatotropin
  • 43. Applications etApplications et marchésmarchés • Cancer... anti-PD1! LargeCancer... anti-PD1! Large développementdéveloppement • InflammationInflammation • Autoimmunité (SEP, Daclizuman, anti-Autoimmunité (SEP, Daclizuman, anti- CD25CD25 • Greffes CTLA-4Greffes CTLA-4 • Allergies (anti-IgE omalizumab, Il-9, IL-Allergies (anti-IgE omalizumab, Il-9, IL- 13)13) • Maladies infectieusesMaladies infectieuses
  • 44. Nutrition/CardiologieNutrition/Cardiologie • LipoproteinLipoprotein • CholesterolCholesterol • LDLLDL • AMG145 (Evolocumab) against PCSK9AMG145 (Evolocumab) against PCSK9 proprotein convertase subtilisin kexinproprotein convertase subtilisin kexin type9 diminue LDL-cholesterol, HDL-Ctype9 diminue LDL-cholesterol, HDL-C apolipoproteinB JAMCC 2014apolipoproteinB JAMCC 2014
  • 45. Mécanismes d’actionMécanismes d’action voir livre L3)voir livre L3) Anticorps neutralisants (cibles solubles)Anticorps neutralisants (cibles solubles) Anti-tétaniques, Anti-VEGFAnti-tétaniques, Anti-VEGF (bevacizumab)(bevacizumab) Anticorps antagonistesAnticorps antagonistes Anti-cytokines, anti-HER2Anti-cytokines, anti-HER2 (trastuzumab)(trastuzumab) Anticorps cytolytiquesAnticorps cytolytiques SAL, anti-CD20 (rituwimab)SAL, anti-CD20 (rituwimab)
  • 47. Cancer /Mayoclinic.orgCancer /Mayoclinic.org How they workHow they work • Make the cancer cell more visible toMake the cancer cell more visible to immune system (cytotoxicity) anti-immune system (cytotoxicity) anti- CD20CD20 • Block growth signals cetuximab.ErbituxBlock growth signals cetuximab.Erbitux • Stop new blood vessels from formingStop new blood vessels from forming anti-VEGF Avastinanti-VEGF Avastin • Deliver raditaion to cancer cells ZevalinDeliver raditaion to cancer cells Zevalin • Deliver chemotherapy Kadcyla ado-Deliver chemotherapy Kadcyla ado- trastuzumab emtansibiotrastuzumab emtansibio
  • 48. MoAb modeMoAb mode d’action vsd’action vs complémentcomplément  Strategies to improve monoclonal antibody (mAb)-mediated immunotherapy ofStrategies to improve monoclonal antibody (mAb)-mediated immunotherapy of cancer.cancer.  (a)(a) Engineering of a mAb to improve complement-activating properties.Engineering of a mAb to improve complement-activating properties.  (b)(b) Blocking the effect of membrane-bound complement regulatory proteins (mCRPs)Blocking the effect of membrane-bound complement regulatory proteins (mCRPs) with a bispecific mAb directed against a tumor antigen (Ag) and a mCRP.with a bispecific mAb directed against a tumor antigen (Ag) and a mCRP.  (c)(c) Overwhelming the effect of mCRP, by: (i) a mAb conjugated to a complement-Overwhelming the effect of mCRP, by: (i) a mAb conjugated to a complement- activating protein [e.g. cobra venom factor (CVF) or C3b]; (ii) a cocktail of mAbsactivating protein [e.g. cobra venom factor (CVF) or C3b]; (ii) a cocktail of mAbs directed against multiple epitopes of a tumor-associated antigen; (iii) secondary mAbsdirected against multiple epitopes of a tumor-associated antigen; (iii) secondary mAbs directed against the tumor-specific mAb; and (iv) mAbs directed against depositeddirected against the tumor-specific mAb; and (iv) mAbs directed against deposited complement fragments (iC3b).complement fragments (iC3b).  (d)(d) Enhancing the CR3-dependent cellular cytotoxicity (CR3-DCC) of iC3b-opsonizedEnhancing the CR3-dependent cellular cytotoxicity (CR3-DCC) of iC3b-opsonized tumor cells by priming leukocyte CR3 with soluble β-glucan.tumor cells by priming leukocyte CR3 with soluble β-glucan.  (e)(e) Downregulating the expression of mCRP or increasing the expression of tumor-Downregulating the expression of mCRP or increasing the expression of tumor- associated antigens with cytokines or gene therapy.associated antigens with cytokines or gene therapy.
  • 50. ImmunotoxineImmunotoxine (Wikipedia -)(Wikipedia -) • Anticorps ou cytokine couplés à ricin,Anticorps ou cytokine couplés à ricin, toxine diphterique via linkertoxine diphterique via linker • EndocytoseEndocytose • Magic bulletMagic bullet • Cd22 E Vitetta , CD45R0 HIVCd22 E Vitetta , CD45R0 HIV
  • 51. Fv, sFv, dsFv, scFvFv, sFv, dsFv, scFv  Single chain FvSingle chain Fv  Anticorps intracellulairesAnticorps intracellulaires  Anticorps bispécifiquesAnticorps bispécifiques
  • 52. Acs bispécifiques:Acs bispécifiques: structure et modestructure et mode d’actiond’action • REOPROREOPRO
  • 53. ADC: antibody-drugADC: antibody-drug conjugates un Journal!conjugates un Journal! • Genentech CD30/19/22/79b BGenentech CD30/19/22/79b B lymphoid malignancieslymphoid malignancies • ScFv linked to biological active drugScFv linked to biological active drug • Commercialisé (2)3, Clinical trials (30)Commercialisé (2)3, Clinical trials (30) – Gemtuzumab ozogamicin 2001-10Gemtuzumab ozogamicin 2001-10 – Brentuximan vedotinBrentuximan vedotin – Trastuzumab emtansine (cleavable orTrastuzumab emtansine (cleavable or not) avant biosimilarnot) avant biosimilar
  • 54. Anticorps monoclonaux:Anticorps monoclonaux: BiTEsBiTEs bispecific T cell engagerbispecific T cell engager  Anti-tumor bispecific AbsAnti-tumor bispecific Abs  ConstructionConstruction  LyseLyse  SynapseSynapse  DrugDrug DiscoveryDiscovery TodayToday Volume 10, Issue 18Volume 10, Issue 18 , 15 September 2005, Pages 1237, 15 September 2005, Pages 1237
  • 55. Peptibody AMGENPeptibody AMGEN • Romiplostin (Nplate)Romiplostin (Nplate) – Prix Galien 2010Prix Galien 2010 – PTI/ITPPTI/ITP – Thrombopoietin receptorThrombopoietin receptor – Premier apprové FDA 2012Premier apprové FDA 2012 • AMG386 anti-angiopoietin cancerAMG386 anti-angiopoietin cancer ovarienovarien • AMG819 NGF douleurAMG819 NGF douleur
  • 56. Thks ITP... andThks ITP... and scoop.itscoop.it • RozrolimupabRozrolimupab – Mélange de 25 anticorps monoclonaux!Mélange de 25 anticorps monoclonaux! – Symphobodies recombinantsSymphobodies recombinants (Symphogen)(Symphogen) – Comparable plasma-derived anti-D IgComparable plasma-derived anti-D Ig preparationspreparations
  • 57. Phage displayPhage display  Rapidité isolement, sélection etRapidité isolement, sélection et screeningscreening  antigènes difficilesantigènes difficiles  Mais Affinité modérée?Mais Affinité modérée?
  • 58. Phage displayPhage display  Stratégie alternative pour développement d’anticorpsStratégie alternative pour développement d’anticorps monoclonauxmonoclonaux  Phage displayPhage display  Pas d’immunisation ni sacrifice d’animauxPas d’immunisation ni sacrifice d’animaux  Et accès aux gènes codant pour l’anticorpsEt accès aux gènes codant pour l’anticorps  Mais faux positifs en screenant les antibody- expressingMais faux positifs en screenant les antibody- expressing phages.phages. La librairie doit être suffisament large pour couvrir tout leLa librairie doit être suffisament large pour couvrir tout le répertoire d’un animal pour maximiser la probabilitérépertoire d’un animal pour maximiser la probabilité d’obtenir un anticorps intéressantd’obtenir un anticorps intéressant
  • 59. AnticorpsAnticorps recombinantsrecombinants  CHO cells,CHO cells,  insect cells infected by baculovirus,insect cells infected by baculovirus,  Animaux transgéniquesAnimaux transgéniques  SOURISSOURIS  Lait bovin IgG, caprinLait bovin IgG, caprin  Transgenic goatsTransgenic goats  PlantesPlantes  Quantités!Quantités!
  • 60. Production à grandeProduction à grande échelleéchelle  Oncomouse (Harvard) 80’s brevets….  Incubateur (Milstein)  Pilotes industriels  SEPAREX Champigneulles  Supercritical fluid and high pressure technology applications and systems.  Large scale
  • 61. PlantsPlants VirusVirus ResearchResearch Volume 111, Issue 1Volume 111, Issue 1 , July 2005, Pages 93-100, July 2005, Pages 93-100  Tabac (Fraunhofer)Tabac (Fraunhofer) – Ebola, West Nile, HIV Phase 1 2011Ebola, West Nile, HIV Phase 1 2011  Alfalfa, Soja, rizAlfalfa, Soja, riz  GlycosylationGlycosylation  Anti-rageAnti-rage
  • 62. optimal therapeutic antibodyoptimal therapeutic antibody selection!selection!Target selectionTarget selection  •• Disease target(s) •Disease target(s) •  Biochemical pathway(s) involved in disease •Biochemical pathway(s) involved in disease •  Molecular target in pathway •Molecular target in pathway •  Expression level and distributionExpression level and distribution Antibody generationAntibody generation  •• Rodent immunizationRodent immunization  •• Phage-display libraryPhage-display library  Screening and epitope selectionScreening and epitope selection  •• Block interaction between ligand/receptor—target ligand or receptor?Block interaction between ligand/receptor—target ligand or receptor?  •• Mediate effect after binding to cell-bound targetMediate effect after binding to cell-bound target  •• Cross-link to elicit intracellular signal (eg, apoptosis)Cross-link to elicit intracellular signal (eg, apoptosis)  •• Deliver toxic payload after internalization into cellDeliver toxic payload after internalization into cell  •• Use effector function to kill cellUse effector function to kill cell  Format selection/engineering/optimizationFormat selection/engineering/optimization  •• Long or short half-life?Long or short half-life?  •• Effector functions—yes or no?Effector functions—yes or no?  •• If yes, enhanced over normal?If yes, enhanced over normal?  •• Binding affinityBinding affinity  •• Potential problems in sequence (eg, isoaspartate formation, glycosylation)Potential problems in sequence (eg, isoaspartate formation, glycosylation)
  • 63. Human antibodiesHuman antibodies  Lignées EBV (diagnostic)Lignées EBV (diagnostic)  Xenomouse (Abgenix, 2000)Xenomouse (Abgenix, 2000)  Souris transgéniquesSouris transgéniques  Over a dozen different pharmaceutical andOver a dozen different pharmaceutical and biotechnology companies toward developing newbiotechnology companies toward developing new therapeutic mAbs,therapeutic mAbs,  currently at least 33 different drugs in clinicalcurrently at least 33 different drugs in clinical testing--including several in pivotal trials--containtesting--including several in pivotal trials--contain variable regions encoded by human sequences fromvariable regions encoded by human sequences from transgenic mice.transgenic mice.  Nat Biotechnol. 2005 Sep;23(9):1117-25.Nat Biotechnol. 2005 Sep;23(9):1117-25.
  • 64. Fully humanFully human therapeutictherapeutic monoclonal antibodies.monoclonal antibodies. Monoclonal antibody (mAb) therapy has been facilitated by a number ofMonoclonal antibody (mAb) therapy has been facilitated by a number of technologic advances over the past 30 years.technologic advances over the past 30 years.  Whereas hybridoma development of murine mAbs was requisite for theWhereas hybridoma development of murine mAbs was requisite for the development of mAbs as drugs, the inherent immunogenicity of rodentdevelopment of mAbs as drugs, the inherent immunogenicity of rodent sequences in humans has presented obstacles to the clinical applicationsequences in humans has presented obstacles to the clinical application of mAbs. Sensitization to mAb therapeutics poses significant risk to theof mAbs. Sensitization to mAb therapeutics poses significant risk to the patient and may blunt the efficacy of these therapies.patient and may blunt the efficacy of these therapies.  The advent of chimeric antibodies lessened but did not eliminate theThe advent of chimeric antibodies lessened but did not eliminate the rodent content of mAbs; thus, immunogenicity remained a concern.rodent content of mAbs; thus, immunogenicity remained a concern.  Further elimination of rodent sequences enabled the production ofFurther elimination of rodent sequences enabled the production of humanized mAbs, followed by current technology usinghumanized mAbs, followed by current technology using  Phage display and, finally,Phage display and, finally,  Transgenic mice technology, which allows for the generation of fullyTransgenic mice technology, which allows for the generation of fully human therapeutic mAbs.human therapeutic mAbs.  The reduced immunogenicity of this new generation of mAbs is expectedThe reduced immunogenicity of this new generation of mAbs is expected to enhance efficacy, safety, and ease of use.to enhance efficacy, safety, and ease of use.
  • 65. Défense anti-Défense anti- infectieuseinfectieuse  The strict definition of passive immunoprophylaxisThe strict definition of passive immunoprophylaxis includes the administration of exogenously producedincludes the administration of exogenously produced antibodies (polyclonal and monoclonal) toantibodies (polyclonal and monoclonal) to  prevent infections in exposed individuals,prevent infections in exposed individuals,  inactivate bacterial toxins or "correct" hypogammaglobulinemiainactivate bacterial toxins or "correct" hypogammaglobulinemia in immunocompromised hosts.in immunocompromised hosts.  Passive immunization as prophylaxis: when and wherePassive immunization as prophylaxis: when and where will this work?will this work? Curr Opin Pharmacol. 2003 Oct;3(5):486-96. Review.Curr Opin Pharmacol. 2003 Oct;3(5):486-96. Review.
  • 66. Back to the futureBack to the future of serotherapyof serotherapy • Anti-RhD 25!Anti-RhD 25! • Anti-grippeAnti-grippe • anti-veninsanti-venins
  • 67. Innate ImmunityInnate Immunity • Anti-KIRAnti-KIR – Innate Pharma LirilumabInnate Pharma Lirilumab – Clinical trial Bristol MyersClinical trial Bristol Myers – Bloque interaction KIR Iglike receptor etBloque interaction KIR Iglike receptor et ligand ,ligand , – Pour faciliter activation NK etPour faciliter activation NK et destruction cellules tumoralesdestruction cellules tumorales
  • 68. Catalytic antibodyCatalytic antibody Abzyme/CatmabAbzyme/Catmab• Anticorps capables de catalyser uneAnticorps capables de catalyser une réaction chimiqueréaction chimique – 1986 PG Schultz Rlerner1986 PG Schultz Rlerner – Hydrolyse ester x100Hydrolyse ester x100 • Meilleure spécificité par rapport auMeilleure spécificité par rapport au substratsubstrat • Meilleure stabilisation état de transitionMeilleure stabilisation état de transition de la réaction (haptens-mimic)de la réaction (haptens-mimic) • Anti-VIP autoantibody, anti-DNA?Anti-VIP autoantibody, anti-DNA? • Anti-HIV 2008 degrade gp120CD4Anti-HIV 2008 degrade gp120CD4 binding site.. microbicide?binding site.. microbicide?
  • 69. Vie et mort desVie et mort des anticorpsanticorps • PolyclonauxPolyclonaux – BehringBehring • Monoclonaux diagnostiquesMonoclonaux diagnostiques – Panne électricitéPanne électricité • Monoclonaux thérapeutiquesMonoclonaux thérapeutiques – 1er humain: anti-LPS human IgM1er humain: anti-LPS human IgM centocor centoxin 1991 1994 Prescrirecentocor centoxin 1991 1994 Prescrire 20032003 – Marché GSK Bexxar R* lymphome NHMarché GSK Bexxar R* lymphome NH 1M$ not enough 20031M$ not enough 2003
  • 70. Cytokines etCytokines et anticytokinesanticytokines InterféronsInterférons (interférence 1804/Isaacs(interférence 1804/Isaacs &Lindemann 1957)&Lindemann 1957) Alpha (macrophagique et dendritique)Alpha (macrophagique et dendritique) Et cancersEt cancers Et infections par virus hépatites viralesEt infections par virus hépatites virales (C,B)(C,B) Effets secondaires (autoimmuns)Effets secondaires (autoimmuns) Beta et SEPBeta et SEP Gamma (lymphocytaire) et GranulomatoseGamma (lymphocytaire) et Granulomatose septiqueseptique
  • 71. Cytokines IL-Cytokines IL- 2 lymphocytaire (forte dose… faible)2 lymphocytaire (forte dose… faible) cancer, VIH, diabètecancer, VIH, diabète 6 SIRUKUMAB (RA)6 SIRUKUMAB (RA) 7 ?7 ? 1212 15 macrophage cancer15 macrophage cancer 1717 21 lymphocyte autoimmunité21 lymphocyte autoimmunité
  • 72. Anticytokines: anti-Anticytokines: anti- Cytokines pro-inflammatoiresCytokines pro-inflammatoires TNF-alphaTNF-alpha - l’infliximab, anticorps monoclonal chimérique - l’adalimumab, anticorps monoclonal humain - le certolizumab, fragment Fab d’anticorps monoclonal humain anti- TNFalpha fixé à du PEG -l’etanercept, récepteur soluble du TNF constitué de la chaîne p75 couplée à un fragment - Polyarthrite rhumatoïde/SA/MICI/Psoriasis/ IL-1IL-1 - l’anakinra, antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1RA) - le canakinumab, anticorps monoclonal humain anti-IL-1b IL-6IL-6 Le tocilizumab : anticorps monoclonal contre le récepteur spécifique de l’IL-6.
  • 73. Anti-cytokinesAnti-cytokines Anti-cytokinesAnti-cytokines Anti-p40 chaîne commune IL-12, IL-23: psoriasisAnti-p40 chaîne commune IL-12, IL-23: psoriasis ustekinumabustekinumab Anti-IL17: psoriasisAnti-IL17: psoriasis - le secukinumab, anticorps monoclonal humain contre l’IL-17A - l’ixekizumab, anticorps monoclonal humanisé contre l’IL- 17A. - le brodalumab, anticorps monoclonal humain contre le récepteur IL-17RA. Anti-récepteur IL-2 CD25:Anti-récepteur IL-2 CD25: transplantation/immunosuppresseurstransplantation/immunosuppresseurs - basiliximab et daclizumab
  • 74. Vaccination anti-Vaccination anti- cytokinescytokines • A new biotherapy of autoimmunityA new biotherapy of autoimmunity Immunol ReviewsImmunol Reviews • TNF kinoid (KLH, OVA)TNF kinoid (KLH, OVA) • VEGFVEGF