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Louis PENALI
Chef Unité de Paludologie –Institut Pasteur de C.I.
     Chef Serv. de la Recherche – PNLP/CI
                COTE D’IVOIRE
PLAN DU COURS

1. Contexte
2. Bases de la Physiopathologie de l’accès
   palustre
3. Physiopath de l’APS
4. Physiopath de l’APG
5. Pathogénie des Complications
6. Conclusion
CONTEXTE
•   Paludisme: > 1 millions de
    décès/an en Afrique
•   Plusieurs initiatives
    entreprises, de très bonnes
    volontés, des engagements
    politiques, mais résultats pas
    satisfaisants
•   Priorité= prévention car
    accessibilité ATP+/-,
    Résistances…
•   Chez l’enfant, évolution de la
    maladie dépendant de
    plusieurs facteurs dont certains
    sont mal connus
•   Connaissance de la
    physiopathologie: P0,
    meilleure pec, proposer des
    traitements adéquats
Plasmodium falciparum




          Iconographie aimablement autorisée par le Pr OKD
Les Bases
• Depuis les années 90,
  intérêt majeur sur la
  physiopath du paludisme
   – Paludisme sévère: atteinte
     de plusieurs organes dont
     le cerveau
   – Acidose métabolique (taux
     de bicarbonates
     plasmatiques <15mmol/L) :
     donnée
     physiopathologique+++ et
     critère majeur PG
      • Resp. acidémie
      • Origine lactique
        dépendant d’anomalies
        microcirculation, avec
        glycolyse anaérobie par
        séquestration de GRP
        (obstruction des microVx
Atteintes multiples
Quelques exemples


                         RC            Rein
              Cerveau

                         CRP
                    CP
                                  RP



                              Poumon
1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (1)

• Fièvre: due à la sécrétion des cytokines
  par les cellules de l’hôte; coïncide avec
  éclatement des rosaces libérant le
  pigment malarique
• Anémie:
  – Lyse des hématies parasitées (mécanique)
  – Éclatement d’hématies saines par
    phénomènes immunologiques
1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (2)
• Splénomégalie: hyperactivité et
  congestion de la rate, phagocytose
  d’hématies parasitées par les monocytes
  et les macrophages
• Hépatomégalie: hyperactivité et
  congestion du foie, activité phagocytaire
  des cellules de Kuppfer et par la
  transformation de l’Hb libérée en biluribine
  libre sub-ictère
NE S’OBSERVE QU’AVEC PLASMODIUM FALCIPARUM
INTERET DE LA PHYSIOPATHOLOGIE: NOUVELLES
    APPROCHES THERAPEUTIQUES
A. Concepts physiopathologiques: 3 types de
    modifications, séquestration des hématies
    parasitées, activation du système immunitaire à
    médiation cellulaire et libération des cytokines
1) AUTO-AGGLUTINATION
   Formation dans les vaisseaux de micro-agrégats par les
   hématies parasitées
   Obstruction des capillaires
   Mécanismes de l’auto-agglutination non élucidés
   Variation géographique

2) PHENOMENE DE ROSETTING
    Formation de rosettes =
       Adhésion des hématies parasitées entre elles
       Adhésion des hématies parasitées aux hématies saines
   Rosetting: variable d’une souche à une autre et fonction de la
       sévérité de la maladie
Mécanismes de la séquestration
      (Image due à N.White)
3) Phénomène de cytoadhérence
   Sur l’endothélium vasculaire
   Aux cellules trophoblastiques placentaires
  Phénomène bien élucidé et qui permet un
   développement plus facile du Plasmodium
  Rôle des protubérances (knobs)+++ dans
   l’adhésion des HP aux cell. Endothéliales;
  Présence d’adhésines plasmodiales sur les
   knobs, très antigéniques (PfHRP1&2, d’Ag de
   surface RESA et PfEMP 1 et 2)
Séquestration d’HP sur endothélium vx
 et rosettes (Photo Jurg Gysen, UP exp. IPP)
Cytoadhérence de GRP ,par P. falciparum sur
cellules endothéliales (photo Unité de Parasitologie
                     Exp. IPP)
Il existe des récepteurs endothéliaux qui jouent
   un rôle très imp. Dans la cytoadhérence:
   -Protéine CD-36
   - ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)
   - Sélectine E, Thrombospondine et Récepteur
   CD31/PECAM-1
Récepteurs endothéliaux
   (Image due à N.White)
!   " # $! !   % $ &

• Rôle de l’immunité à médiation humorale
  peu probable
• Système à médiation cellulaire impliquant
  Lc CD4 et macrophages: +++
CHEZ L’ENFANT: multifactoriel
     Facteur parasitaire    Facteurs liés à l’hôte   Facteurs socio-géographiques



                           Immunité
Pharmacorésistance         Facteurs génétiques       Accessibilité au Tt
Inoculum                   -Drépanocytose:role       Facteurs socio-culturels
Degré de multiplication    protecteur                Stabilité politique
Cytoadhérence              -Thalassémie: idem        Intensité transmission
Rosetting                  -Age
Polymorphisme génétique    Gènes polymophes
Toxines parasitaires       -gènes liés au syst HLA
                           -gènes HLA independt
                           Etat de grossesse
Mécanisme pas encore suffisamment
 élucidé
Neuropaludisme => augmentation de la
 perméabilité capillaire + hypoalbuminémie
 conduisant à une trans-sudation
 alvéolaire- tout apport liquidien excessif
 conduit à un oedème de surcharge
Il existe cependant de véritables SDRA
   évoluant dans plus de 80% des cas vers le
   décès malgré le Traitement.
    Formation de membranes hyalines dans les
    alvéoles, épaississement des cloisons des
    alvéoles
    Cytoadhérence des HP
    Intervention des Cytokines, dont TNF-
'

• Conséquence d’une hypovolémie <=
  déperditions digestives
Co-infections très souvent associées du fait
   de la dépression de l’immunité
    Septicémies à germes Gram- => des chocs
    algides et des décès brutaux
    Co-infections bactériennes +++
    Co-infections parasitaires (schistosomes…)
  =>Hypotension, acidoses lactiques, avec
    production de cytokines, essentiellement
    TNF-
Complication majeure du paludisme
Femmes Enceintes et Enfants <5ans en zone
  d’endémie+++
  Rôle de la quinine+++: augmentation sécrétion
  insuline
  Atteinte de la glycogenèse hépatique par
  dysfonctionnement hépatocellulaire
  TNF- =>inhibition de la glycogenèse
  Augmentation consommation tissulaire du
  glucose
• Sévérité de l’IR liée à la charge parasitaire,
  associée à l’ictère, l’hémoglobinurie, l’OP
• Aggravée par la déshydratation et
  l’hémoglobinurie
• Modification des fonctions rénales par:
   – cytoadhérence des HP
   – accumulation d’Hb + débris d’hématies dans les
     tubules
   NB: FHB = mécanisme immuno-allergique parfois du à
     des traitements par des amino-alcools différents
• Anémie: conséquence majeure du paludisme,
  due à
  – Rapide augmentation de la biomasse parasitaire dans
    les hématies (H1= n parasites, H42= 2n parasites…)
  – Lyse des hématies parasitées
  – Lyse des hématies saines par mécanisme
    immunologique
  – Obstruction microvaisseaux
  – Dysfonctionnement de l’érythropoïèse médullaire =>
    réticulocytose basse dans le PG
'

• Coaguation
  intravasculaire
  disséminée (CIVD)
• Fixation plaquettaire
  d’anticorps spécifiques
• Défaut de production des
  plaquettes
• Destruction périphérique
  accrue des plaquettes
Pronostic
Dépendant des
 atteintes

                               Anémie
            Neuropalu
                               Sévère




                        SDRA
CONCLUSION
Paludisme Sévère: physiopathologie complexe, à
  schéma multifactoriel
Connaissance physiopathologie A.P.
   – Traitement de la maladie=>reconnaissance
     précoce des critères de gravité
   – Prévention des complications
   – Bases immuno-physiopathologiques et
     moléculaires = espoir: Relation Taux TNF- ,
     parasitémie et gravité
   – comprendre la maladie pour une prise en
     charge optimale
Références
Saïssy JM, Brunel F, Cavallo JD, Debord T, Gachot B,
   Imbert P, Mennecier D, Rogier C., Souweine B & Touze
   JE
   Paludisme grave, Arnette Ed. 2001
Miller Louis H, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK, The
   pathogenic basis of malaria- Nature, 415:673-679 (2002)
WHO. Severe and Complicated malaria. Trans R Soc Med
   Hyg 2000; 94 (Suppl 1): 1-94.
English M et al. Deep breathing in children with severe
   malaria: indicator of metabolic acidosis and poor
   outcome. Am J Trop Med Hyg 55, 521-524 (1996)
Treutiger CJ, Hedlund I, Helmby H. Rosette formation in
   Plasmodium falciparum isolates and anti rosette activity of
   sera from gambias with cerebral malaria or uncomplicate
   malaria. Am J Trop Med Hyg 1992; 46:503-10
Turner GD, Morrison h? Jones M et al. An
   immunohistochemical study of the pathology of fatal
   malaria. Evidence for wide spread endothelial actvation
   and a potential role for intercellular adhesion molecule-1
   in cerebral sequestration. Am J Pathol 1994; 145: 1057-
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Données actuelles sur la physiopathologie du paludisme à Plasmodium falciparum

  • 1. Louis PENALI Chef Unité de Paludologie –Institut Pasteur de C.I. Chef Serv. de la Recherche – PNLP/CI COTE D’IVOIRE
  • 2. PLAN DU COURS 1. Contexte 2. Bases de la Physiopathologie de l’accès palustre 3. Physiopath de l’APS 4. Physiopath de l’APG 5. Pathogénie des Complications 6. Conclusion
  • 3. CONTEXTE • Paludisme: > 1 millions de décès/an en Afrique • Plusieurs initiatives entreprises, de très bonnes volontés, des engagements politiques, mais résultats pas satisfaisants • Priorité= prévention car accessibilité ATP+/-, Résistances… • Chez l’enfant, évolution de la maladie dépendant de plusieurs facteurs dont certains sont mal connus • Connaissance de la physiopathologie: P0, meilleure pec, proposer des traitements adéquats
  • 4. Plasmodium falciparum Iconographie aimablement autorisée par le Pr OKD
  • 5. Les Bases • Depuis les années 90, intérêt majeur sur la physiopath du paludisme – Paludisme sévère: atteinte de plusieurs organes dont le cerveau – Acidose métabolique (taux de bicarbonates plasmatiques <15mmol/L) : donnée physiopathologique+++ et critère majeur PG • Resp. acidémie • Origine lactique dépendant d’anomalies microcirculation, avec glycolyse anaérobie par séquestration de GRP (obstruction des microVx
  • 6. Atteintes multiples Quelques exemples RC Rein Cerveau CRP CP RP Poumon
  • 7. 1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (1) • Fièvre: due à la sécrétion des cytokines par les cellules de l’hôte; coïncide avec éclatement des rosaces libérant le pigment malarique • Anémie: – Lyse des hématies parasitées (mécanique) – Éclatement d’hématies saines par phénomènes immunologiques
  • 8. 1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (2) • Splénomégalie: hyperactivité et congestion de la rate, phagocytose d’hématies parasitées par les monocytes et les macrophages • Hépatomégalie: hyperactivité et congestion du foie, activité phagocytaire des cellules de Kuppfer et par la transformation de l’Hb libérée en biluribine libre sub-ictère
  • 9. NE S’OBSERVE QU’AVEC PLASMODIUM FALCIPARUM INTERET DE LA PHYSIOPATHOLOGIE: NOUVELLES APPROCHES THERAPEUTIQUES A. Concepts physiopathologiques: 3 types de modifications, séquestration des hématies parasitées, activation du système immunitaire à médiation cellulaire et libération des cytokines
  • 10. 1) AUTO-AGGLUTINATION Formation dans les vaisseaux de micro-agrégats par les hématies parasitées Obstruction des capillaires Mécanismes de l’auto-agglutination non élucidés Variation géographique 2) PHENOMENE DE ROSETTING Formation de rosettes = Adhésion des hématies parasitées entre elles Adhésion des hématies parasitées aux hématies saines Rosetting: variable d’une souche à une autre et fonction de la sévérité de la maladie
  • 11. Mécanismes de la séquestration (Image due à N.White)
  • 12. 3) Phénomène de cytoadhérence Sur l’endothélium vasculaire Aux cellules trophoblastiques placentaires Phénomène bien élucidé et qui permet un développement plus facile du Plasmodium Rôle des protubérances (knobs)+++ dans l’adhésion des HP aux cell. Endothéliales; Présence d’adhésines plasmodiales sur les knobs, très antigéniques (PfHRP1&2, d’Ag de surface RESA et PfEMP 1 et 2)
  • 13. Séquestration d’HP sur endothélium vx et rosettes (Photo Jurg Gysen, UP exp. IPP)
  • 14. Cytoadhérence de GRP ,par P. falciparum sur cellules endothéliales (photo Unité de Parasitologie Exp. IPP)
  • 15. Il existe des récepteurs endothéliaux qui jouent un rôle très imp. Dans la cytoadhérence: -Protéine CD-36 - ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1) - Sélectine E, Thrombospondine et Récepteur CD31/PECAM-1
  • 16. Récepteurs endothéliaux (Image due à N.White)
  • 17. ! " # $! ! % $ & • Rôle de l’immunité à médiation humorale peu probable • Système à médiation cellulaire impliquant Lc CD4 et macrophages: +++
  • 18. CHEZ L’ENFANT: multifactoriel Facteur parasitaire Facteurs liés à l’hôte Facteurs socio-géographiques Immunité Pharmacorésistance Facteurs génétiques Accessibilité au Tt Inoculum -Drépanocytose:role Facteurs socio-culturels Degré de multiplication protecteur Stabilité politique Cytoadhérence -Thalassémie: idem Intensité transmission Rosetting -Age Polymorphisme génétique Gènes polymophes Toxines parasitaires -gènes liés au syst HLA -gènes HLA independt Etat de grossesse
  • 19.
  • 20. Mécanisme pas encore suffisamment élucidé Neuropaludisme => augmentation de la perméabilité capillaire + hypoalbuminémie conduisant à une trans-sudation alvéolaire- tout apport liquidien excessif conduit à un oedème de surcharge
  • 21. Il existe cependant de véritables SDRA évoluant dans plus de 80% des cas vers le décès malgré le Traitement. Formation de membranes hyalines dans les alvéoles, épaississement des cloisons des alvéoles Cytoadhérence des HP Intervention des Cytokines, dont TNF-
  • 22. ' • Conséquence d’une hypovolémie <= déperditions digestives
  • 23. Co-infections très souvent associées du fait de la dépression de l’immunité Septicémies à germes Gram- => des chocs algides et des décès brutaux Co-infections bactériennes +++ Co-infections parasitaires (schistosomes…) =>Hypotension, acidoses lactiques, avec production de cytokines, essentiellement TNF-
  • 24. Complication majeure du paludisme Femmes Enceintes et Enfants <5ans en zone d’endémie+++ Rôle de la quinine+++: augmentation sécrétion insuline Atteinte de la glycogenèse hépatique par dysfonctionnement hépatocellulaire TNF- =>inhibition de la glycogenèse Augmentation consommation tissulaire du glucose
  • 25. • Sévérité de l’IR liée à la charge parasitaire, associée à l’ictère, l’hémoglobinurie, l’OP • Aggravée par la déshydratation et l’hémoglobinurie • Modification des fonctions rénales par: – cytoadhérence des HP – accumulation d’Hb + débris d’hématies dans les tubules NB: FHB = mécanisme immuno-allergique parfois du à des traitements par des amino-alcools différents
  • 26. • Anémie: conséquence majeure du paludisme, due à – Rapide augmentation de la biomasse parasitaire dans les hématies (H1= n parasites, H42= 2n parasites…) – Lyse des hématies parasitées – Lyse des hématies saines par mécanisme immunologique – Obstruction microvaisseaux – Dysfonctionnement de l’érythropoïèse médullaire => réticulocytose basse dans le PG
  • 27. ' • Coaguation intravasculaire disséminée (CIVD) • Fixation plaquettaire d’anticorps spécifiques • Défaut de production des plaquettes • Destruction périphérique accrue des plaquettes
  • 28. Pronostic Dépendant des atteintes Anémie Neuropalu Sévère SDRA
  • 29. CONCLUSION Paludisme Sévère: physiopathologie complexe, à schéma multifactoriel Connaissance physiopathologie A.P. – Traitement de la maladie=>reconnaissance précoce des critères de gravité – Prévention des complications – Bases immuno-physiopathologiques et moléculaires = espoir: Relation Taux TNF- , parasitémie et gravité – comprendre la maladie pour une prise en charge optimale
  • 30. Références Saïssy JM, Brunel F, Cavallo JD, Debord T, Gachot B, Imbert P, Mennecier D, Rogier C., Souweine B & Touze JE Paludisme grave, Arnette Ed. 2001 Miller Louis H, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK, The pathogenic basis of malaria- Nature, 415:673-679 (2002) WHO. Severe and Complicated malaria. Trans R Soc Med Hyg 2000; 94 (Suppl 1): 1-94. English M et al. Deep breathing in children with severe malaria: indicator of metabolic acidosis and poor outcome. Am J Trop Med Hyg 55, 521-524 (1996) Treutiger CJ, Hedlund I, Helmby H. Rosette formation in Plasmodium falciparum isolates and anti rosette activity of sera from gambias with cerebral malaria or uncomplicate malaria. Am J Trop Med Hyg 1992; 46:503-10 Turner GD, Morrison h? Jones M et al. An immunohistochemical study of the pathology of fatal malaria. Evidence for wide spread endothelial actvation and a potential role for intercellular adhesion molecule-1 in cerebral sequestration. Am J Pathol 1994; 145: 1057- 69