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Chef Unité de PaludologieChef Unité de Paludologie ––Institut Pasteur de C.I.Institut Pasteur de C.I.
Chef Serv. de la RechercheChef Serv. de la Recherche –– PNLP/CIPNLP/CI
COTE D’IVOIRECOTE D’IVOIRE
PLAN DU COURSPLAN DU COURS
1. Contexte
2. Bases de la Physiopathologie de l’accès
palustre
3. Physiopath de l’APS
4. Physiopath de l’APG
5. Pathogénie des Complications
6. Conclusion
CONTEXTECONTEXTE
• Paludisme: > 1 millions de
décès/an en Afrique
• Plusieurs initiatives
entreprises, de très bonnes
volontés, des engagements
politiques, mais résultats pas
satisfaisants
• Priorité= prévention car
accessibilité ATP+/-,
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• Chez l’enfant, évolution de la
maladie dépendant de
plusieurs facteurs dont certains
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• Connaissance de la
physiopathologie: P0,
meilleure pec, proposer des
traitements adéquats
Plasmodium falciparum
Iconographie aimablement autorisée par le Pr OKD
Les BasesLes Bases
• Depuis les années 90,
intérêt majeur sur la
physiopath du paludisme
– Paludisme sévère: atteinte
de plusieurs organes dont
le cerveau
– Acidose métabolique (taux
de bicarbonates
plasmatiques <15mmol/L) :
donnée
physiopathologique+++ et
critère majeur PG
• Resp. acidémie
• Origine lactique
dépendant d’anomalies
microcirculation, avec
glycolyse anaérobie par
séquestration de GRP
(obstruction des microVx
Atteintes multiplesAtteintes multiples
Quelques exemples
Cerveau
Rein
Poumon
CP
RP
RC
CRP
1. ACCES PALUSTRE SIMPLE1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (1)(1)
• Fièvre: due à la sécrétion des cytokines
par les cellules de l’hôte; coïncide avec
éclatement des rosaces libérant le
pigment malarique
• Anémie:
– Lyse des hématies parasitées (mécanique)
– Éclatement d’hématies saines par
phénomènes immunologiques
1. ACCES PALUSTRE SIMPLE1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (2)(2)
• Splénomégalie: hyperactivité et
congestion de la rate, phagocytose
d’hématies parasitées par les monocytes
et les macrophages
• Hépatomégalie: hyperactivité et
congestion du foie, activité phagocytaire
des cellules de Kuppfer et par la
transformation de l’Hb libérée en biluribine
libre sub-ictère
NE S’OBSERVE QU’AVEC PLASMODIUM FALCIPARUM
INTERET DE LA PHYSIOPATHOLOGIE: NOUVELLES
APPROCHES THERAPEUTIQUES
A. Concepts physiopathologiques: 3 types de
modifications, séquestration des hématies
parasitées, activation du système immunitaire à
médiation cellulaire et libération des cytokines
1) AUTO-AGGLUTINATION
Formation dans les vaisseaux de micro-agrégats par les
hématies parasitées
Obstruction des capillaires
Mécanismes de l’auto-agglutination non élucidés
Variation géographique
2) PHENOMENE DE ROSETTING
Formation de rosettes =
Adhésion des hématies parasitées entre elles
Adhésion des hématies parasitées aux hématies saines
Rosetting: variable d’une souche à une autre et fonction de la
sévérité de la maladie
Mécanismes de la séquestrationMécanismes de la séquestration
(Image due à(Image due à N.WhiteN.White))
3) Phénomène de cytoadhérence
Sur l’endothélium vasculaire
Aux cellules trophoblastiques placentaires
Phénomène bien élucidé et qui permet un
développement plus facile du Plasmodium
Rôle des protubérances (knobs)+++ dans
l’adhésion des HP aux cell. Endothéliales;
Présence d’adhésines plasmodiales sur les
knobs, très antigéniques (PfHRP1&2, d’Ag de
surface RESA et PfEMP 1 et 2)
Séquestration d’HP sur endothélium vxSéquestration d’HP sur endothélium vx
et rosetteset rosettes (Photo(Photo JurgJurg GysenGysen, UP exp. IPP), UP exp. IPP)
CytoadhérenceCytoadhérence de GRP ,par P.de GRP ,par P. falciparumfalciparum sursur
cellules endothélialescellules endothéliales (photo Unité de Parasitologie(photo Unité de Parasitologie
Exp. IPP)Exp. IPP)
Il existe des récepteurs endothéliaux qui jouent
un rôle très imp. Dans la cytoadhérence:
-Protéine CD-36
- ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)
- Sélectine E, Thrombospondine et Récepteur
CD31/PECAM-1
Récepteurs endothéliauxRécepteurs endothéliaux
(Image due à(Image due à N.WhiteN.White))
!! "" # $! !# $! ! % $% $ &&
• Rôle de l’immunité à médiation humorale
peu probable
• Système à médiation cellulaire impliquant
Lc CD4 et macrophages: +++
CHEZ L’ENFANT: multifactoriel
Facteur parasitaire Facteurs liés à l’hôte Facteurs socio-géographiques
Pharmacorésistance
Inoculum
Degré de multiplication
Cytoadhérence
Rosetting
Polymorphisme génétique
Toxines parasitaires
Immunité
Facteurs génétiques
-Drépanocytose:role
protecteur
-Thalassémie: idem
-Age
Gènes polymophes
-gènes liés au syst HLA
-gènes HLA independt
Etat de grossesse
Accessibilité au Tt
Facteurs socio-culturels
Stabilité politique
Intensité transmission
Données actuelles sur la physiopathologie du paludisme à Plasmodium falciparum
Mécanisme pas encore suffisamment
élucidé
Neuropaludisme => augmentation de la
perméabilité capillaire + hypoalbuminémie
conduisant à une trans-sudation
alvéolaire- tout apport liquidien excessif
conduit à un oedème de surcharge
Il existe cependant de véritables SDRA
évoluant dans plus de 80% des cas vers le
décès malgré le Traitement.
Formation de membranes hyalines dans les
alvéoles, épaississement des cloisons des
alvéoles
Cytoadhérence des HP
Intervention des Cytokines, dont TNF-
''
• Conséquence d’une hypovolémie <=
déperditions digestives
Co-infections très souvent associées du fait
de la dépression de l’immunité
Septicémies à germes Gram- => des chocs
algides et des décès brutaux
Co-infections bactériennes +++
Co-infections parasitaires (schistosomes…)
=>Hypotension, acidoses lactiques, avec
production de cytokines, essentiellement
TNF-
Complication majeure du paludisme
Femmes Enceintes et Enfants <5ans en zone
d’endémie+++
Rôle de la quinine+++: augmentation sécrétion
insuline
Atteinte de la glycogenèse hépatique par
dysfonctionnement hépatocellulaire
TNF- =>inhibition de la glycogenèse
Augmentation consommation tissulaire du
glucose
• Sévérité de l’IR liée à la charge parasitaire,
associée à l’ictère, l’hémoglobinurie, l’OP
• Aggravée par la déshydratation et
l’hémoglobinurie
• Modification des fonctions rénales par:
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– accumulation d’Hb + débris d’hématies dans les
tubules
NB: FHB = mécanisme immuno-allergique parfois du à
des traitements par des amino-alcools différents
• Anémie: conséquence majeure du paludisme,
due à
– Rapide augmentation de la biomasse parasitaire dans
les hématies (H1= n parasites, H42= 2n parasites…)
– Lyse des hématies parasitées
– Lyse des hématies saines par mécanisme
immunologique
– Obstruction microvaisseaux
– Dysfonctionnement de l’érythropoïèse médullaire =>
réticulocytose basse dans le PG
''
• Coaguation
intravasculaire
disséminée (CIVD)
• Fixation plaquettaire
d’anticorps spécifiques
• Défaut de production des
plaquettes
• Destruction périphérique
accrue des plaquettes
PronosticPronostic
Dépendant des
atteintes
Neuropalu
Anémie
Sévère
SDRA
CONCLUSIONCONCLUSION
Paludisme Sévère: physiopathologie complexe, à
schéma multifactoriel
Connaissance physiopathologie A.P.
– Traitement de la maladie=>reconnaissance
précoce des critères de gravité
– Prévention des complications
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moléculaires = espoir: Relation Taux TNF- ,
parasitémie et gravité
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charge optimale
RéférencesRéférences
Saïssy JM, Brunel F, Cavallo JD, Debord T, Gachot B,
Imbert P, Mennecier D, Rogier C., Souweine B & Touze
JE
Paludisme grave, Arnette Ed. 2001
Miller Louis H, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK, The
pathogenic basis of malaria- Nature, 415:673-679 (2002)
WHO. Severe and Complicated malaria. Trans R Soc Med
Hyg 2000; 94 (Suppl 1): 1-94.
English M et al. Deep breathing in children with severe
malaria: indicator of metabolic acidosis and poor
outcome. Am J Trop Med Hyg 55, 521-524 (1996)
Treutiger CJ, Hedlund I, Helmby H. Rosette formation in
Plasmodium falciparum isolates and anti rosette activity of
sera from gambias with cerebral malaria or uncomplicate
malaria. Am J Trop Med Hyg 1992; 46:503-10
Turner GD, Morrison h? Jones M et al. An
immunohistochemical study of the pathology of fatal
malaria. Evidence for wide spread endothelial actvation
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in cerebral sequestration. Am J Pathol 1994; 145: 1057-
69

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Données actuelles sur la physiopathologie du paludisme à Plasmodium falciparum

  • 1. Louis PENALILouis PENALI Chef Unité de PaludologieChef Unité de Paludologie ––Institut Pasteur de C.I.Institut Pasteur de C.I. Chef Serv. de la RechercheChef Serv. de la Recherche –– PNLP/CIPNLP/CI COTE D’IVOIRECOTE D’IVOIRE
  • 2. PLAN DU COURSPLAN DU COURS 1. Contexte 2. Bases de la Physiopathologie de l’accès palustre 3. Physiopath de l’APS 4. Physiopath de l’APG 5. Pathogénie des Complications 6. Conclusion
  • 3. CONTEXTECONTEXTE • Paludisme: > 1 millions de décès/an en Afrique • Plusieurs initiatives entreprises, de très bonnes volontés, des engagements politiques, mais résultats pas satisfaisants • Priorité= prévention car accessibilité ATP+/-, Résistances… • Chez l’enfant, évolution de la maladie dépendant de plusieurs facteurs dont certains sont mal connus • Connaissance de la physiopathologie: P0, meilleure pec, proposer des traitements adéquats
  • 5. Les BasesLes Bases • Depuis les années 90, intérêt majeur sur la physiopath du paludisme – Paludisme sévère: atteinte de plusieurs organes dont le cerveau – Acidose métabolique (taux de bicarbonates plasmatiques <15mmol/L) : donnée physiopathologique+++ et critère majeur PG • Resp. acidémie • Origine lactique dépendant d’anomalies microcirculation, avec glycolyse anaérobie par séquestration de GRP (obstruction des microVx
  • 6. Atteintes multiplesAtteintes multiples Quelques exemples Cerveau Rein Poumon CP RP RC CRP
  • 7. 1. ACCES PALUSTRE SIMPLE1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (1)(1) • Fièvre: due à la sécrétion des cytokines par les cellules de l’hôte; coïncide avec éclatement des rosaces libérant le pigment malarique • Anémie: – Lyse des hématies parasitées (mécanique) – Éclatement d’hématies saines par phénomènes immunologiques
  • 8. 1. ACCES PALUSTRE SIMPLE1. ACCES PALUSTRE SIMPLE (2)(2) • Splénomégalie: hyperactivité et congestion de la rate, phagocytose d’hématies parasitées par les monocytes et les macrophages • Hépatomégalie: hyperactivité et congestion du foie, activité phagocytaire des cellules de Kuppfer et par la transformation de l’Hb libérée en biluribine libre sub-ictère
  • 9. NE S’OBSERVE QU’AVEC PLASMODIUM FALCIPARUM INTERET DE LA PHYSIOPATHOLOGIE: NOUVELLES APPROCHES THERAPEUTIQUES A. Concepts physiopathologiques: 3 types de modifications, séquestration des hématies parasitées, activation du système immunitaire à médiation cellulaire et libération des cytokines
  • 10. 1) AUTO-AGGLUTINATION Formation dans les vaisseaux de micro-agrégats par les hématies parasitées Obstruction des capillaires Mécanismes de l’auto-agglutination non élucidés Variation géographique 2) PHENOMENE DE ROSETTING Formation de rosettes = Adhésion des hématies parasitées entre elles Adhésion des hématies parasitées aux hématies saines Rosetting: variable d’une souche à une autre et fonction de la sévérité de la maladie
  • 11. Mécanismes de la séquestrationMécanismes de la séquestration (Image due à(Image due à N.WhiteN.White))
  • 12. 3) Phénomène de cytoadhérence Sur l’endothélium vasculaire Aux cellules trophoblastiques placentaires Phénomène bien élucidé et qui permet un développement plus facile du Plasmodium Rôle des protubérances (knobs)+++ dans l’adhésion des HP aux cell. Endothéliales; Présence d’adhésines plasmodiales sur les knobs, très antigéniques (PfHRP1&2, d’Ag de surface RESA et PfEMP 1 et 2)
  • 13. Séquestration d’HP sur endothélium vxSéquestration d’HP sur endothélium vx et rosetteset rosettes (Photo(Photo JurgJurg GysenGysen, UP exp. IPP), UP exp. IPP)
  • 14. CytoadhérenceCytoadhérence de GRP ,par P.de GRP ,par P. falciparumfalciparum sursur cellules endothélialescellules endothéliales (photo Unité de Parasitologie(photo Unité de Parasitologie Exp. IPP)Exp. IPP)
  • 15. Il existe des récepteurs endothéliaux qui jouent un rôle très imp. Dans la cytoadhérence: -Protéine CD-36 - ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1) - Sélectine E, Thrombospondine et Récepteur CD31/PECAM-1
  • 16. Récepteurs endothéliauxRécepteurs endothéliaux (Image due à(Image due à N.WhiteN.White))
  • 17. !! "" # $! !# $! ! % $% $ && • Rôle de l’immunité à médiation humorale peu probable • Système à médiation cellulaire impliquant Lc CD4 et macrophages: +++
  • 18. CHEZ L’ENFANT: multifactoriel Facteur parasitaire Facteurs liés à l’hôte Facteurs socio-géographiques Pharmacorésistance Inoculum Degré de multiplication Cytoadhérence Rosetting Polymorphisme génétique Toxines parasitaires Immunité Facteurs génétiques -Drépanocytose:role protecteur -Thalassémie: idem -Age Gènes polymophes -gènes liés au syst HLA -gènes HLA independt Etat de grossesse Accessibilité au Tt Facteurs socio-culturels Stabilité politique Intensité transmission
  • 20. Mécanisme pas encore suffisamment élucidé Neuropaludisme => augmentation de la perméabilité capillaire + hypoalbuminémie conduisant à une trans-sudation alvéolaire- tout apport liquidien excessif conduit à un oedème de surcharge
  • 21. Il existe cependant de véritables SDRA évoluant dans plus de 80% des cas vers le décès malgré le Traitement. Formation de membranes hyalines dans les alvéoles, épaississement des cloisons des alvéoles Cytoadhérence des HP Intervention des Cytokines, dont TNF-
  • 22. '' • Conséquence d’une hypovolémie <= déperditions digestives
  • 23. Co-infections très souvent associées du fait de la dépression de l’immunité Septicémies à germes Gram- => des chocs algides et des décès brutaux Co-infections bactériennes +++ Co-infections parasitaires (schistosomes…) =>Hypotension, acidoses lactiques, avec production de cytokines, essentiellement TNF-
  • 24. Complication majeure du paludisme Femmes Enceintes et Enfants <5ans en zone d’endémie+++ Rôle de la quinine+++: augmentation sécrétion insuline Atteinte de la glycogenèse hépatique par dysfonctionnement hépatocellulaire TNF- =>inhibition de la glycogenèse Augmentation consommation tissulaire du glucose
  • 25. • Sévérité de l’IR liée à la charge parasitaire, associée à l’ictère, l’hémoglobinurie, l’OP • Aggravée par la déshydratation et l’hémoglobinurie • Modification des fonctions rénales par: – cytoadhérence des HP – accumulation d’Hb + débris d’hématies dans les tubules NB: FHB = mécanisme immuno-allergique parfois du à des traitements par des amino-alcools différents
  • 26. • Anémie: conséquence majeure du paludisme, due à – Rapide augmentation de la biomasse parasitaire dans les hématies (H1= n parasites, H42= 2n parasites…) – Lyse des hématies parasitées – Lyse des hématies saines par mécanisme immunologique – Obstruction microvaisseaux – Dysfonctionnement de l’érythropoïèse médullaire => réticulocytose basse dans le PG
  • 27. '' • Coaguation intravasculaire disséminée (CIVD) • Fixation plaquettaire d’anticorps spécifiques • Défaut de production des plaquettes • Destruction périphérique accrue des plaquettes
  • 29. CONCLUSIONCONCLUSION Paludisme Sévère: physiopathologie complexe, à schéma multifactoriel Connaissance physiopathologie A.P. – Traitement de la maladie=>reconnaissance précoce des critères de gravité – Prévention des complications – Bases immuno-physiopathologiques et moléculaires = espoir: Relation Taux TNF- , parasitémie et gravité – comprendre la maladie pour une prise en charge optimale
  • 30. RéférencesRéférences Saïssy JM, Brunel F, Cavallo JD, Debord T, Gachot B, Imbert P, Mennecier D, Rogier C., Souweine B & Touze JE Paludisme grave, Arnette Ed. 2001 Miller Louis H, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK, The pathogenic basis of malaria- Nature, 415:673-679 (2002) WHO. Severe and Complicated malaria. Trans R Soc Med Hyg 2000; 94 (Suppl 1): 1-94. English M et al. Deep breathing in children with severe malaria: indicator of metabolic acidosis and poor outcome. Am J Trop Med Hyg 55, 521-524 (1996) Treutiger CJ, Hedlund I, Helmby H. Rosette formation in Plasmodium falciparum isolates and anti rosette activity of sera from gambias with cerebral malaria or uncomplicate malaria. Am J Trop Med Hyg 1992; 46:503-10 Turner GD, Morrison h? Jones M et al. An immunohistochemical study of the pathology of fatal malaria. Evidence for wide spread endothelial actvation and a potential role for intercellular adhesion molecule-1 in cerebral sequestration. Am J Pathol 1994; 145: 1057- 69