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 Stratégies basées sur le NGS (panel de gènes, exomes/génomes de trio, exomes/génomes comparatifs de cas
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élevé
 Etudes cas-témoins basées sur l’analyses d’exomes de cas index et de sujets contrôles pour l’identification de
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associés aux syndromes de prédisposition aux tumeurs pédiatriques
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NGS à partir de prélèvements biologiques (sang, tumeur, biopsie cutanée…)
 Evaluation de l’efficacité et de l’acceptabilité de protocoles de dépistage des tumeurs chez les enfants
présentant une mutation exposant aux tumeurs pédiatriques; harmonisation et diffusion de ces protocoles de
dépistage; évaluation retentissement psycho-social de la mise en place de ces protocoles
 Optimisation des protocoles de suivi médical et de prise en charge médicale thérapeutique des enfants
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 Participation active à l’élaboration de projets internationaux indispensables pour collecter une information
fiable sur les prédispositions héréditaires aux tumeurs ou hémopathies pédiatriques, compte-tenu de leur
rareté
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Axe 4. Structuration de la recherche
dans le cadre des prédispositions héréditaires aux tumeurs et hémopathies de l’enfant
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Prédisposition et susceptibilité aux cancer de l'enfant - Thierry Frébourg

  • 1. Programme d’Actions Intégrées de Recherche en cancérologie pédiatrique (PAIR Pédiatrie) Prédisposition aux Cancers chez l’Enfant Thierry Frebourg; Franck Bourdeaut; Hélène Cavé; Dominique Stoppa-Lyonnet; Laurence Brugières Maison de la Chimie - 13 avril 2016
  • 2. Médulloblastome 14 ans Fibrosarcome 1 an Gliome 14 ans
  • 3. Glioblastome 11 ans Lymphome T 13 ans Adénocarcinome du rectum 13 ans Lymphome T 6 ans Glioblastome 9 ans Adénomes coliques 11 ans
  • 4. Tumeur sporadique Tumeur héréditaire précoce Altération somatique Altérations somatiques Altérations somatiques Altération constitutionnelle BASES GENETIQUES DU CANCER
  • 5. Tumeur sporadique Tumeur héréditaire précoce Altération somatique Altérations somatiques Altérations somatiques Altération constitutionnelle BASES GENETIQUES DU CANCER  Précocité  Multiplicité  ATCDs familiaux  Eléments malformatifs
  • 6.  Polypose adénomateuse familiale APC  Hamartomatoses digestives SMAD4, BMPR1  Rétinoblastome RB1  Syndrome de Li-Fraumeni TP53  Tumeur de Wilms WT1, CTR9  Syndrome de prédisposition aux tumeurs rhabdoïdes malignes et carcinomes de l’ovaire type hypercalcémiant SMARCB1, SMARCA4 l  Cancer médullaire de la thyroïde (NEM2A) RET  Paragangliomes, phéochromocytomes SDH  Syndrome de Von Hippel Lindau VHL  Médulloblastome SUFU Pleuropneumoblastome, Rhabdomyosarcomes embryonnaires Tumeurs thyroïdiennes DICER1  Syndrome CMMRD MSH2, MLH1, MSH6, PMS2 PRÉDISPOSITIONS MENDÉLIENNES AUX TUMEURS ET HÉMOPATHIES DE L’ENFANT Formes non syndromiques : sans anomalies du développement
  • 7.  Maladie de Cowden PTEN  Syndrome de Gorlin PTCH1  Neurofibromatose de type I NF1  RASopathies Syndromes de Noonan, Costello et CBL PTPN11, SOS1, KRAS, HRAS, HRAS, BRAF, MEK, ERK…  Maladie de Fanconi gènes FANC PRÉDISPOSITIONS MENDÉLIENNES AUX TUMEURS ET HÉMOPATHIES DE L’ENFANT Formes syndromiques : avec anomalies du développement
  • 8. ?
  • 9. Exome: 160 000 exons des 23 000 gènes 34 Mb : 1.2% du génome total (3 Gb) 20000 Single Nucleotide Variations (SNVs) 1000 (<0.1%) SNVs rares non présents dans les bases de données Exome Aggregation Consortium (ExAC) : 60 706 exomes 72% des SNVs absents des bases de données 1000 G et ESP 54% des SNVs sont des singletons LA REVOLUTION DU NGS (NEW GENERATION SEQUENCING): DECOUVERTE DE LA VARIABILITE DU GENOME HUMAIN 2015
  • 10. Mosaïque Mutations de novo pré-zygotiques 1,58 de novo protein coding SNV per exome surtout perte de fonction Mutations de novo post-zygotiques Gilissen et al., Nature 2014 LA REVOLUTION DU NGS : MUTABILITE DU GENOME HUMAIN
  • 11. Mutations de novo pré-zygotiques RELECTURE DES BASES GENETIQUES DES MALADIES HUMAINES 1,58 de novo protein coding SNV per exome surtout perte de fonction Gilissen et al., Nature 2014 Mosaïque Phénotype extrême Mutations de novo post-zygotiques
  • 12. Risquedemaladie 100% 40% 60% 80% Minor allelic frequency Déterminisme multigénique Tolérancebiologique 0,1 Déterminisme monogénique/ Mendélien 1 10 // // // // 50 Variants très rares Variants rares Polymorphismes Variations privées haut risque 5 OR >2 Common disease rare variants Variations très rares haut risque Déterminisme oligogénique Variations fréquentes risque faible Variations rares risque modéré RELECTURE DES BASES GENETIQUES DES MALADIES HUMAINES Maladies rares Maladies fréquentes
  • 13.  Stratégies basées sur le NGS (panel de gènes, exomes/génomes de trio, exomes/génomes comparatifs de cas index…) pour l’identification de variations génétiques constitutionnelles ou en mosaïque exposant à un risque élevé  Etudes cas-témoins basées sur l’analyses d’exomes de cas index et de sujets contrôles pour l’identification de variations génétiques rares exposant à un risque modéré de tumeurs/hémopathies pédiatriques  Caractérisation des anomalies du développement associées à une prédisposition génétique aux cancers de l’enfant et étude des voies biologiques associant anomalies du développement et cancers  Nouveaux outils pour l’interprétation des variations génétiques constitutionnelles des gènes impliqués dans les tumeurs/hémopathies pédiatriques : prédictions bioinformatiques, analyses statistiques, réseaux biologiques, analyses tumorales, essais fonctionnels  Rôle de la coopération oncogénique entre variations génétiques constitutionnelles et altérations somatiques dans la survenue des tumeurs/hémopathies pédiatriques  Evaluation du risque de tumeurs pédiatriques associé aux différents types de variations génétiques  Facteurs génétiques et non génétiques modificateurs modulant l’expressivité et la pénétrance des mutations de gènes majeurs de prédisposition PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT PROPOSITIONS DE PRIORITÉS Axe 1. Identification des facteurs génétiques de prédisposition aux tumeurs/hémopathies pédiatriques
  • 14.  Caractérisation du spectre tumoral associé aux mutations des gènes de prédisposition héréditaire aux tumeurs pédiatriques  Caractérisation des spécificités phénotypiques et biologiques (génome, transcriptome, réponses aux traitements, toxicité des traitements…) des tumeurs et hémopathies associées aux mutations des gènes de prédisposition héréditaire aux tumeurs et hémopathies pédiatriques PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT PROPOSITIONS DE PRIORITÉS Axe 2. Caractérisation des cancers associés aux syndromes de prédisposition aux tumeurs pédiatriques
  • 15.  Elaboration et harmonisation des conditions minimales requises en termes d’information, de consentement et de protection des données personnelles et d’un cahier des charges pour la réalisation d’études basées sur le NGS à partir de prélèvements biologiques (sang, tumeur, biopsie cutanée…)  Evaluation de l’efficacité et de l’acceptabilité de protocoles de dépistage des tumeurs chez les enfants présentant une mutation exposant aux tumeurs pédiatriques; harmonisation et diffusion de ces protocoles de dépistage; évaluation retentissement psycho-social de la mise en place de ces protocoles  Optimisation des protocoles de suivi médical et de prise en charge médicale thérapeutique des enfants présentant une prédisposition héréditaire aux tumeurs  Harmonisation des procédures de DPN/DPI dans le cadre des prédispositions héréditaires aux tumeurs de l’enfant PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT PROPOSITIONS DE PRIORITÉS Axe 3.Harmonisation des bonnes pratiques dans le cadre des prédispositions héréditaires aux tumeurs et hémopathies de l’enfant
  • 16.  Recensement, structuration et organisation prospective des ressources biologiques dans le cadre des tumeurs et hémopathies pédiatriques  Elaboration et structuration de bases de données nationales et contribution aux bases de données internationales pour le suivi sur le long terme des enfants présentant une prédisposition héréditaire aux tumeurs ou hémopathies  Participation active à l’élaboration de projets internationaux indispensables pour collecter une information fiable sur les prédispositions héréditaires aux tumeurs ou hémopathies pédiatriques, compte-tenu de leur rareté PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT PROPOSITIONS DE PRIORITÉS Axe 4. Structuration de la recherche dans le cadre des prédispositions héréditaires aux tumeurs et hémopathies de l’enfant
  • 17. Institut national du cancer ● 52, avenue André Morizet ● 92513 Boulogne-Billancourt Cedex ● France ● Tél. +33 (0) 1 41 10 50 00 ● e-cancer.fr plus d’informations sur e-cancer.fr

Notes de l'éditeur

  1. 9