4. Le cancer est une maladie génétique
caractérisée par une instabilité du génome
cellulaire due à des mutations.
Certaines mutations, appelées "driver
mutations," sont essentielles à la transformation
maligne, tandis que d'autres, les "passenger
mutations," contribuent à la gravité de la
maladie en aidant la tumeur à échapper au
contrôle immunitaire, à résister aux traitements,
et à métastaser.
5. Sur le plan fonctionnel, on distingue trois
grandes classes de gènes du cancer :
*les oncogènes qui activent la
prolifération cellulaire,
**les "gatekeepers" qui contrôlent le cycle
cellulaire,
***les "caretakers" qui réparent les
dommages de l'ADN.
6. Caractéristiques biologiques des cellules
cancéreuse:
Les cellules cancéreuses acquièrent diverses propriétés,
telles que l'auto-suffisance en signaux de prolifération,
l'insensibilité aux signaux inhibiteurs, la capacité à
échapper à la mort cellulaire programmée (apoptose),
une réplication cellulaire illimitée, la promotion de la
croissance de nouveaux vaisseaux sanguins
(néoangiogenèse), des capacités invasives et
métastatiques, un métabolisme énergétique spécifique, et
la capacité à échapper à la réponse immunitaire anti-
tumorale.
8. L’amplification
● Augmentation du nombre de copies d'un gène pouvant conduire à
sa surexpression et l’induction de prolifération cellulaire incontrôlée
formant la tumeur.
● Elle peut toucher parfois un segment chromosomique voire un
chromosome entier ou de multiples chromosomes non homologues
dans un même clone tumoral
9. La délétion génique :
● La perte d’un allèle d’un gène suppresseur de tumeur ou d'un gène
de réparation des défauts de réplication de l'ADN entraîne un
dérèglement de la prolifération cellulaire.
● On observe une perte d’hétérozygotie à l’analyse indirecte par des
marqueurs polymorphes dans la région délétée.
10.
11. Translocation et autres
réarrangements chromosomiques
La fusion de deux segments chromosomiques non contigus aboutit à la
surexpression de certaines protéines ou la production d'un gène de fusion à
l'origine d'un nouveau transcrit se traduisant par la production d'une
protéine de fusion chimère.
13. Les mutations géniques
Elles entraînent une modification de la séquence nucléotidique
(délétion, insertion,...) pouvant aboutir à un gain de fonction (mutation
activatrice d'un proto-oncogène normalement inactif) ou perte de
fonction (mutation inactivatrice d'un gène suppresseur de tumeur).
14. Les modifications épigénétiques
● Les gènes peuvent aussi subir une activation (oncogènes) ou une
inhibition (gènes suppresseurs de tumeurs) sans modification de
leurs séquences nucléotidiques mais par acétylation/méthylation
des histones ou déméthylation/méthylation des îlots CpG au niveau
des gènes
● Aujourd’hui les complexes enzymatique de la
méthylation/acéthylation sont de nouvelles cibles thérapeutiques
des cancers.
18. Dans environ 10 à 20 % des cancers, on peut mettre en évidence une agrégation familiale de cas
de cancers, témoignant de facteurs génétique
19. Parmi ces formes familiales, on distingue les
syndromes de prédisposition génétique aux
cancers, dus à la présence d'une mutation
germinale (constitutionnelle) identifiée qui
augmente fortement le risque de cancer(s) au
cours de la vie de l'individu. Ils représentent
environ 5 à 10 % des cas de cancer
24. ● Lorsqu’une analyse constitutionnelle est envisagée, elle doit être faite, dans
la mesure du possible, chez une personne atteinte de cancer. Ce premier
patient analysé dans la famille est nommé “cas index”. Cette première
analyse est le plus souvent longue (4 à 6 mois, voire plus) même si des
circuits urgents (6 semaines) existent, en cas d’enjeu thérapeutique
notamment.
25. Lors de la première consultation, un arbre généalogique est tracé afin de préciser les antécédents
familiaux. Il est indispensable de disposer des comptes rendus endoscopiques et
anatomopathologiquesdupatientet,également,danslamesuredupossible,desesapparentésatteints.
Lors de ce premier contact, si les antécédents personnels et ou familiaux le justifient, et après la
signature d’un consentement éclairé, un prélèvement sanguin, et parfois un prélèvement salivaire
associé, sont réalisés pour une analyse de l’ADN constitutionnel. Dans certaines situations des analyses
tumorales complémentaires (comme une recherche d’instabilité des microsatellites par exemple)
peuventêtreprescritesavantouenparallèledesanalysesconstitutionnelles.
26. Le patient est ensuite revu lors d’une seconde consultation pour la communication des résultats de l’analyse
constitutionnelle.Ondistinguealors2situations:
■ Lorsqu’unemutationpathogène estidentifiée=>proposerunerecherchecibléedecevariantchezles
apparentésindemnesouatteintsdecancer.Cetteanalyseestgénéralementplusrapide.L’identificationdes
apparentésporteursdelamutationpermetdeproposerunesurveillanceadaptéeàleurhautniveauderisque.
■ Lorsquel’analysen’identifieaucunvariantpathogènepermettantd’expliquerlaprésentationcliniqueet/ou
familiale,l’analyseestsouventdite«négative».Elleestenfaitnoncontributive.
29. L’accompagnementpsychologique
Il est aussi important de proposer un
accompagnement psychologique afin que ce bénéfice
médical ne soit pas contrebalancé par un impact
psychologique négatif.
● C'est le cas à redouter en cas de résultat positif
entraînant un sentiment de culpabilité chez le
sujet transmetteur de la mutation causale à sa
progéniture qui dans une situation de déni peut
négliger l'importance de la surveillance de ses
enfants a priori à risque élevé,
● Ou l'autre cas extrême d'un patient sain qui a peur
de se faire tester et qui s'autodétruit la vie en se
croyant à tort d'être atteint de la mutation alors
qu'il n'a pas subit le génotypage qui aurait révélé
que son ADN est indemne lui épargnant ainsi cette
angoisse inutile.
31. L’existence de formes familiales de cancer du sein
est connue depuis longtemps.
La recherche a mis en évidence plusieurs gènes de
prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire,
dont les formes mutées sont transmises d’une
manière autosomique dominantes dans certaines
familles.
32. BRCA1 et BRCA2
sont les deux principaux gènes qui dès lors qu’ils sont mutés
sont associés à un risque supérieur de développer un cancer du
sein ou de l’ovaire.
Pour chacun de ces gènes, les mutations sont présentes à une
fréquence de 1/500 individus en moyenne dans la population.
Les gènes BRCA1 (chromosome 17), et BRCA2 (chromosome
13), codent des protéines impliquées dans la réparation des
cassures double brin de l'ADN par recombinaison homologue.
33. Le système HRR (Homologous Recombination Repair):
réparation des cassures double-brin de l’ADN par
recombinaison homologue. Il contribue à ce titre au maintien
de l’intégrité du génome. Il implique de nombreux gènes, en
particulier les gènes BRCA1, BRCA2 et …
En effet, l’identification et la réparation des cassures double-
brin de l’ADN est un processus complexe impliquant
l’intervention coordonnée de nombreuses protéines.
L’inactivation bi-allélique de l’un de ces gènes est responsable
de la faillite du système HRR.
34. Ces mutations augmentent le risque de
développer
(sans dépasser 70 % de risque cumulé sur la vie) :
▪ Un cancer du sein (à un âge précoce) ;
▪ Un deuxième cancer sur le sein controlatéral ;
▪ Un cancer de l'ovaire (essentiellement après 40 ans).
35. Pour BRCA 1 : augmentation du risque de
cancer du sein et de l’ovaire
Pour BRCA2 : augmentation du risque de
• cancer du sein, ovaire chez la femme
• de cancer de la prostate chez l'homme ;
• cancer du pancréas et mélanome.
36. Eléments devant motiver le médecin à recourir à un conseil
génétique spécialisé:
• Cancer du sein < 36ans
• Cancer du sein triple négatif (RE-, RP -, Her 2- ) avant 51 ans
• Cancer du sein bilatéral (1er >51ans)
• Cancer du sein chez l’homme <71ans
• Cancer de l’ovaire <61ans
• Cancer du sein <51 ans chez la patient + Cancer de l’ovaire
chez apparentée de 1er ou 2nd degré
37. Les cancers que l’on appelle triple négatifs
Les cellules des tissus mammaires normaux fonctionnent
harmonieusement grâce à des récepteurs cellulaires tels que :
les récepteurs des hormones féminines (les œstrogènes et la
progestérone) ;
les récepteurs de la protéine régulant la multiplication
cellulaire (HER2)
Les cancers que l’on appelle triple négatifs n’ont pas de
récepteurs aux œstrogènes (RE-) ni à la progestérone (RP-), ni
de surexpression des récepteurs à la protéine HER2 (HER2-). Ils
sont classifiés RE-, RP-, et HER2-, d’où le terme triple négatif.
38. Eléments de surveilance: (si BRCA +)
• Ex. clinique des seins 2/an [dés 20ans]
• IRM mammaire /an [30 à 65ans]
• Mammographie numérisée plein champ en incidence unique
oblique externe
• +/- Echographie mammaire
• Suivi gynécologique /an [≥35ans]
+ si doute: Echo pelvienne et endovaginale
• Annexectomie bilatérale à titre préventif [≥40ans BRCA1,
≥45ans BRCA2]
39. Autres gènes:
• Cancer du sein (PALB2, TP53, PTEN, CDH1...)
• Cancer de l’ovaire ( Syndrome de Lynch)
Traitement ciblé:
• Anti-PARP si BRCA +
40.
41. Traitement ciblé:
• Anti-PARP si BRCA +
Consultation en oncogénétique en cas de
cancer de l’ovaire quelque soit l’âge
43. *Il faut noter que la majorité des cancers CCR
sont sporadiques,seulement environ 5% des
CCR dans le contexte de prédisposition
génétique au cancer.
47. ÉLÉMENTSD'ORIENTATION DEVANT
FAIRE SUSPECTER UN SYNDROME DE
LYNCH
*Cancer colorectal < 60 ans
*Cancers multiples (synchrones ou métachrones) du
spectre du syndrome de Lynch chez un même patient
*Cancer colorectal + antécédents familiaux de cancer(s)
du spectre du syndrome de Lynch (au moins un apparenté
au premier degré < 50 ans ou deux apparentés, au premier
ou second degré, quels que soient les âges)
52. Le diagnostic de syndrome de Lynch implique une surveillance
clinique et endoscopique spécifique.
Cette surveillance comporte :
– une coloscopie tous les 2 ans (sous couvert d'une très bonne
préparation colique et sans excéder cet intervalle), dès l'âge de 20-
25 ans. La colectomie prophylactique systématique n'est pas
préconisée.
– un examen de l'utérus par échographie endovaginale tous les 2
ans, dès l'âge de 30-35 ans, avec prélèvement endométrial préconisé
; compte-tenu de son e5cacité, l'hystéroscopie souple avec biopsies
ciblées tend à s'imposer. L'indication d'une hystérectomie et
annexectomie prophylactique est une option à évoquer et discuter
après accomplissement du projet parental
58. -La PAF est due à une mutation germinale du
gène APC,
-transmise de manière autosomique
dominante,
-beaucoup plus rare que le syndrome de Lynch.
Elle augmente fortement le risque de
développer des polypes adénomateux
colorectaux (> 100 dans la forme classique), et
donc de développer un cancer avant l'âge de
40 ans.
59. Le diagnostic de PAF implique
→une surveillance par coloscopie
annuelle à partir de la puberté,
→une surveillance digestive haute :
duodénoscopie avec biopsie de la
papille tous les ans à tous les 2 ans
!!!! dans les formes typiques,
→une colectomie (voire
coloproctectomie) prophylactique dès
l'âge de 18-20 ans.
60. Autres syndromes
héréditaires de cancers
colorectaux
Il existe d'autres syndromes de prédisposition
génétique à la survenue de polypes adénomateux
et de cancers colo-rectaux, avec des gènes
identifiés (MUTYH -de transmission autosomique
récessive-, POLE, etc.) ou non encore connus
(polypose festonnée, cancer familial de type
X,...).
61. Bibliographie :
II.2.Chrystelle COLAS (Paris).Consultation d’oncogénétique: quand y penser,
utilité pratique.Service de cancérologie, 2022
-Valeria Viassolo ,Pierre O. Chappuis,Quand faut-il demander une
consultation d’oncogénétique ?,2016
3.-Bruno BUECHER.Consultation d’oncogénétique.rapport.Gastro-
entérologie et hépatologie. Institut Curie,2014,page1-3
-Philippe GRANDVAL.Diagnostic et surveillance des patients à très haut
risque génétique du cancer colo rectal.rapport.Service d’Hépato
gastroentérologie digestive. CHU Timone. Marseille Medical Genetics
and Functional Genomics,2020,page 2
-British Society of Gastroenterology(GUT)