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THÉRAPIES CIBLÉES

    Mythe ou réalité




                       Dr Benjamin HOCH
Généralités
   Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé

   dépend de l'interaction de signaux inducteurs et inhibiteurs
      nombreux et complexes

      émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires,
       facteurs de croissance)
      ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant
       sanguin).

   A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction
      entre en division,

      demeure quiescente

      voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).
Généralités (2)
   La réception de ces signaux implique la
    présence de récepteurs à la surface cellulaire
Généralités (3)


   Ces voies de signalisation peuvent être
    dérégulées et hyperactives et jouer un
    rôle majeur dans le développement des
    cancers
La cellule cancéreuse:
              caractéristique s
   Indépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération

   Insensibilité aux signaux inhibiteurs

   Échappement à l’apoptose

   Capacité proliférative illimitée (immortelle)

   Capacité de susciter l’angiogenèse

   Acquisition d’un pouvoir invasif
Thérapies ciblées:
   traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies
    biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.

   Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales

   Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode
    d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire
    par le blocage de la division cellulaire

   La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule
    tumorale
       Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la
        chimiothérapie
Thérapies ciblées :
            les cibles potentielles
La   cellule tumorale :
      récepteurs membranaires et ligands, voie d’aval

L’environnement:
      sur les substances dont la tumeur a besoin pour
       fabriquer ses propres vaisseaux sanguins

Lescibles diffèrent en fonction des types de
tumeurs
   2 catégories de thérapies ciblées:
       Les Anticorps Monoclonaux : mab (voie intra veineuse)
       Les petites molécules inhibitrices (voie orale)
            Inhibiteurs de tyrosine kinases: inib
            Inhibiteurs de mTOR: imus



                               ligand


                                               ligand
Zoom sur les monoclonaux




Acm murins   Acm chimériques   Acm humanisés   Acm intégralement humains
  1975            1984           1988-1991            1994-1999

               30% murin

Hybridomes     70% humain       90 % humain       100% humain

Muromomab      Rituximab,       Bevacizumab       Panitumumab
               Infliximab,      Trastuzumab…
               Cetuximab…
Zoom sur les monoclonaux
        mode d’action
   Actif:
       Bloque une voie de signalisation responsable
        de la cancérogenèse

   Passif:
       La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est
        reconnue et détruite par les cellules de
        l’immunité
   Le cas idéal: UNE voie / UNE cible
       une altération oncogénique unique très fortement
        déterminante pour la promotion tumorale
       L’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant
       RARE
       Ex GIST et Imatinib (GLIVEC)



   Cas le plus fréquent: DES voies / DES cibles
       Donc ciblage plus difficile
       Possibilité d’échappement thérapeutique
       Nécessité d’association aux chimiothérapies
        classiques
   Les Anticorps sont spécifiques de leur
    cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine
    kinase ont une spécificité moins étroite
Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992
Quelques exemples
CCRm Cible : EGFR
EGFR et Cancer colorectal
   Mutation présente chez 40 % des patients

   nécessite une association a une chimiothérapie classique

   Effets secondaires
       Réaction allergique
          Peu fréquentes (3-5%)
          Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1 ère
           cure
          Parfois severe: choc anaphylactique


       cutanés fréquents
          Corrélation toxicité / efficacité
ACNEE




Nécessite un traitement préventif
   ATB type Tolexine
   Hydratation cutanée / savon
   surgras
Poumon Cible : EGFR


               comprimés
Poumon Cible : EGFR
Effets indésirables
Cancer du sein




                  Trastuzumab
                  Lapatinib
    Bevacizumab   TDM-1
Surexpression HER2


                 HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4)
                                Survie réduite
                                Croissance tumorale accélérée
                                Fréquence plus élevée de récidive et
                                d’évolution vers des métastases viscérales

                 15-20 % des cancers primitifs du sein
                 surexpriment l’oncorécepteur HER2 (1,2)




(1) Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-82. (2) Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-12. (3) Hynes NE. et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84. (4)
Gusterson BA. et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.
Les armes anti HER2
HERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2
          ®




                            Cible de l’oncoprotéine HER2
  Trastuzumab
                            Haute affinité et spécificité
                            Composition: 95% humain / 5% murin



                            Modification Radicale du pronostic:
                                -réduction du risque
                            •De rechute à 4 ans de 50%
                            •De décès à 4 ans de 40%



                             Profil de tolérance : EXCELLENT
                             •Réaction d’hypersensibilité
                             •Toxicité cardiaque quasi exclusive
                                  • Écho cardiaque / 3 mois
LAPATINIB ( TYVERB)




   En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie
      Réduction du risque de décès de 20%



   Profil de tolérance
      Toxicité cardiaque

      Diarrhée +++

      Toxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécie
TDM-1 : Anticorps conjugué

                                                                   HER2
               T-DM1 : mécanisme d'action
                                                                                        T-DM1


                             Relargage
                           de l'emtansine


                                                                  P    P
              Inhibition
               de la polymérisation                                P
              du microtubule                  Lysosome


                                                                           Internalisation

                                      Noyau

• Bénéfice supérieur à l’association Xeloda + lapatinib
• Profil de tolérance meilleur:
   • Toxicité biologique (plaquettes, bilan hépatique)
                                                  ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., abstr. LBA1 actualisé
La vascularisation tumorale:
     cible VEGF-VEGFR
La vascularisation tumorale:
     cible VEGF-VEGFR
Avastin
Anticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murin
Nombreuses     indications:
      Cancer du sein
      Cancer colo rectal
      Cancer de l’ovaire
      Cancer du rein
      Cancer du poumon




                                  Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
Avastin: effets secondaires
   HTA:
        Mesure à domicile et avant chaque injection
        Trt anti hypertenseur si besoin

   Toxicité rénale: Protéinurie
        Bandelette urinaire avant injection
        Si 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologue

   Thromboses / hémorragies

   Perforation gastro-intestinales

   Difficultés de cicatrisation
        4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale

   Insuffisance cardiaque
Cancer du rein et thérapie ciblée:
        autre révolution




                             Axitinib
Cancer rein: les anti Angiogéniques
Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis




                            Halo inflammatoire




                                  Hyperkératose
Cancer rein: les anti Angiogéniques
Cancer rein: les anti Angiogéniques
Conclusion
   Véritable révolution thérapeutique
   Intégrée de façon quotidienne
   Nouveaux effets secondaires
   Nombreuses molécules en développement
   L’amélioration des connaissances de                     biologie
    tumorale
       Amélioration du pronostic
       Amélioration de la qualité de vie
   Cout du traitement
       1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros
       1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros

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Therapie ciblee dr benjamin hoch - 23 11 2012

  • 1. THÉRAPIES CIBLÉES Mythe ou réalité Dr Benjamin HOCH
  • 2. Généralités  Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé  dépend de l'interaction de signaux inducteurs et inhibiteurs  nombreux et complexes  émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires, facteurs de croissance)  ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant sanguin).  A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction  entre en division,  demeure quiescente  voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).
  • 3. Généralités (2)  La réception de ces signaux implique la présence de récepteurs à la surface cellulaire
  • 4. Généralités (3)  Ces voies de signalisation peuvent être dérégulées et hyperactives et jouer un rôle majeur dans le développement des cancers
  • 5. La cellule cancéreuse: caractéristique s  Indépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération  Insensibilité aux signaux inhibiteurs  Échappement à l’apoptose  Capacité proliférative illimitée (immortelle)  Capacité de susciter l’angiogenèse  Acquisition d’un pouvoir invasif
  • 6. Thérapies ciblées:  traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.  Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales  Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire par le blocage de la division cellulaire  La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule tumorale  Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la chimiothérapie
  • 7. Thérapies ciblées : les cibles potentielles La cellule tumorale :  récepteurs membranaires et ligands, voie d’aval L’environnement:  sur les substances dont la tumeur a besoin pour fabriquer ses propres vaisseaux sanguins Lescibles diffèrent en fonction des types de tumeurs
  • 8. 2 catégories de thérapies ciblées:  Les Anticorps Monoclonaux : mab (voie intra veineuse)  Les petites molécules inhibitrices (voie orale)  Inhibiteurs de tyrosine kinases: inib  Inhibiteurs de mTOR: imus ligand ligand
  • 9. Zoom sur les monoclonaux Acm murins Acm chimériques Acm humanisés Acm intégralement humains 1975 1984 1988-1991 1994-1999 30% murin Hybridomes 70% humain 90 % humain 100% humain Muromomab Rituximab, Bevacizumab Panitumumab Infliximab, Trastuzumab… Cetuximab…
  • 10. Zoom sur les monoclonaux mode d’action  Actif:  Bloque une voie de signalisation responsable de la cancérogenèse  Passif:  La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est reconnue et détruite par les cellules de l’immunité
  • 11. Le cas idéal: UNE voie / UNE cible  une altération oncogénique unique très fortement déterminante pour la promotion tumorale  L’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant  RARE  Ex GIST et Imatinib (GLIVEC)  Cas le plus fréquent: DES voies / DES cibles  Donc ciblage plus difficile  Possibilité d’échappement thérapeutique  Nécessité d’association aux chimiothérapies classiques
  • 12.
  • 13. Les Anticorps sont spécifiques de leur cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine kinase ont une spécificité moins étroite
  • 14. Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992
  • 16. CCRm Cible : EGFR
  • 17. EGFR et Cancer colorectal  Mutation présente chez 40 % des patients  nécessite une association a une chimiothérapie classique  Effets secondaires  Réaction allergique  Peu fréquentes (3-5%)  Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1 ère cure  Parfois severe: choc anaphylactique  cutanés fréquents  Corrélation toxicité / efficacité
  • 18. ACNEE Nécessite un traitement préventif ATB type Tolexine Hydratation cutanée / savon surgras
  • 19.
  • 20.
  • 21. Poumon Cible : EGFR comprimés
  • 22.
  • 23.
  • 26. Cancer du sein Trastuzumab Lapatinib Bevacizumab TDM-1
  • 27. Surexpression HER2 HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4) Survie réduite Croissance tumorale accélérée Fréquence plus élevée de récidive et d’évolution vers des métastases viscérales 15-20 % des cancers primitifs du sein surexpriment l’oncorécepteur HER2 (1,2) (1) Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-82. (2) Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-12. (3) Hynes NE. et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84. (4) Gusterson BA. et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.
  • 29. HERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2 ® Cible de l’oncoprotéine HER2 Trastuzumab Haute affinité et spécificité Composition: 95% humain / 5% murin Modification Radicale du pronostic: -réduction du risque •De rechute à 4 ans de 50% •De décès à 4 ans de 40% Profil de tolérance : EXCELLENT •Réaction d’hypersensibilité •Toxicité cardiaque quasi exclusive • Écho cardiaque / 3 mois
  • 30. LAPATINIB ( TYVERB)  En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie  Réduction du risque de décès de 20%  Profil de tolérance  Toxicité cardiaque  Diarrhée +++  Toxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécie
  • 31. TDM-1 : Anticorps conjugué HER2 T-DM1 : mécanisme d'action T-DM1 Relargage de l'emtansine P P Inhibition de la polymérisation P du microtubule Lysosome Internalisation Noyau • Bénéfice supérieur à l’association Xeloda + lapatinib • Profil de tolérance meilleur: • Toxicité biologique (plaquettes, bilan hépatique) ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., abstr. LBA1 actualisé
  • 32. La vascularisation tumorale: cible VEGF-VEGFR
  • 33. La vascularisation tumorale: cible VEGF-VEGFR
  • 34. Avastin Anticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murin Nombreuses indications:  Cancer du sein  Cancer colo rectal  Cancer de l’ovaire  Cancer du rein  Cancer du poumon  Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
  • 35. Avastin: effets secondaires  HTA:  Mesure à domicile et avant chaque injection  Trt anti hypertenseur si besoin  Toxicité rénale: Protéinurie  Bandelette urinaire avant injection  Si 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologue  Thromboses / hémorragies  Perforation gastro-intestinales  Difficultés de cicatrisation  4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale  Insuffisance cardiaque
  • 36. Cancer du rein et thérapie ciblée: autre révolution Axitinib
  • 37. Cancer rein: les anti Angiogéniques Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis Halo inflammatoire Hyperkératose
  • 38. Cancer rein: les anti Angiogéniques
  • 39. Cancer rein: les anti Angiogéniques
  • 40. Conclusion  Véritable révolution thérapeutique  Intégrée de façon quotidienne  Nouveaux effets secondaires  Nombreuses molécules en développement  L’amélioration des connaissances de biologie tumorale  Amélioration du pronostic  Amélioration de la qualité de vie  Cout du traitement  1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros  1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros

Notes de l'éditeur

  1. Les progrès de la biologie tumorale ont permis d’identifier des mécanismes d’activation spécifiques aux differents types tumoraux, et donc permis le developpement de thérapies ciblées
  2. Veritable progrès, avec apparition d’une nouvelle arme thérapeutique efficace, capable d’augmenter le taux de réponse, et la survie des malades
  3. Ces Ac bloquent une voie dérégulée ds le CCR, mais cette voie de signalisation existe aussi dans les cellules normales: donc effets secondaires
  4. Les effets indésirables de grade = 3 les plus fréquents chez les patients du bras T-DM1 ont été une thrombocytopénie (12,9 % vs 0,2 %), une augmentation de l'AST (4,3 % vs 0,8 %) et des ALT (2,9 % vs 1,4 %). Les patientes du groupe capécitabine / lapatinib ont davantage souffert de diarrhées (20,7 % vs 1,6 %), du syndrome mains-pieds (16,4 % vs 0) et de vomissements (4,5 % vs 0,8 %). La nécessité de réduire les doses de médicaments a été plus fréquente dans le bras traitement standard que dans le bras T-DM1.
  5. Phenomene present pour tous les types de tumeurs