Toute l'actualité sur le cancer du pancréas en 2022 avec la définition de la résécabilité, la place du traitement d'induction dans les tumeurs résécables et borderline ainsi que la prise en charge des patients métastatiques. La place des traitements en fonction des mutations génétiques est également abordée.

1. CANCER DU PANCRÉAS : QUELLES
NOUVEAUTÉS DANS LE DIAGNOSTIC,
TRAITEMENT ET SUIVI
Intervenants: Pr Bertrand LE ROY et Dr Nicolas WILLIET
Organisé et proposé par le Laboratoire MAYOLY (Cathy JAVELLE)
A l’Hotel du Golfe, Saint-Etienne, le 10 Mai 2022

3. Mme K, 37 ans…
ATCD:
- de polyarthrite rhumatoïde traitée par Methotrexate
- anxio dépressive, tabagisme, pas d’alcool
Se plaint d’une diarrhée
- à priori isolée
- évoluant depuis 1 mois
- 5 à 10 fois par jours, de consistance molle
- non grasse, ni glaireuse, ni hémorragique

4. Bilan
- Coprocultures stériles
- TSH normal, Kaliémie normale
- Gastroscopie: oesophagite peptique + gastrobulbite érosive
- Coloscopie: iléite érosive
Mme K, 37 ans…

5. Résultats anapath: Ø d’argument pour un Crohn, présence d’Hélicobacter
Interrogatoire: avoue prendre régulièrement des AINS (PR!)
Prise en charge
→ Arrêt des AINS
→ IPP pendant un mois + éradication HP
⇒ va beaucoup mieux, normalisation du transit
Mme K, 37 ans…

6. Revient un mois plus tard, car depuis l’arrêt des AINS elle se plaint
- de douleurs abdominales, AMG de 5 kg, tendance diarrhéique
- scanner TAP: Tumeur de 1,4 cm de la tête du pancréas, légèrement
hypodense, “mal caractérisable”
Mme K, 37 ans…

7. Mme K, 37 ans…

8. Toujours des douleurs & CA19-9 à 1200 UI/L, mais PS-0
Echoendoscopie en “urgence” (CANCERDIAG):
14 mm Que faites vous en per-opératoire?
❏ Cytoponction
❏ Contraste SONOVUE
❏ Ni l’un ni l’autre: chirurgie d’emblée?
Mme K, 37 ans…

9. Tumeur solide, HYPOvasculaire, à distance des vaisseaux
Anapath: ADK CK7+ CK20-
Mme K, 37 ans…
14 mm
IRM hépatique avec diffusion

11. En 2022, le caractère résécable d’emblée vs. “borderline” d’un ADK du
pancréas peut se définir selon:
❏ les critères anatomiques du NCCN (comme référence France/Europe)
❏ la valeur du CA19-9 sans contexte d’ictère
❏ l’état général du patient et ses comorbidités
❏ le délai opératoire
❏ l’hyperfixation des ganglions peripancréatiques au TEP-scan
Question (1) avec WooClap

12. En 2022, le caractère résécable d’emblée vs. “borderline” d’un ADK du
pancréas peut se définir selon:
❏ les critères anatomiques du NCCN (comme référence France/Europe)
❏ la valeur du CA19-9 sans contexte d’ictère
❏ l’état général du patient et ses comorbidités
❏ le délai opératoire
❏ l’hyperfixation des ganglions peripancréatiques au TEP-scan
Question (1) avec WooClap

13. Vous avez défini la tumeur comme borderline, comment traitez vous cette
patiente?
❏ Chirurgie d’emblée
❏ Chimiothérapie néoadjuvante par 6 cycles de Folfirinox
❏ Chimiothérapie néoadjuvante par 3 cycles de Gemcitabine/Nab-paclitaxel
❏ Chimiothérapie + radiochimiothérapie néoadjuvante
❏ Radiochimiothérapie néoadjuvante
Question (2) avec WooClap

14. Vous avez défini la tumeur comme borderline, comment traitez vous cette
patiente?
❏ Chirurgie d’emblée
❏ Chimiothérapie néoadjuvante par 6 cycles de Folfirinox
❏ Chimiothérapie néoadjuvante par 3 cycles de Gemcitabine/Nab-paclitaxel
❏ Chimiothérapie + radiochimiothérapie néoadjuvante
❏ Radiochimiothérapie néoadjuvante
Question (2) avec WooClap

15. Classification

16. Stadification = résecabilité
VMS / VP Pas de contact
Contact unilatéral
>180° Thrombose complète
SMA/HA Pas d’envahissement Envahissement <180° Envahissement >180°
NCCN 2021, TNCD cancer du pancréas 2021
Stades Résécable Borderline Localement avancée

17. Stadification = résecabilité
VMS / VP Pas de contact
Contact unilatéral
>180° Thrombose complète
SMA/HA Pas d’envahissement Envahissement <180° Envahissement >180°
NCCN 2021, TNCD cancer du pancréas 2021
Stades Résécable Borderline Localement avancée

18. But = Résection R0 = Marge >1mm

19. Résultats sur les tumeurs résécables d’emblée
Résection R0 sur les tumeurs résécables ou réséquées:
50% des cas dans Prodige 24 (Phase III) et APACT (Phase II)= chirurgie
d’emblée
80% dans SWOG (Phase II) = Chimiothérapie péri-opératoire
Récidive:
25% à 6 mois
50% si Folfirinox à 2 ans
70% si Gemcitabine à 2 ans
Conroy et al. NEJM 2018 (Prodige 24)
Sohal et al. JAMA Oncol 2021 (SWOG)
Tempero et al. J Clin Oncol 2019 (APACT)
30% passés de résécables à Borderline après relecture
Série de l’AFC 63% de R1

20. Classification NCCN
Photographie !
Staging anatomique « simple»
Diminuer le risque de R1/R2
Ne tient pas compte :
•Des facteurs de risque de récidive: Ca19-9
•Suspicion de métastases ganglionnaires
•De l’inflammation associée au cancer
•De l’état général du patient
Ghaneh et al. Ann Surg 2017
Ajiki et al. Pancreatology. 2015, Pancreatology 2015;

21. Pour améliorer les résultats, des experts internationaux ont
réalisé une revue exhaustive de la littérature et ont
proposé la:
Katz et al. Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg 2008;` 206:833e46.
Isaji International consensus on definition and criteria of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma 2017. Pancreatology. 2018

22. Anatomique
Tumeurs borderline résécables (BR)
BR-PV : pas d’envahissement artériel et :
–envahissement veineux 180° ou plus
–Déformation / sténose
BR-A :
–Contact avec AMS / TC / AHC < 180°
–Contact avec la racine de l’AGD
–Pas de déformation / sténose
–Respect de l’AHP

23. Anatomique Pas trop bas….
0% de résection dans le groupe D2 Correspondant 2
ème veine
jéjunale => Non résécable

24. Biologique
•CA19-9 > 500
Facteur de risque de récidive précoce
•Adénopathies régionales
–Patients TxN+
–Prouvé par EEH ou TEP

25. Condition
Patients avec un performance statut ≥ 2
Préhabilitation+++

26. Validation externe
Repris 345 DPC résécables selon NCCN et opérés d’emblée
30 BR sur Anatomie
62 BR sur la biologie
245 résécables
Anger et al. Ann Surg Oncol. 2021

27. Validation externe
Repris 345 DPC résécables selon NCCN et opérés d’emblée
30 BR sur Anatomie = > 12 mois
62 BR sur la biologie = > 15 mois
245 résécables = > 20 mois
Anger et al. Ann Surg Oncol. 2021
Pas de différence en terme
de complications postopératoires
Les patients Borderline selon cette classification
auraient bénéficier d’une traitement néoadjuvant
même s'ils sont considérés comme anatomiquement
résécables.

28. Conclusion
•Nécessité d’une imagerie optimale
Meilleure classification anatomique
Scanner et IRM hépatique avec standardisation du Compte rendu
•Prise en compte de la biologie tumorale
CA19-9, adénopathies
•Prise en compte de l’hôte
Classification ABC
détecter plus de patients qui pourraient bénéficier d’une CT néo-adjuvante

29. Traitement d’induction

30. Tumeurs résécables

31. Tumeurs résécables = Traitement d’induction?
Résection R0 sur les tumeurs résécables ou réséquées:
50% des cas dans Prodige 24 (Phase III) et APACT (Phase II)= chirurgie d’emblée
80% dans SWOG (Phase II) = Chimiothérapie péri-opératoire
Neuzillet C, Gaujoux S, Williet N et al. TNCD Dig Liver Disease 2018

32. Chimiothérapie néoadjuvante pour les résécables?
Phase 2 en cours (PANACHE 01)
Etude SWOG (n = 102)
80% de R0 mais récidive à 2 ans: 50%
Survie globale = 24 mois
30% des patients n’ont pas été opéré (pas de différence entre les 2 groupes)
Schwartz et al. BMC Cancer 2020 (Panache 01)
Sohal et al. JAMA Oncol 2021 (SWOG)
Résécable
A: Chirurgie
B: Folfox
C; Folfirinox
Chirurgie
Chirurgie
Résécable
Folfirinox
Gem/Nab
Chirurgie
Chirurgie

33. Chimiothérapie puis radiochimiothérapie pour les
résécables?
Phase 3 = PREOPANC
Groupe résécable: Survie globale: 15.6 vs. 14.6 mois (NS)
Survie sans récidive = 9 mois
Pas de bénéfice sur les résécables
55% résécables
45% Borderline
Négative
Résécable
ou borderline
n = 246
GEMZAR x6
Gemzar
Chirurgie
Chirurgie
RCT/Gemzar Gemzar Gemzar x4

34. Tumeur résécable = Chirurgie d’emblée reste le standard
Méta-analyse
7 RCT incluant 938 patients:
Chimio (gemcitabine) +/- Radio Thérapie
HRupfront= 0.77 [0.53-1.12]
Van Dam JL et al. Neoadjuvant therapy or upfront surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer:
A meta-analysis of randomised controlled trials Eur J Cancer 2022

35. Tumeurs Borderline

36. Pour les “borderline”
Neuzillet C, Gaujoux S, Williet N et al. TNCD Dig Liver Disease 2018

37. Folfirinox et borderline
META-ANALYSE 24 études (only 8 prospective)
N=313
n cycles (median): 4 to 9
70% opérés
R0: >80%*
Survie globale: 22 mois
Survie sans récidive: 18 mois
Tox G3G4: PNN (17%), diarrhea (11%)
Janssen QP et al.J Natl Cancer Inst. 2019 Aug

38. Chimiothérapie et borderline
ESPAC 5
Phase 2 (n =52)

39. Chirurgie versus Chimiothérapie + radiochimiothérapie?
Versteijne E J Clin Oncol 2022
Phase III PREOPANC
PREOPANC
Negative in ITT:
Groupe Borderline = Plus intéressant que résécable
60% résection dans le groupe C+RC+Chirurgie
Survie globale: 13 mois versus 18 mois (p = 0.03)
Résection R0 : 13% versus 79% (p <0.001)
55% résécables
45% Borderline
Résécable
ou borderline
n = 246
GEMZAR x6
Gemzar
Chirurgie
Chirurgie
RCT/Gemzar Gemzar Gemzar x4

40. Et comparé au Folfirinox?
Etude Alliance
Survie à 18 mois:
67% groupe Folirinox
47% groupe Folfirinox + RCT
Pas de bénéfice à une radiochimiothérapie
de clôture (voire délétère)
87.5% 73.7%
Etude Panda en cours

41. Et Gemcitabine/Nabpaclitaxel?
Phase 2
Objectif 1 : R0
Pas de différence entre les groupes
Survie à 3 ans: 54%
Même données que dans les tumeurs localement avancés
Borderline
Folfirinox n = 26
Gem/Nab n = 25
Chirurgie
Chirurgie
Yamaguchi et al. Ann Surg 2021
Williet et al. Cancers 2021

42. Conclusion
Tumeur résécable:
Prendre en compte le CA19-9 et les ganglions périphériques pour
mieux sélectionner ceux qui bénéficieraient de chimiothérapie néoadjuvante
Tumeurs borderline
Traitement d’induction
Par chimiothérapie sans radio-chimiothérapie de clôture
Folfirinox ou Gemcitabine/Nab Paclitaxel

43. FOLFIRINOX 4 cures
- Normalisation son CA19-9
- Amélioration clinique
- Scanner stable
Mme K, 37 ans…

44. DPC, Suites simples
- ADK bien différencié
- pT1N0R0
Consultation à 1 mois post-opératoire
- AMG de 10 kg au total, fatiguée PS1-2
- Absence de diabète
- Diarrhée + flatulences: 4 fois par jour, malgré SMECTA, IMODIUM et
enzymes pancréatiques de substitution
Mme K, 37 ans…

45. Devant des Diarrhées après résection du pancréas pour tumeur solide,
vous évoquez des diarrhées:
❏ par insuffisance exocrine uniquement si DPC ou pancréatectomie totale
❏ par atrophie pancréatique
❏ lié au curage ganglionnaire (par désafférentation motrice)
❏ par sténose de l’anastomose wirsungo-jejunale
Question (3) avec WooClap

46. Devant des Diarrhées après résection du pancréas pour tumeur solide,
vous évoquez des diarrhées:
❏ par insuffisance exocrine uniquement si DPC ou pancréatectomie totale
❏ par atrophie pancréatique
❏ lié au curage ganglionnaire (par désafférentation motrice)
❏ par sténose de l’anastomose wirsungo-jejunale
Question (3) avec WooClap

48. Devant des diarrhées par IPE, résistantes aux extraits pancréatiques vous
évoquez:
❏ la nécessité de prendre les gélules 15 min avant chaque repas
❏ l’intérêt potentiel d’un IPP pour améliorer l’efficacité
❏ pullulation microbienne
❏ l’intérêt potentiel d’OUVRIR les gélules
❏ l’intérêt potentiel de prescrire une Enz pancréatique NON Gastro-protégée
Question (4) avec WooClap

49. Devant des diarrhées par IPE, résistantes aux extraits pancréatiques vous
évoquez:
❏ la nécessité de prendre les gélules 15 min avant chaque repas
❏ l’intérêt potentiel d’un IPP pour améliorer l’efficacité
❏ pullulation microbienne
❏ l’intérêt potentiel d’OUVRIR les gélules
❏ l’intérêt potentiel de prescrire une Enz pancréatique NON Gastro-protégée
Question (4) avec WooClap

50. Check-liste sur diarrhée post-pancréatectomie (1)
1) Réexpliquer les ENZYMES de substitution:
- à prendre au MILIEU des repas++
- 25 000 UI par repas (12500 en cas de collation)
- max 250 000 UI/j … (12500, 25000, 35000, 40000 UI …)
1) Dosage de l’élastase (surtout si en vue d’augmenter la posologie)
- Remboursé +++ simple
- <100 g/g de selle = sévère, excellente Se et Sp (90-95%)
- entre 100-200 g → attention faible Se: 50 à 63%
2) revoir scanner si atrophie pancréatique, sténose anastomotique

51. Check-liste sur diarrhée post-pancréatectomie (2)
4) Améliorer l’absorption des ENZYMES de substitution:
- Accélération de la vidange gastrique post DPC
→ IPP et/ou OUVERTURE des gélules,
- Hyperacidité post DPC
→ formes Non-gastrorésistante
5) Recherche d’une autre cause dont:
- Clostridium? autre colite?
- pullulation microbienne (test respiratoire ou antibiotique d’épreuve)

52. Folfirinox: 8 cures post -op (modifié +++)
- diarrhée de grade 1
- neuropathie de grade 1 (stop oxali à C6)
- fatigue Grade 1
Surveillance tous les 3 mois par scanner: RAS…
Mme K, 37 ans…

53. Récidive à 2,5 ans
Mme K, 37 ans…

54. Devant un cancer du pancréas métastatique, vous demandez de
façon systématique sur la tumeur:
❏ statut MSI
❏ mutation KRAS
❏ mutations BRAF, HER2, FGFR
❏ mutation BRCA1 ou 2
Question (5) avec WooClap

55. Devant un cancer du pancréas métastatique, vous demandez de
façon systématique sur la tumeur:
❏ statut MSI
❏ mutation KRAS
❏ mutations BRAF, HER2, FGFR
❏ mutation BRCA1 ou 2
Question (5) avec WooClap

56. Quelle chimio en L1?:
❏ Folfirinox
❏ Gemcitabine + Nab-Paclitaxel
❏ LV5FU2 + Naliri
❏ Folfox
Question (6) avec WooClap

57. Quelle chimio en L1?:
❏ Folfirinox
❏ Gemcitabine + Nab-Paclitaxel
❏ LV5FU2 + Naliri
❏ Folfox
Question (6) avec WooClap

58. Quoi de neuf dans les
traitements du cancer du pancréas?
Quid de la biologie moléculaire?

59. En 1ère ligne: pas de changement depuis 10 ans…
1997
Gemcitabine
2011
Folfirinox
2013
Burris H.A et al, J Clin Oncol . 1997 Jun;15(6):2403-13.
Conroy T et al, N Engl J Med . 2011 May 12;364(19):1817-25
Von Hoffet D.D al, N Engl J Med . 2013 Oct 31;369(18):1691-703
Moore MJ et al, J Clin Oncol . 2007 May 20;25(15):1960-6
13 ans
Gem +
Erlotinib
2007
6.5 mois
6 mois 11 mois 9 mois
Burris et al Conroy et al Von Hoff et al
GemNab

60. En 1ère ligne: pas de changement depuis 10 ans…
Gemcitabine Folfirinox
9 mois
Von Hoff et al
FOLFOX?
(étude GEMFOX)
…
GemNab

61. GEMPAX (PRODIGE 65)
Phase III (L2):
R
Gemcitabine
Gemcitabine +
Paclitaxel
Après échec
ou
intolérance
au Folfirinox
Survie
globale
Coordonateur: Dr Christelle De La Fouchardière

62. “Prix libre, médicament non remboursable”

63. retrospective, observational chart review
Participating physicians (n=225) completed 2565 PRFs.
Most patients (86.6%) had stage IV disease at diagnosis.
1ère ligne Métastatique en Europe
Taieb J et al, ESMO Open . 2020 Jan;5(1)

64. Modèles prédictifs FFX vs. GemNab en 1ère ligne
Folfirinox vs. GemNab:
Kim S et al. Adv Ther. 2018 Oct
Sohal DPS et al.JAMA Oncol. 2021 Mar
SWOG

65. Modèles prédictifs FFX vs. GemNab en 1ère ligne
Folfirinox vs. GemNab: Chimiogramme transcriptomique
- PACSign: faisable? (circuit) paucicentrique
PACpAInt
- prédit la classification tumorale ET du stroma
Kim S et al. Adv Ther. 2018 Oct Cross J et al JFHOD 2022
Sohal DPS et al.JAMA Oncol. 2021 Mar
SWOG PI: C. Neuzillet
AUC 85-92%
(PBH-Chir)

66. Positionnement du Naliri en France?
Wang-Gillam et al, Lancet . 2016 Feb
~1/3 ont eu ≥ 2 lignes
L2 validée mais…
SG: 6.1 vs. 4.2 mois
Smith CJ et al. Pancreatology. 2021 Mar
en 2nde ligne à récidive?
Etude OPTINAL (P Artru)

67. Pishvaian MJ et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):508-518
Sohal DPS et al. J Clin Oncol . 2020;38:3217-3230
Regain d'intérêt pour la biologie moléculaire
2,58 ans vs 1,51 ans
Reco ASCO 2020:
Screening moléculaire
précoce
Ciblage dans 25% !?

68. MSI
BRCAness
Anomalies de fusions
Pishvaian MJ et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):508-518
10-15%

69. MSI (~1%)
Pembrolizumab (FDA agnostic en 2017)
Marabelle A et al. J Clin Oncol . 2020 Jan
Le et al.N Engl J Med. 2015 Jun
n=250 M+91% ~60% ≥2 lignes de CT
IHC + PCR !!

70. Mutations germinales BRCA 1 ou 2
Etude POLO (Phase III) PFS-1*, Qualité de vie conservée vs. PBO**
*Golan T et al, N Engl J Med. 2019 Jul
**Hammel P et al.Ann Oncol. 2019 Dec
Remboursement à 100%!
MAIS…~ 5% d’éligibles au final
mutation GERMINALE!

71. BRCAness! Etude MAZEPPA
~ 9%
mutations
SOMATIQUES!!
Singhi et al. Gastroenterology. 2019 Jun

72. Tenir compte du KRAS!
KRASm: 90-95% KRASwt: 5-10%
G12C ?
G12D ?
autres
anomalies
de fusion:
NGR1
Singhi et al. Gastroenterology. 2019 Jun
Bruno R et al. Diagnostics (Basel). 2020 Jul
ADN
ARN
NGS
N= 3594, 315 gènes, MSI, TMB
> FISH

73. Inhibition KRASG12C ( 1-2%)
G12C = Glycine 12 vers Cystéine → Blocage en mode
« ON » de la protéine (forme active GTP)
KRYSTAL-1: cancer non CCR
- Adagrasib
- Etude Basket
- phase 2 (ORR)
- N=42 (non-CCR, ni NSCLC) dont 10 pancréas
- Caucasien (58%) ou Asiatique (25%), PS-1, en 3ème ou
4ème ligne (84%)
Bekaii-Saab TS et al., ASCOGI® 2022, Abs #519

74. Etude KRYSTAL: Inhibition KRASG12C ( 1-2%)
Sur les 10 cancers du pancréas
- Taux de réponse: 50% (partielle)
- Taux de contrôle: 100%
Median TTR : 2,8 mois
Median DOR : 6,97 mois
Médiane SSP : 6,6 mois
(95% CI 1,0-9,7)
Bekaii-Saab TS et al., ASCOGI® 2022, Abs #519

75. Etude KRYSTAL: Inhibition KRASG12C ( 1-2%)
Bekaii-Saab TS et al., ASCOGI® 2022, Abs #519
Toxicités sur les n=42 cancers digestifs Non-CCR:
- Aucun G4, très peu de G3, aucun arrêt pour toxicité!
Recrutement en cours
piste prometteuse pour traiter ce
sous groupe minoritaire de patients

76. Fusion de NGR1(Neuregulin 1) ~1 %
Zenocutuzumab (MCLA 128)
Ac anti HER2/HER3
Mécanisme DOCK & BLOCK®
- fixe HER2 (sans l’inhiber)
- bloque HER3 et son signal
d’induction (en empêchant sa
dimérisation)
ATP1B1: partenaire de fusion, prédictif
d’efficacité, pancréas >> poumon
activation
constitutive
Schram AM Poster ++
A suivre: TKI anti EGFR/HER2 (afatinib)

77. Design:
- phase ½ toujours ouverte, internationale + programme d’accès précoce
- étude Basket, fusion NRG1, en échec thérapeutique
- Zenocutuzumab 750 mg IV / 2 sem, eval/8 sem
- Obj primaire: ORR
Caractéristiques:
- N= 12 pancréas
- Age médian < 50 ans ! (KRASwt++), sex ratio: 1
- Tous métastatique, 3 sites en médiane
- RNAseq, ATP1B1: 67% (vs. 4% pour CPNPC)
L’étude eNRGy
Schram AM Design

78. ORR:
- 42% vs. 30% reste cohorte
(ATP1B1)
- Confirmée à 4 semaines
- PRECOCE et PROLONGEE
Réponse biologique: tous ↘ ≥ 50%
L’étude eNRGy
Schram AM, ASCO-GI 2022, Abs 3003

79. L’étude eNRGy
Excellente tolérance!
Schram AM, ASCO-GI 2022, Abs 3003

80. Conclusions
❖ Meilleur accès aux chimiothérapie innovantes en France
➢ générique du Nab-Paclitaxel
➢ OPTINAL pour Naliri
❖ Optimisation de la chimio
➢ chimiogramme, modèle prédictif avec IA, ADNtc
❖ Retour des thérapies ciblées
➢ 3 marqueurs en routine: KRAS, MSI et BRCA
➢ BRCAness (Mazeppa)
➢ KRAS G12C (Adagrasib)
➢ Panel NGS sur ARN: NTRK, NGR1 (Zenocutuzumab)

81. CANCER DU PANCRÉAS : QUELLES
NOUVEAUTÉS DANS LE DIAGNOSTIC,
TRAITEMENT ET SUIVI
Intervenants: Pr Bertrand LE ROY et Dr Nicolas WILLIET
Organisé et proposé par le Laboratoire MAYOLY (Cathy JAVELLE)
A l’Hotel du Golfe, Saint-Etienne, le 10 Mai 2022