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Tumeurs Dermatologiques
Journée d’enseignement du DES d’oncologie
23 janvier 2015
Dr Jean-Philippe Arnault
Dermatologie
Plan
• Tumeurs mélanocytaires
– Prise en charge initiale
– Traitement adjuvants
– Traitements systémiques des stades III non réséquables et
IV
• Tumeurs non mélanocytaires
– Carcinomes basocellulaires
– Carcinomes neuroendocrines à cellules de Merkel
– Dermatofibrosarcome de Darrier-Ferrand
– Carcinomes annexiels
Tumeurs mélanocytaires
Epidemiologie (France)
- 10.000 nouveaux cas / an
- 1500 décès / an
- Augmentation croissante
Tumeurs mélanocytaires
Tumeurs mélanocytaires
Tumeurs mélanocytaires
Types histologiques :
extension superficielle (SSM)
Types histologiques :
nodulaire (NM)
Types histologiques :
muqueux
Types histologiques :
acro-lentigineux
(ALM)
Types histologiques :
acro-lentigineux
(ALM)
Types histologiques :
Lentigo malin de Dubreuilh (LMM)
Pièges :
Pièges :
Pièges :
Types histologiques :
ce que ça change ?
Types histologiques :
ce que ça change
• Le dermatologue reste indispensable
Types histologiques :
ce que ça change
• Pas les mêmes vitesse ni mode d’évolution
Types histologiques :
ce que ça change
• Statuts mutationnels différents
Curtin et al. JCO 2006
Prise en charge initiale
• Reprise d’exérèse :
– In situ : 5 mm
– In situ Lentigo malin de Dubreuilh : 1 cm
– Breslow
• 0.01 - 1 mm : 1 cm
• > 1 mm : 2 cm + ganglion sentinelle
• Bilan d’extension initial
– Clinique
– Echographie aires ganglionnaires
– TDM cérébral et TAP
Marge 3 cm
Ganglion sentinelle
• Confirmation statut pronostic
• Sentinelle : améliore la survie sans récidive et la survie spécifique
– Latent subgroup statistical method
– SSR : effet du traitement 1.17 (P<0.001)
– SS : 0.67 (p<0.05)
= Increase in survival time de 3.2 et 2.0 respectivement
• Mais tout le monde n’est (toujours) pas d’accord
• En pratique :
– attente MSLT2 ?
– À réserver aux centres avec essai adjuvant ?
– Pour tous les mélanome > 1mm ?
Envahissement
ganglionnaire
par le mélanome
• Critères morphologiques de Berlin
– Vascularisation périphérique (peripheral perfusion)
• Signe précoce
– Dédifférenciation (loss of central echo)
– Adénopathie globuleuse (ballon shaped)
• Signes tardifs
Traitements adjuvants
• Actuellement :
– Aucun : bras témoin de tous les esssais actuellement
– Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN
Traitements adjuvants
• Actuellement :
– Aucun
– Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN
– Echecs récents :
• Vaccination MAGE-A3
• Ipilimumab forte dose
– Essai positif : PFS 26 Vs 17 mois, OS en attente
– Mais :
toxicité majeure
5 DCD
90% effet secondaire dont 40% grade 3-4
Traitements adjuvants
• Actuellement :
– Aucun
– Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN
– Echecs récents
– Thérapies ciblées et anti PD1 : en cours
Traitements adjuvants
• Actuellement :
– Aucun
– Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN
– Echecs récents
– Thérapies ciblées et anti PD1
– Radiothérapie
• Site primitif : muqueux et desmoplastique
Traitements adjuvants
• Actuellement :
– Aucun
– Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN
– Echecs récents
– Thérapies ciblées et anti PD1
– Radiothérapie
• Après curage
Stade III non réséquable
évolution monomélique
Stade III non réséquable
évolution monomélique
• Epargne thérapeutique
– Perfusion de membre isolé
• Melphalan / TNF alpha ± ipilimumab (PHRC)
Stade III non réséquable
évolution monomélique
• Epargne thérapeutique
– Perfusion de membre isolé
• Melphalan / TNF alpha ± ipilimumab (PHRC)
– Injection T-VEC (Talimogene Laherparepvec)
• HSV recombinant
• Virus oncolytique
Mélanome métastatique
AVANT
• Traitements classiques
– Dacarbazine DETICENE
– Temozolomide TEMODAL
– Fotemustine MUPHORAN
– Carboplatine + taxol
Mélanome métastatique
MAINTENANT
• Thérapies ciblées
– Inhibiteur BRAF
– Inhibiteur MEK
• Immunothérapies
– Ipilimumab
– Anti PD1
Mélanome métastatique
MAINTENANT
• Thérapies ciblées
– Inhibiteur BRAF
– Inhibiteur MEK
• Immunothérapies
– Ipilimumab
– Anti PD1
Statut BRAF : mutation V600
Oncobiologie :
BRAF (toujours)
NRAS (toujours, peu utile)
Kit (ALM, LMM, muqueux)
Thérapies ciblées
Voie des MAP kinases
Voie des MAP kinases
Mutations
20% NRAS
50 % BRAF V600
(E,K, …)
Voie des MAP kinases
Mutations
20% NRAS
50 % BRAF V600
(E,K, …)
Inhibiteur MEK
- Cobimetinib (ROCHE)
- Trametinib MEKINIST ® (GSK)
Inhibiteur BRAFV600
- Dabrafenib TAFINLAR® (GSK)
- Vémurafenib ZELBORAF ® (ROCHE)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Dabrafénib :
SSP médiane : 5,1 mois
DTIC :
SSP médiane : 2,7 mois
187
63
184
53
173
31
113
14
100
11
41
6
31
4
5
2
3
0
0
0
HR = 0,3 ; IC95 : 0,18-0,51
Mois depuis la randomisation
SS
P
142
(n = 274)
(n = 275)
BRAFi
monothérapie
PFS médiane
Trametinib : 4,8 mois
Chimiothérapie : 1,4 mois
BREAK MB : une étude de phase II évaluant le dabrafénib
dans la prise en charge des métastases cérébrales de mélanome
Cohorte B :
traitement préalable
Cohorte A :
pas de traitement préalable
0
20
40
60
80
100
-20
-40
-60
-80
-100
0
20
40
60
80
100
-20
-40
-60
-80
-100
Taux de réponse intracrânienne : 39 %
Contrôle des métastases cérébrales : 81 %
Contrôle de la maladie : 80 %
Taux de réponse intracrânienne : 31 %
Contrôle des métastases cérébrales : 89 %
Contrôle de la maladie : 83 %
Taux de réponse intracrânienne dans la population BRAF V600E
ASCO® 2012 - D’après Kirkwood JM et al., abstr. 8501 actualisé
Survie globale
0
Pas de traitement préalable :
33,1 semaines
Traitement préalable :
31,4 semaines
Médiane
SG (IC95)
Survie
globale
Semaines depuis la première
administration
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Tolérance
• BRAFV600 i
– Note : VEGF multikinase
(dont BRAFi) : idem
– Arthralgies
– Myalgies
– GI
– Et cutané…
• MEK i
– Pyrexie
– Diminution FEVG
– Retinopathie
– Oedemes périphériques
(surtout si curage ++)
– Cutané ..
Photos : Institut
Gustave roussy
Sorafenib
Photos : Institut Gustave roussy
• Hyperkeratose
mamelon
Frigerio et al. Dig Liv Dis 2009
Photos : Institut Gustave roussy
Giacherro et al., JDP 2010
• Prolifération épidermoïde cutanée
– Spectre cratériforme
– 20% des patients
– kératoacanthomes
– Carcinomes épidermoïdes (de type KA)
Arnault JP et al. J Clin Oncol 2009
1ère bibliographie
les associations BRAFi + MEKi
Intérêt de la combinaison dabrafénib-tramétinib
après échec d’un anti-RAF
Durée de traitement
ASCO® 2013 - D'après Sosman JA et al., abstr. 9005 actualisé
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Durée du traitement (mois)
Dabrafénib
Dabrafénib + tramétinib
Traitement en cours
• N=24 patients
• ORR
– Kit muté : 77%
– Kit amplifié :
18 %
Immunothérapies
Ipilimumab
Ipilimumab
2ème ligne 3mg/kg
Ipi+gp100 Vs Ipi Vs gp100
Pas de différence 2 bras ipilimumab
PFS : médiane 2.7 mois (3 bras)
OS : médiane 10.1 (ipi) Vs 6.4 mois (gp100
alone)
Meilleur taux de réponse :
Ipi alone: 10.9%, 60% maintenue à 2 ans
Survival
Rate
Ipi +
gp100
403
patients
Ipi+pbo
137
patients
gp100+
pbo
136
patients
1 year 44 % 46 % 25 %
2 years 22 % 24 % 14 %
Cancer treatment reviews 2014 ; 40 : 1056-64
Tolérance
• Effets secondaires auto-immuns
– Cutanés
– GI : colite
– Endocrinien :
• Ante-hypophysite
• Dysthyroidie
– Hépatique, SNC, …
Tolérance
• Effets secondaires auto-immuns
– Cutanés
– GI : colite
– Endocrinien :
• Ante-hypophysite
• Dysthyroidie
– Hépatique, SNC, …
• Rapidité de mise en œuvre
– Traitement symptomatique
– Corticothérapie générale
– Anti-TNF
2ème bibliographie
Evaluation de l’efficacité de
l’ipilimumab
irRECIST
Associer l’ipilimumab ?
Association
thérapie ciblée + ipilimumab ?
Association
thérapie ciblée + ipilimumab ?
NON
Association ipilimumab +
radiothérapie ?
Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases
Cancer Medicine
Volume 2, Issue 6, pages 899-906, 10 OCT 2013 DOI: 10.1002/cam4.140
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.140/full#cam4140-fig-0002
In toto
stéréotaxique
Anti PD1
( et anti-PDL1, PD2, PDL2 , … )
Anti-PD1
Cellule
tumorale
IFNγR
IFNγ
CMH
Récepteur
cellule T
Récepteur
cellule T
CMH
Cellule
dendritique
Cellule T
PI3K
NFκB
Autre
PD-L1
PD-1
PD-1
PD-L2
CD28 B7
PD-1
PD-1 PD-L2
PD-L1
La reconnaissance d’antigènes tumoraux par
l’interaction CMH/RCT induit
une production d’IFNγ qui provoque
une expression de PD-L1/2 par la tumeur
Mécanismes d’action
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hamid O, abstr. 3000, actualisé
IPI-naïfs
(n = 190)
IPI-traités
(n = 221)
Total
(n = 411)
Âge, années, médiane (taux) 61 (25-94) 61 (18-88) 61 (18-94)
Stade, n (%)
M0
M1a
M1b
M1c
27 (14)
22 (12)
34 (18)
104 (55)
28 (13)
24 (11)
35 (16)
128 (58)
55 (13)
46 (11)
69 (17)
232 (56)
Nombre de ligne, n (%)
0
1
2
≥ 3
95 (50)
57 (30)
32 (17)
6 (3)
0 (0)
63 (22)
83 (38)
75 (34)
95 (23)
120 (29)
115 (28)
81 (20)
LDH < N, n (%) 62 (33) 81 (37) 143 (35)
Taille de la tumeur à l’inclusion, mm,
médiane (extrêmes)
75 (11-404) 121 (10-895) 98 (10-895)
Pembrolizumab : analyse de 411 malades (1)
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé
Caractéristiques des patients
Pembrolizumab : analyse de 411 malades (2)
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
72 %
IPI-T
IPI-N
(%)
Changement depuis l’inclusion
n RC, %
Réponse globale,
% (IC95)
RECIST v1.1
IPI-N 168 8 40 (32-48)
IPI-T 197 2 28 (22-35)
Total 365 5 34 (29-39)
Pembrolizumab : analyse de 411 malades (3)
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé
Effets indésirables Descriptif de l’étude
Effets
indésirables (%)
Total
(n = 411)
Tous
grades
Grade 3-
4
Fatigue (%) 36 2
Prurit (%) 24 < 1
Rash (%) 20 < 1
Diarrhée (%) 16 < 1
Arthralgies (%) 16 0
Nausée (%) 12 < 1
Vitiligo (%) 11 0
Total (%) 83 12
IPI-N
(n = 190)
IPI-T
(n = 221)
Total
(n = 411)
Durée du traitement,
semaines, moyenne
(extrêmes)
34
(0,1-97)
28
(0,1-90)
30
(0,1-97)
Nombre de doses,
médiane (extrêmes)
11
(1-47)
9
(1-46)
10
(1-47)
Grade 3-5
en relation avec
traitement, n (%)
26 (14) 25 (11) 51 (12)
EIG, n (%) 20 (11) 12 (5) 32 (8)
EI entraînant
une interruption
de traitement, n (%)
7 (4) 10 (5) 17 (4)
Nivolumab/expression PD-L1
200
150
100
50
0
-50
-100
Séparation à 1 % d’expression
Patients
Expression de PD-L1
Positive
Négative
200
150
100
50
0
-50
-100
Séparation à 5 % d’expression
Patients
Expression de PD-L1
Positive
Négative
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hodi FS, abstr. 9002, actualisé
Nivolumab Pembrolizumab
Nombre de patients (IPI-N versus IPI-R) 107 (107/-) 411 (190/221)
Taux de réponse 32 % (32 % IPI-N) 34 % (40 % IPI-N, 28 % IPI-R)
Médiane SSP 3,7 mois (9,7 mois à 3 mg/kg) 5,5 mois
Médiane SG 17,3 mois (20,3 mois à 3 mg/kg) Non atteinte (> 24 mois ?)
SG à 1 et 2 ans 63 % et 48 % 69 % et ?? (62 % à 18 mois)
Grades 3-4 en relation avec la molécule 5 % 12 %
Réponse du nivolumab en fonction du niveau d’expression de PD-L1
• Nivolumab
• Pembrolizumab
• Testés actuellement dans 20 cancers différents
Anti PD1 / PDL1
Association anti-CTLA4 + anti-PD1
Ipilimumab + nivolumab
Ipilimumab/nivolumab
- sequentiel ou concommitant
- différentes doses
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sznol M, LBA 9003, actualisé
Nivo 0,3 mg/kg + IPI 3 mg/kg
Nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg
Nivo 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg
Nivo 3 mg/kg + IPI 3 mg/kg
Addition de toutes les cohortes concomitantes
2 ans SG 88 %
2 ans SG 79 %
2 ans SG 50 %
Patients à risque
14 11 8 7 7 5 2 1 0
17 16 15 14 9 3 3 0 0
16 15 15 4 0 0 0 0 0
6 6 6 6 3 0 0 0 0
53 48 44 31 19 8 5 1 0
Survie globale(%)
Tous grade, n (%) Grade 3-4, n (%)
Cohorte Ttt concomitant (n = 53)
Lipase ↑
ASAT ↑
ALAT ↑
51 (96)
14 (26)
13 (25)
12 (23)
33 (62)
10 (19)
7 (13)
6 (11)
Cohorte Ttt séquentiel (n = 33)
Lipase ↑
Amylase ↑
Fatigue ↑
Douleur thoracique
Insuffisance surrénalienne
Hypophysite
28 (85)
6 (18)
3 (9)
7 (21)
1 (3)
1 (3)
1 (3)
8 (24)
4 (12)
1 (3)
1 (3)
1 (3)
1 (3)
1 (3)
Cohorte 8 (n = 41)
Rash
Diarrhée
Colite
ALAT ↑
Lipase ↑
Amylase ↑
ASAT ↑
39 (95)
24 (59)
13 (32)
5 (12)
5 (12)
6 (15)
5 (12)
4 (10)
25 (61)
5 (12)
5 (12)
5 (12)
5 (12)
4 (10)
3 (7)
3 (7)
Ipilimumab/nivolumab
Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sznol M, LBA 9003, actualisé
Effets indésirables de grade 3-4 en relation avec le traitement
Futur (proche)
Les grands axes
• Thérapies ciblées (BRAFi/MEKi)
– Nouveaux BRAFi et MEKi
– Séquentiel avec chimio (idem EGFR addiciton poumon)
– Chimio (DTIC) + BRAFi
– MEKi chez les mutations de NRAS
• Immunothérapies :
– Nouveaux anti PD1/PDL1
– Induire expression PD1 (ulcération, chimio?)
– RAFi+MEKi+anti PD1/PDL1
• Blocage cycle cellulaire : Inhibiteur CDK4/6
Stratégie de prescription
(actuelle)
Problèmatique administrative (France)
- coût
- ipilimumab : AMM pour tout type de mélanome
mais remboursement limité aux BRAF sauvages
- anti PD1 : 2ème ligne uniquement
Stratégie de prescription
(actuelle)
Statut BRAF ?
Sauvage Mutation V600
Stratégie de prescription
(actuelle)
Statut BRAF ?
Sauvage Mutation V600
Anti PD1
(ATU cohorte)
BRAFi + MEKi
(ATU cohorte)
Chimio
Ou rien
Stratégie de prescription
(actuelle)
Statut BRAF ?
Sauvage Mutation V600
AcSé
Crizotinib
Essai
thérapeutique
Anti PD1
(ATU cohorte)
BRAFi + MEKi
(ATU cohorte)
Chimio
Ou rien
Stratégie de prescription
(actuelle)
Statut BRAF ?
Sauvage Mutation V600
Mutation
C-kit
AcSé
Crizotinib
Essai
thérapeutique
ipilimumab
Anti PD1
(ATU cohorte)
Anti PD1
(ATU cohorte)
BRAFi + MEKi
(ATU cohorte)
Mutation
C-kit
Chimio
Ou rien
Stratégie de prescription
Mauvais état général ou progression rapide
Statut BRAF ?
Sauvage Mutation V600
Mutation
C-kit
AcSé
Crizotinib
Essai
thérapeutique
ipilimumab
Anti PD1
(ATU cohorte)
Anti PD1
(ATU cohorte)
BRAFi + MEKi
(ATU cohorte)
Mutation
C-kit
Chimio
Ou rien
Stratégie de prescription
avenir proche ?
Progression
lente rapideMutation
C-kit
Anti PD1
Anti PD1
BRAFi + MEKi
Mutation
C-kit Chimio
Ou rien
Essai
thérapeutique
Métastases cérébrales
• Chirurgie + RTE du lit tumoral
• Radiothérapie
– Stéréotaxique (+ ipilimumab ?)
– Encéphale in toto
• Traitement systémique
– Thérapies ciblées BRAFi/MEKi efficaces
– Chimiothérapie : TEMODAL ou FOTEMUSTINE
Conclusion
• Beaucoup de changements actuellement
• Beaucoup d’espoirs aussi
– Il y a 5 ans : <15% chance réponse chimio
– Maintenant : 80 % !
– Et ce n’est pas fini …
Cancers dermatologiques non
mélanocytaires
Cancers dermatologiques non
mélanocytaires
• Carcinome basocellulaire
• Carcinome épidermoïde
• Carcinomes annexiels
• Sarcome cutané
• Maladie de Kaposi
• Carcinome neuroendocrine à cellules de
Merkel
• Dermatofibrosarcome de Darrier-Ferand
Cancers dermatologiques non
mélanocytaires
• Carcinome basocellulaire
• Carcinome épidermoïde
• Carcinomes annexiels
• Sarcome cutané
• Maladie de Kaposi
• Carcinome neuroendocrine à cellules de
Merkel
• Dermatofibrosarcome de Darrier-Ferand
Carcinome basocellulaire
Généralités
• Cancer de l’adulte le plus fréquent (tous
confondus)
– France > 150/100.000
– Sporadique après 50 ans
• Conséquence de la photo-exposition intense
intermittente
• Phototypes clairs
• Pas de lésion précancéreuse, pas d’atteinte
muqueuse
Carcinome basocellulaire
Syndromes associés
• Savoir s’étonner du CBC en zone
non-photoexposée et/ou sujet jeune
• Naevomatose basocellulaire
(Sd de Gorlin)
• Sd Bazex
• Sd Muir-Torr
CBC nodulaire
“Perle épitheliomateuse”
Parfois ulcéré au centre
CBC superficiel
Fin liseré perlé
Micro ulcération surface
Bien limité
CBC tatoué
CBC tatoué
DD mélanome
CBC sclérodermiforme
Limites difficiles
Récidive ++
CBC sclérodermiforme
CBC ulcérant
ulcus rodens
Unique
Indolore
Limite nette
Bourrelet
périphérique
CBC terebrans
Destruction en profondeur
Toute structure
(os, méninge, muscle …)
Forme “psychiatrique”
CBC évolution
• Extension locale
– Tissus de voisinage
– Plans de fusion embryonnaire
– Gaines nerveuses (rare)
• Forme métastatique exceptionnelle
(voire discutée)
• Risque
– Récidive
– 2ème CBC : 50% à 5 ans
– “CBC un jour, CBC toujours”
Facteurs pronostics
Recommandations ANAES 2004
• Zones à haut risque
– Fusion embryonnaire
– Péri-orificiel
• Risque intermédiaire
– Reste de la tête
• Bas risque
– Tronc
– Membres
– Cou
Facteurs pronostics
Recommandations ANAES 2004
• Mauvais pronostic
– sclérodermiforme et/ou mal limité
– récidivé
– Histologie aggressive
• Bon pronostic
– superficiel primaire
– bien limité <1cm zone risque intermédiaire
– bien limité <2cm zone bas risque
• Pronostic intermédiaire
– superficiel récidivé
– nodulaire <1cm zone haut risque
– >1cm zone risque intermédiaire
– >2cm zone bas risque
Traitements hors chirurgie après biopsie
• Topiques
– CBC superficiels non récidivant zone à faible risque
– Imiquimod ALDARA® 5j/7, 4 semaines
– Photothérapie dynamique
• Radiothérapie
– Pas si âge < 60 ans
– Pas CBC sclérodermiforme
– Pas oreille, mains, pieds, jambes, OGE
• Cryochirurgie
– CBC non sclérodermiformes, non infiltrants, région-
médiofaciale
Vismodegib ERIVEDGE
• Thérapie ciblée
• Inhibition voie Sonic Hedgehog
• AMM :
– métastatique
– Non réséquable
• Futur : néo-adjuvant ? (essais en cours)
Vismodegib ERIVEDGE
• Problèmes :
– Tolérance :
• 50 % d’arrêt de traitement pour intolérance
• Population âgée
– Durée de réponse
• 12-15 mois
Dermatofibrosarcome de Darier-
Ferrand
Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand
Généralités
• Adulte jeune
• Tronc et racine des membres
• Evolution
– Malignité locale
– Métastases à distance (hématogène) (1-4%)
• Tumeurs multirécidivante
• Traitement inadéquats (radiothérapie, chimiothérapie)
• Transformation en sarcome de haut grade
• Pas de bilan d’extension systématique
Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand
Clinique
• Evolution lente +++
• Plaque brun-rouge
± nodules
Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand
Clinique
• Tumeur de Bednar : pigmenté
Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand
Cytogénétique
• Translocation réciproque t (17;22)
• Chromosome en anneau
– Gène de fusion COL1a1-PDGF
= Protéine maturée en PDGF agissant en
facteur de croissance local autocrine et
paracrine
Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand
Traitement
• Chirurgie : marge 3-5 cm, MOHS
• Inhibiteur activité tyrosine kinase du PDGFR
– Imatinib Glivec®
– AMM :
• 400 mg/j : 36-50% de bonne réponse si t(17;22)
• DFSP non réséquables (adjuvant)
• DFSP récidivant / métastatiques (exceptionnels)
Carcinome de Merkel
Dr Jean-Philippe Arnault
Dermatologie
CHU Amiens
Carcinome de Merkel
Généralités
• Carcinome neuro-endocrine cutané primitif
• Sujet âgé
• Phototype clair
– Fdr : UV, atcd PUVA …
• Tumeur viro-induite : polyomavirus
– Toujours rechercher facteur d’immunodépression (LLC
et LMC ++)
– Pas d’application thérapeutique
Carcinome de Merkel
Evolution
• Pronostic sévère (30-75% de survie à 5 ans)
– 1/3 récidive locale
– 1/2 à 2/3 métastases ganglionnaires
– 1/3 métastases viscérales (médiane de survie 6
mois)
Carcinome de Merkel
Clinique
Nodule cutané hémisphérique lisse
Carcinome de Merkel
Bilan d’extension (GCC-SFD 2011)
• Examen de tout le tégument
– métastase en transit ?
– autre cancer UV-induit ?
• Tumeur très lymphophile
– Si pas d’ADP palpée : écho ± scanner
– Si ADP palpée : scanner
• Métastases à distance
– Scanner TAP systématique
Carcinome de Merkel
Classification AJCC 2010 7th ed.
Carcinome de Merkel
Prise en charge (GCC-SFD 2011)
• Exerese chirurgicale + technique du ganglion sentinelle
– Si N+ : curage complémentaire (pas de bénéfice prouvé sur la survie)
– Pas de curage prophylactique (si N0)
• Radiothérapie
– Site tumoral
• Adjuvant : diminue récidive loo-régionale et améliore la survie
• Même si non réséquable
– Aire ganglionnaire
• Sentinelle N+ : RTE adjuvante au curage
• Sentinelle N0 : pas de RTE
• Sentinelle non réalisé : RTE si diamètre primitif > 2cm
1/3
Carcinome de Merkel
Prise en charge (GCC-SFD 2011)
• Pas de chimiothérapie adjuvante en l’absence de
localisation à distance
• Métastases à distance
– Radiothérapie palliative sur localisation ponctuelle
– Chimiothérapie
• Carboplatine étoposide
• Cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine
– Ne pas traiter est une option
3/3
B. Moura
K. Homicsko
G. Berthod
 J.-P. Cerottini
D. Guggisberg
O. Gaide
M. H. Maillard
O. Michielin
introduction
Le traitement du mélanome métastatique a été révolutionné
depuis 2010 avec l’apparition de nombreuses nouvelles molé-
cules. Actuellement, les oncologues, dermatologues et méde-
cins généralistes sont de plus en plus confrontés aux effets se-
condaires de ces molécules dans leur pratique.
Deux grandes nouvelles classes de thérapie sont disponibles
pour le traitement du mélanome métastatique : l’immunothé-
rapie, qui comprend les anti-CTLA-4 et les anti-PD-1/anti-PD-L1 et les thérapies
ciblées avec les inhibiteurs de BRAF et de MEK.
Cet article discute le mécanisme d’action, l’efficacité et la prise en charge des
toxicités des immunothérapies. Les thérapies ciblées seront traitées séparément.
mécanismes d’action et efficacité des immunothérapies
Ipilimumab
L’ipilimumab est le premier traitement à influencer l’histoire naturelle du mé-
lanome métastatique. Il s’agit d’un anticorps dirigé contre le récepteur CTLA-4, un
frein physiologique de notre réponse immunitaire. Pour que la réponse immuni-
taire cellulaire se réalise, il est nécessaire d’avoir deux signaux d’activation entre
la cellule T (récepteur TCR et CD28) et la cellule présentatrice d’antigène (CMH
et complexe B7, respectivement). Pour réguler la réponse immunitaire, il existe
un mécanisme d’inhibition dans lequel le récepteur CTLA-4 se lie au complexe
B7 à la place du récepteur CD28. L’ipilimumab bloque le récepteur CTLA-4, et
avec ceci, le frein de la réponse immunitaire. Un tel blocage est également asso-
cié à des réactions auto-immunes chez 60% des patients.1
Ce traitement permet une augmentation significative de la survie dans un col-
lectif de patients préalablement traités.1 L’association ipilimumab et dacarbazine
a également montré un bénéfice de survie, en première ligne, au prix d’une toxi-
cité hépatique plus élevée.2 Dans l’étude de phase 3 publiée en 2010,1 le taux de
réponses à l’ipilimumab était de seulement 10 à 15% chez les patients atteints
New melanoma immunotherapies :
mechanisms of action, efficiency and
management of toxicities
In recent years the therapy of metastatic mela­
noma has been revolutionized from a disease
with very few efficient treatment options to
one with access to multiple therapies which
can impact on patient survival. Two main clas­
ses of therapies have been developed : 1. Im­
munotherapy by immune checkpoint inhibi-
tors and 2. Small molecule inhibitors of the
MAPK pathway. Immunotherapies achieved
by either inhibition of CTLA-4 or the PD1/PD-
L1 axes are impacting the overall survival in
an important fraction of patients. In addition,
the side effects of these immune therapy ap-
proaches require early detection by all the
specialists involved as well as early manage-
ment according to precise guidelines for op-
timal outcome.
Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 1108-14
Le traitement du mélanome métastatique a été révolutionné
depuis 2010 avec l’apparition de nombreuses nouvelles molé-
cules. Actuellement, les oncologues, dermatologues et méde-
cins généralistes sont de plus en plus confrontés aux effets
­secondaires de ces molécules dans leur pratique quotidienne.
Deux classes de thérapie sont disponibles pour le traitement
du mélanome métastatique : 1) l’immunothérapie (anti-CTLA-4,
anti-PD-1/anti-PD-L1) et 2) les thérapies ciblées avec les inhi-
biteurs de BRAF et de MEK. L’immunothérapie a une efficacité
clinique remarquable, par contre un nombre im­portant de pa-
tients développent des effets secondaires immu­no­lo­giques
qui peuvent parfois être fatals. La prise en charge rapide et
selon des algorithmes précis de ces effets secondaires im­
munologiques par les médecins de diverses spécialités est
primordiale.
Nouvelles immunothérapies
du mélanome : mécanismes d’action,
efficacité et prise en charge des
toxicités
mise au point
1108 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015
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d’un mélanome métastatique, avec cependant une amé-
lioration de la survie de 10,1 mois dans le groupe ipilimu-
mab versus 6,4 mois dans le groupe vaccin (p l 0,001). Une
actualisation des données a été présentée au Congrès eu-
ropéen ESMO en 2013. Après plus de trois ans de suivi, un
plateau de la courbe de survie est observé.3 Les patients,
qui sont en vie à trois ans, ont une probabilité de survie
quasiment inaffectée jusqu’à dix ans, même si une grande
fraction d’entre eux n’est pas en rémission complète.
Anti-PD1
Le récepteur PD-1 (programmed-death-1) est un récepteur
inhibiteur des cellules T qui interagit directement avec les
ligands présents dans les tissus périphériques et les cel-
lulestumorales,PD-L1etPD-L2(programmed-death ligand-1/2),
empêchant l’activité cytotoxique de la cellule T. Cette inter­
action se produit dans la phase effectrice de la réponse
immunitaire contrairement à l’ipilimumab qui agit dans la
phase dite de priming.4
Les données cliniques prometteuses de l’anticorps anti-
PD1 nivolumab, publiées en 2012,5 ont été confirmées en
2014 avec l’étude de phase 1 d’un autre anticorps mono-
clonal anti-PD1, le pembrolizumab.6 Ce dernier a montré
un taux de réponses de 26% après un suivi de huit mois. Le
traitement a été bien toléré. Les effets secondaires les plus
fréquents étaient la fatigue (33 à 37%), des démangeaisons
(19 à 26%) et un rash cutané (18%). Les effets secondaires
de grade 3 ou 4 ont été rares (6%) et comprenaient des
­hépatites auto-immunes, des diarrhées, des hypophysites,
des rashs, des pancréatites ou des pneumonies. La majorité
de ces effets indésirables étaient réversibles après inter-
ruption du traitement et introduction d’une corticothérapie.
Chez les patients préalablement traités avec l’ipilimumab,
le nivolumab a montré des taux de réponses plus élevés
que la chimiothérapie. L’étude de phase 3 en première ligne
avec nivolumab versus dacarbazine a montré une augmen­
tation de la survie à une année de 72,9% avec le nivolumab
versus 42,1% avec la chimiothérapie. Le taux de réponses
obtenu était de 40% plus favorable qu’avec l’immunothéra-
pie par ipilimumab.7
En raison de leur mécanisme d’action différent, les deux
cibles thérapeutiques (CTLA-4 et PD1) peuvent être inhi-
bées en même temps pour obtenir un effet synergique.
L’étude de phase 1 combinant le nivolumab et l’ipilimumab
a confirmé ce synergisme théorique. Cette combinaison est
actuellement testée dans une étude de phase 3.8 Le taux
de réponses observé avec la combinaison a été de 61%,
versus 11% dans le groupe ayant reçu l’ipilimumab seul. La
toxicité de cette combinaison est plus importante que les
deux monothérapies (54% de toxicité de grade 3 ou 4 avec
la combinaison versus 24% avec l’ipilimumab seul) mais la
majorité des événements peuvent être résolus avec un
traitement immunosupresseur.
prise en charge de la toxicité
Les études de phases 1 à 3 avec l’ipilimumab ont mon-
tré que les effets secondaires auto-immuns sont très fré-
quents (60%).1 Les effets secondaires sévères (de grade 3
ou 4) sont présents chez 10 à 15% des patients, affectant
spécialement le tube digestif, le foie, la peau et le système
endocrine. Les premiers effets secondaires à apparaître
sont les effets secondaires cutanés, en moyenne trois à
quatre semaines après la première administration. Après
six à sept semaines, les effets secondaires touchant le tractus
gastro-intestinal et le foie surviennent et c’est seulement
après neuf semaines que les effets secondaires d’origine
endocrine se développent (figure 1).9,10 Il faut signaler qu’il
s’agit d’analyses rétrospectives d’essais cliniques. Ces effets
indésirables peuvent apparaître à n’importe quel moment
pendant le traitement.
Toxicité cutanée
La majorité des patients (40%) présentent une toxicité
cutanée (démangeaisons, rash ou vitiligo), habituellement
d’intensité légère (grade 1). L’apparition du rash maculo-
papulaire peut être expliquée par une stimulation péri­
vasculaire lymphocytaire.11 Normalement, il n’est pas né-
cessaire d’arrêter la thérapie. L’utilisation de corticostéroï­des
topiques de classe III ou IV (par exemple, bêtaméthasone
0,1%) ou une hydratation avec des crèmes à base d’urée et/
ou de polidocanol (Cold Cream 5%) sont recommandées.10
En cas de non-amélioration d’une toxicité de grade 1-2
après 1-2 semaines de traitement topique, une corticothé-
rapie orale avec de la prednisone à la dose de 1 mg/kg/jour
doit être introduite. En cas de toxicité cutanée de grade 3,
le traitement doit être suspendu, jusqu’à une résolution
de la toxicité cutanée au moins au grade 1 et une cortico-
thérapie orale doit être administrée. En cas de rash de
grade 4 ou de prurit de grade 3, le traitement doit être
­arrêté définitivement et une corticothérapie par voie intra-
veineuse doit être introduite.
Toxicité digestive
Les diarrhées sont des effets secondaires aussi très fré-
quents (27 à 31%) et environ 12% des patients peuvent
avoir une colite de grade 3 ou 4, avec un risque de perfo-
ration intestinale allant jusqu’à 0,5%.10 Tous les patients
doivent être surveillés et une origine infectieuse doit être
exclue. Histologiquement, l’infiltrat peut être neutrophilique,
lymphocytaire ou mixte. Le côlon descendant est le site le
1110 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015
Figure 1. Cinétique de l’apparition des toxicités
autoimmunes
(Reproduite selon BMS – Yervoy Dose Management Guideline).
(Adaptée de réf.10).
Intensitédeseffetsindésirables
Temps (semaines)
2 4
Rash, prurit
Diarrhée, colite
Hypophysite
Toxicité
hépatique
6 8 10 12 14
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plus fréquemment affecté.
Chez les patients avec des symptômes légers (grade 1
ou 2), un traitement de lopéramide est indiqué. En cas de
non-amélioration après 5-7 jours, une corticothérapie de
prednisone à la dose de 1 mg/kg per os est indiquée. Dès
l’amélioration des symptômes, les corticoïdes doivent être
sevrés sur au moins quatre semaines.
Un examen endoscopique est recommandé en cas de
diarrhées de grade 3 ou 4, ou grade 2 persistantes, ou de rec­
torragie (rectosigmoïdoscopie). Le patient doit être hospi-
talisé et recevoir une corticothérapie par voie intraveineuse
(par exemple, méthylprednisolone à la dose de 2 mg/kg/
jour). En cas de symptômes réfractaires, un traitement anti-
TNF par infliximab (5 mg/kg) en dose unique est indiqué.
Une imagerie doit être effectuée en cas de douleur ab-
dominale sévère ou de signes de péritonite. La prise en
charge de la colite auto-immune est décrite dans l’algo-
rithme 1 de la figure 2.
Toxicité hépatique
Une toxicité hépatique sur la forme d’hépatite auto-im-
mune peut être aussi observée dans 8% des cas. Une éva-
luation des transaminases et de la bilirubine doit être
­effectuée avant chaque administration. D’autres causes
d’élé­vation des enzymes hépatiques doivent être exclues
(méta­stases hépatiques, hépatite virale ou autres médica-
ments). En cas d’élévation des transaminases supérieure à
8 fois la norme ou de la bilirubine supérieure à 5 fois la
norme, le patient doit être hospitalisé pour une corticothé-
rapie par voie intraveineuse. La prise en charge de la toxi-
cité hépatique est décrite dans l’algorithme 2 de la figure 2.
Toxicité endocrine
La toxicité endocrine se manifeste le plus fréquemment
sous la forme d’une hypophysite, plus rarement comme une
thyroïdite et occasionnellement comme une insuffisance
sur­rénalienne primaire.12
L’hypophysite reste un effet indésirable rare (1-6%) en
monothérapie. Les symptômes cliniques incluent cépha-
lées, nausées, vertiges, troubles visuels et asthénie. Le
­bilan biologique avec ACTH, cortisol basal, TSH, T4 libre,
T3 libre, FSH, LH et testostérone (homme) permet de po-
ser le diagnostic. Une IRM cérébrale doit être effectuée,
qui montre le plus fréquemment une tuméfaction et un ré-
Figure 2. Algorithmes de prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique
Diarrhée sévère ou
colite (grade 3, 4)
Poursuite
Poursuite
Pause
Stop
Stop
Tous les niveaux de sévérité : utiliser les antal-
giques avec précaution pour ne pas masquer
une péritonite ou une perforation
Persistance des
symptômes
(5-7 jours)
Amélioration
(grade m 1)
Pas d’amélioration ou péjoration
Pas d’amélioration ou péjoration
Non
Oui
Algorithme 1 –Toxicité gastro-intestinale
Symptômes et signes Evaluation
(cause et sévérité)
ImmunothérapieProcédure pour les effets indésirables
Suspicion d’effet
indésirable ?
Mesurer la sévérité
selon NCI-CTACE
version 4.0
Exclure d’autres
causes comme
progression ou
infection
Traitement approprié aux symptômes, continuer l’immunothérapie
sur la base des données cliniques
Thérapie symptomatique
•	 Thérapie avec corticostéroïdes, c’est-à-dire
	 prednisone 1 mg/kg par jour ou équivalent
•	 Amélioration des symptômes : sevrage sur
	 au moins 4 semaines
•	 Corticostéroïdes à haute dose, c’est-à-dire
	 méthylprednisolone 2 mg/kg IV 1-2 x/jour
•	 Amélioration des symptômes : sevrage sur
	 au moins 4 semaines
•	 Utilisation d’autres immunosuppresseurs,
	 par exemple infliximab 5 mg/kg IV
	 (contre-indiqué en cas de perforation
	 intestinale ou de sepsis)
•	 Prophylaxie antibiotique pour les patients
	 immunosupprimés au long terme
Diarrhée légère ou
colite (grade 1, 2)
Colite, diarrhées,
rectorragie, douleur
abdominale
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1112 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015
Figure 2. (Suite)
LSN : limite supérieure de la norme.
Poursuite
Poursuite
Poursuite
Pause
Pause
Stop
Stop
Amélioration
Grade 2
Grade 3/4
Amélioration
Observation à long terme
Pas d’amélioration ou péjoration
Sans métastases
hépatiques
Avec métastases
hépatiques
Non
Non
Non
Oui
Oui
Oui
Algorithme 3 –Toxicité endocrine
Algorithme 2 –Toxicité hépatique
Symptômes et signes
Symptômes et signes
Evaluation
(cause et sévérité)
Evaluation
(cause et sévérité)
Immunothérapie
Immunothérapie
Procédure pour les effets indésirables
Procédure pour les effets indésirables
Suspicion
d’insuffisance
surrénalienne
Augmentation
des tests
hépatiques
Suspicion
d’effet
indésirable
Traitement
d’insuffisance
surrénalienne,
exclure sepsis
Contrôle
des tests
hépatiques
tous les
3 jours
Exclure
d’autres
causes,
c’est-à-dire
progression
ou infection
Traitement approprié aux symptômes,
continuer l’immunothérapie sur la base des
données cliniques
Contrôle des tests hépatiques de routine
•	 Minéralocorticoïdes à haute dose (7 jours,
	 c’est-à-dire dexaméthasone 4 mg toutes les 6 h
•	 Substitution hormonale
•	 Avis endocrinologique
•	 Exclure d’autres causes
•	 Répéter bilan biologique dans 1-3 semaines
•	 Contrôles fréquents
•	 Contrôle journalier des tests hépatiques
	 pendant 3 jours
•	 En l’absence d’amélioration : corticothérapie
•	 Sevrage des corticostéroïdes sur au moins
	 4 semaines
•	 Continuer la substitution hormonale
	 si nécessaire
•	 Contrôler le bilan biologique endocrine
	 si nécessaire
•	 Répéter IRM si nécessaire
•	 Corticostéroïdes à haute dose, c’est-à-dire
	 méthylprednisolone 2 mg/kg IV 1-2 x/jour
•	 Contrôle journalier des tests hépatiques
	 pendant 5 jours, puis tous les 3 jours, jusqu’à
	 stabilisation ou réduction
•	 Sevrage des corticostéroïdes sur au moins
	 4 semaines dès amélioration des tests
	 hépatiques, contrôle hebdomadaire des tests	
	hépatiques
•	 D’autres immunosuppresseurs possibles :
	 mycophénolate mofétil 1 g IV ou 1,5 g oral
	 2 x/jour (si valeurs élevées après 3-5 jours
	 de corticothérapie ou nouvelle augmentation
	 pendant le sevrage, sans amélioration après
	réaugmentation)
•	 Prophylaxie antibiotique pour les patients
	 immunosupprimés au long terme
Résultats
anormaux
Tests
hépatiques
M 2,5
à 8 x LSN
Signes et symptômes
d’une toxicité
endocrine
Augmentation
des tests
hépatiques
(L 2,5 x LSN)
Augmentation
des tests
hépatiques
L 2 x basal
ou L 8 x LSN
Diagnostic
Céphalées, troubles
visuels, fatigue, perte
d’appétit, nausées et
vomissements,
asthénie, impuissance,
aménorrhée, fièvre,
coma, flutter,
hypotension,
hypoglycémie,
hyponatrémie,
éosinophilie
•	 Bilan radiologique :
	 progression ?
• Bilan biologique
	 endocrine, c’est-à-
	 dire TSH,T4 libre
	 et ACTH
•	 IRM cérébrale avec
	hypophyse
•	 Avis endocrinolo-
	gique
Tests
hépatiques
L 8 x LSN
ou
bilirubine
L 5 x LSN
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haussement de l’hypophyse (figure 3). Celle-ci permet aussi
d’exclure une métastase qui est le diagnostic différentiel.
Une fois le diagnostic confirmé, une consultation d’endocri­
nologie doit être demandée. La prise en charge de l’hypo-
physite (algorithme 3 de la figure 2) réside aussi en l’admi-
nistration de stéroïdes à haute dose (méthylprednisolone à
la dose de 1-2 mg/kg ou déxaméthasone 4 mg toutes les six
heures) avec un sevrage progressif sur 4-6 semaines. Il s’agit
d’une complication potentiellement irréversible et un trai-
tement d’hydrocortisone à dose physiologique doit sou-
vent être maintenu au long cours. Une substitution de l’axe
thyréotrope et gonadotrope doit être effectuée en cas d’at-
teinte. La récupération de la fonction thyroïdienne a été
décrite dans 37 à 50% des cas.
Autres toxicités
D’autres effets indésirables rapportés chez les patients
sous immunothérapie sont :
•	hématologiques : anémie hémolytique, éosinophilie.
•	 Cardiovasculaires : angiopathie, myocardite, artérite tem­
porale, vascularite.
•	Oculaires : blépharite, conjonctivite, épisclérite, iritis, sclé­
rite, uvéite.
•	Neurologiques : syndrome de Guillain-Barré, neuropathie
sensitive ou motrice, myasthénie grave, méningite.
•	 Gastro-intestinaux : pancréatite.
•	 Musculosquelettiques : arthrite, pseudopolyarthrite rhizo­
mélique.
•	Rénaux et urinaires : néphrites.
•	 Respiratoires : pneumonite.
•	Cutanés : psoriasis, vascularite leucocytoclasique.
Les anti-PD-1/anti-PD-L1 ont une meilleure tolérance cli­
nique, avec surtout moins de toxicité digestive. Cependant,
la toxicité pulmonaire sous forme de pneumonie autoim-
mune, qui reste rare avec cette classe de médicaments, est
plus fréquente par rapport au traitement d’ipilimumab en
raison de la présence des récepteurs PD-L2 dans le pou-
mon.
conclusion
Les nouvelles immunothérapies ont permis, pour la pre­
mière fois, de modifier significativement la survie des pa-
tients souffrant d’un mélanome de stade IV. Ces approches
se caractérisent par un éventail de toxicités nouvelles qui
doivent être connues non seulement des oncologues mé-
dicaux, mais également des internistes, des urgentistes et
de tous les acteurs de la prise en charge des patients on-
cologiques. Une détection rapide et l’application précoce
des algorithmes présentés dans cette revue permettent la
résolution complète des symptômes dans la quasi-totalité
des cas. Toutefois, si ces symptômes sont ignorés, l’évolu-
tion peut aboutir à des toxicités sévères pouvant même
entraîner le décès.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec
cet article.
Figure 3. Cas cliniques d’auto-immunité induite par ipilimumab
A. Hypophysite détectée sur une IRM cérébrale après 4 cures d’ipilimumab ; B. Rash cutané au jour 21 après 2 cures d’ipilimumab ; C et D : colite auto-
immune au jour 21 de la cure 2 avec aspect au PET-CT (C) et à l’endoscopie (D).
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1114 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015
1	* Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab
in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med
2010;363:711-23.
2	 Robert C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for
previously untreated metastatic melanoma. N Engl J
Med 2011;364:2517-26.
3	 Schadendorf D, et al. Pooled analysis of long-term
survival data from phase II and phase III trials of ipili-
mumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin
Oncol 2015 ; epub ahead of print.
4	 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints
in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252-
64.
5	 Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune cor-
relates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med
2012;366:2443-54.
6	 Robert C, et al. Anti-programmed-death-recep-
tor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-re-
fractory advanced melanoma : A randomised dose-com­
parison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014;384:1109-
17.
7	 * Robert C, et al. Nivolumab in previously untrea-
ted melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med
2015;372:320-30.
8	 Postow MA, et al. Nivolumab and Ipilimumab ver-
sus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med
2015 ; epub ahead of print.
9	 Weber JS, et al. Patterns of onset and resolution of
immune-related adverse events of special interest with
ipilimumab : Detailed safety analysis from a phase 3 trial
in patients with advanced melanoma. Cancer 2013;119:
1675-82.
10	** Kahler KC, Hauschild A. Treatment and side
­effect management of CTLA-4 antibody therapy in me-
tastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges 2011;9:277-
86.
11	Hodi FS, et al. Biologic activity of cytotoxic T lym-
phocyte-associated antigen 4 antibody blockade in pre-
viously vaccinated metastatic melanoma and ovarian
carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:
4712-7.
12	* Corsello SM, et al. Endocrine side effects induced
by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol
Metab 2013;98:1361-75.
*	 à lire
**	 à lire absolument
Bibliographie
Drs Bianca Moura, Krisztian Homicsko,
Gregoire Berthod, Jean-Philippe Cerottini
et David Guggisberg
Pr Olivier Michielin
Département d’oncologie
Dr Olivier Gaide
Service de dermatologie (JPC, DG)
Dr Michel H. Maillard
Service de gastroentérologie
CHUV, 1011 Lausanne
olivier.michielin@chuv.ch
Dr Gregoire Berthod
Hôpital cantonal du Valais
Av. du Grand-Champsec 80, 1951 Sion
AdressesImplications pratiques
Les patients sous immunothérapie pour un mélanome mé-
tastatique doivent être pris en charge rapidement lors de
l’apparition d’une toxicité immunologique au moyen des
­algorithmes disponibles
Les principales toxicités immunologiques sont cutanées,
­gastro-intestinales, hépatiques et endocrines
Le développement des immunothérapies a permis d’obtenir
une prolongation significative de la survie des patients at-
teints de mélanome



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Communiqué de presse
Les anti-TNFα potentialisent l’immunothérapie du mélanome
8 février 2018
Le mélanome est un cancer cutané de mauvais pronostic. L’immunothérapie à base d’anticorps
monoclonaux (anti-CTLA-4 et anti-PD-1) utilise les défenses de l’organisme pour lutter contre le
mélanome et a révolutionné le pronostic de ce cancer. Ces anticorps neutralisent des points de
contrôle qui agissent comme des freins pour empêcher les lymphocytes T d’attaquer les cellules
cancéreuses. Toutefois, une proportion importante de patients ne répond pas à ces immunothérapies
et/ou développe des effets secondaires sévères, dont certains sont traités par des anti-inflammatoires
puissants : les anti-TNFα.
Dans ce contexte, une étude préclinique, menée par des chercheurs du Centre de Recherches en
Cancérologie de Toulouse (CRCT) (UMR 1037 Inserm / CNRS / Université Toulouse III – Paul
Sabatier) sous la direction du Pr. Bruno Ségui, montre que la neutralisation du TNFα ou de son
récepteur, le TNFR1, potentialise la réponse aux anti-PD-1 dans des modèles de mélanome, de
cancer du poumon et de cancer du sein.
Ce travail, réalisé en étroite collaboration avec les départements d’anatomopathologie et de
biostatistique de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole (IUCT-O) et faisant l'objet d'une
publication dans Nature Communications et d'un dépôt de brevet international, a conduit à
l’ouverture en 2018 de deux essais cliniques (TICIMEL et MELANFα) chez des patients atteints de
mélanome avancé au sein de l’IUCT-O, sous la direction du Pr. Nicolas Meyer (CHU Toulouse).
Progression	du	mélanome	
Lymphocytes	T
Réponse partielle
Anti-PD-1	seul
Mélanome
Régression	du	mélanome
Anti-PD-1	+	Anti-TNFSans	thérapie
PD-1
= Frein	
TNF	
Anti-PD-1
TNF
= Frein	
Anti-TNF
Anti-PD-1
Tandis que l’administration des anti-PD-1 ou des anti-TNFα en monothérapie retarde la croissance
tumorale dans les modèles précliniques, la plupart des tumeurs échappent au traitement. De manière
remarquable, l’administration conjointe des deux traitements permet un rejet des mélanomes
associé à une forte augmentation de l'infiltration des tumeurs par les cellules de l’immunité anti-
cancéreuse comme les lymphocytes T CD8+. De plus, cette combinaison d’immunothérapie induit une
vaccination durable contre les mélanomes.
L’effet pro-tumoral du TNFα est lié au fait que, d'une part, le TNFα induit la mort des lymphocytes T
CD8+ activés dans la tumeur. D'autre part, le traitement par des anti-PD-1, utilisés seuls, induit une
forte production de TNF dans le microenvironnement tumoral, lequel augmente l’expression de points
de contrôle immunitaires secondaires (TIM-3). Ceci entraîne une inactivation des cellules de
l’immunité et conduit à la résistance aux immunothérapies. Ainsi, le blocage de l'action du TNF a un
double effet qui s’exerce en synergie avec l’effet stimulant des anti-PD-1 sur les cellules de l’immunité
mobilisées contre le cancer.
Cette étude préclinique constitue un rationnel scientifique fort pour utiliser des anti-TNFα en
combinaison avec les immunothérapies chez des patients atteints de mélanome avancé ou
d’autres types de cancers solides, comme les cancers du poumon ou les cancers du sein. Ce projet
illustre l’intérêt de la structuration de l’Oncopole de Toulouse permettant un transfert rapide de
données fondamentales générées au CRCT vers la clinique de l’IUCT.
Ce travail a été présenté lors de la conférence de clôture de la Toulouse Onco Week (5-7 février 2018)
par le Pr. Nicolas Meyer et le Dr. Anne Montfort.
Bibliographie
TNFα blockade overcomes resistance to anti-PD-1 in experimental melanoma
Florie Bertrand1,2
, Anne Montfort1,2
, Elie Marcheteau1,2,3,4
, Caroline Imbert1,2,3,4
, Julia Gilhodes5
, Thomas
Filleron5
, Philippe Rochaix5
, Nathalie Andrieu-Abadie1,2
, Thierry Levade1,2,3,4,6
, Nicolas Meyer1,3,4,7
, Céline
Colacios1,2,3,4
and Bruno Ségui1,2,3,4
1
INSERM UMR 1037, CRCT, 31037 Toulouse, France. 2
Equipe Labellisée Ligue Contre Le Cancer,
31037 Toulouse, France. 3
Université Toulouse III - Paul Sabatier, 31062 Toulouse, France. 4
Université
Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées, France. 5
Institut Universitaire du Cancer, 31059 Toulouse, France.
6
Laboratoire de Biochimie, Institut Fédératif de Biologie, CHU Purpan, Toulouse, France. 7
Institut
Universitaire du Cancer, Toulouse, Hôpital Larrey et Oncopôle, 31059 Toulouse, France.
Nat. Commun. 2017 Dec 22;8(1):2256. doi: 10.1038/s41467-017-02358-7.
Brevet international déposé par Inserm transfert le 28 Janvier 2016:
Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer (WO 2017129790 A1)
Co-inventors: Florie Bertrand, Céline Colacios, Nicolas Meyer, Nathalie Andrieu-Abadie, Thierry Levade
and Bruno Ségui
Mélanome cutané
Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la
médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels du réseau ONCOLOR
conformément aux données acquises de la science au 16 février 2009.
1. Généralités
Ce référentiel propose la démarche diagnostique et la conduite à tenir devant un mélanome
cutané.
La Haute Autorité de Santé a publié en 2006 des recommandations intitulées Stratégie du
diagnostic précoce du mélanome avec notamment un guide à l'usage des médecins traitants.
Vous pouvez les consulter ou télécharger sur le site de la HAS.
2. Document à télécharger
La campagne de prévention du mélanome de l'été 2006 Soleil : mode d’emploi dans le site
de l'INCa - rubrique Lire le communiqué de presse (Pdf).
Vous pouvez découvrir les informations concernant cette campagne en visitant le site dédié .
3. Traitement chirurgical de la lésion primitive
4. Bilan initial (AJCC 6° édition 2001)
Recherche d​antécédents personnels, familiaux de mélanomes.
Autosurveillance de la peau, des chaines ganglionnaires.
Examen clinique exhaustif : revêtement cutané, cuir chevelu, organes génitaux externes, aires
ganglionnaires...
Education à la photoprotection, à l​autosurveillance.
Pour les mélanomes de Stade I.
Aucun scanner complémentaire n'est recommandé.
Pour les mélanomes de Stades IIA et IIB (No clinique)
une échographie locorégionale de la zone de drainage peut être envisagée (option). Les
autres scanners complémentaires ne sont pas recommandés en dehors de signes d'appel.
Pour les mélanomes de Stades IIC et IIIA une échographie locorégionale de la zone de
drainage et une TDM thoracique, abdominopelvienne et cérébrale peuvent être proposées
(option).
Un examen TEP - FDG peut également être envisagé pour les patients dès le stade IIC
(option).
L'exérèse du ganglion sentinelle réalisée par une équipe entrainée et dans un établissement
expérimenté peut être proposé en option dans le cadre d'essais thérapeutiques ou de
Mélanome cutané
Version publiée le 20/06/2017
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protocoles d'évaluation pour les mélanomes d'indice de Breslow  1 mm ou ulcérés.
5. Examen histologique de la lésion primitive
Examen extemporané non recommandé
Renseignements cliniques indispensables : siège, type de lésion, sexe, âge
5.1. Critères indispensables
nature mélanocytaire, malignité
épaisseur en mm : Breslow
ulcération (présente ou absente)
niveau d'invasion (Clark)
état des marges d'exérèse
signes de régression
5.2. Critères facultatifs
type histologique
nævus préexistant
emboles vasculaires
phase de croissance (horizontale, verticale)
perméation
stroma réaction
type cellulaire
activité mitotique
6. Classification TNM (2001)
T Epaisseur de la tumeur Ulcération
T1a  ou égale à 1,0 mm sans ulcération et niveau II/III
T1b  ou égale à 1,0 mm avec ulcération ou niveau IV/V
T2a 1,01 - 2,0 mm sans ulcération
T2b 1,01 - 2,0 mm avec ulcération
T3a 2,01 - 4,0 mm sans ulcération
T3b 2,01 - 4,0 mm avec ulcération
T4a  à 4,0 mm sans ulcération
T4b  à 4,0 mm sans ulcération
N Nombre de ganglions envahis Micro/macrométastases
N1a 1 ganglion micrométastases
N1b 1 ganglion macrométastases
N2a 2 - 3 ganglions micrométastases
N2b 2 - 3 ganglions macrométastases
N2C 2 - 3 ganglions
métastase(s) en transit / ganglions
satellites sans ganglion métastatique
N3
- 4 ou plus ganglions métastatiques
- ou ganglions adhérents,
- ou métastases en transit,
[1]
[2]
[1]
[2]
Mélanome cutané
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- ou ganglions satellites avec ganglions
métastatiques
M Site LDH sérique
M1A
cutané à distance, tissu sous-cutané,
ganglion
normale
M1b poumon normale
M1c
- autres sites viscéraux normale
- toute(s) métastase(s) à distance élevée
1. ↑ et Les micrométastases sont diagnostiquées lors de l'analyse du ganglion sentinelle
ou lors de lymphadénectomie élective.
2. ↑ et Les macrométastases sont définies comme cliniquement détectables et confirmées
par curage ganglionnaire ou en cas d'envahissement gnaglionnaire extracapsulaire.
1,0 1,1
2,0 2,1
7. Classification de l'AJCC (2001)
Classification clinique Classification histologique
T N M T N M
0 Tis N0 M0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0 T1a N0 M0
IB T1b N0 M0 T1b N0 M0
T2a N0 M0 T2a N0 M0
IIA T2b N0 M0 T2b N0 M0
T3a N0 M0 T3a N0 M0
IIB T3b N0 M0 T3b N0 M0
T4a N0 M0 T4a N0 M0
IIC T4b N0 M0 T4b N0 M0
III Tout T N1, N2, N3 M0
IIIA T1 -4a N1a M0
T1 -4a N2a M0
IIIB T1 -4b N1a M0
T1 -4b N2a M0
T1 -4a N1b M0
T1 -4a N2B M0
T1 -4a/b N2c M0
IIIC T1 -4b N1b M0
T1 -4b N2b M0
Tout T N3 M0
IV Tout T Tout N Tout M1 Tout T Tout N Tout M1
Classification de l'American Joint Commmitee on Cancer (AJCC)
1. ↑ La classification clinique inclut la micro-classification du mélanome primaire et l'évaluation
clinique/radiologique pour les métastases. Par convention, cette classification devrait être
utilisée après excision complète du mélanome primaire avec évaluation clinique des
métastases régionales à distance.
[1] [2]
[3]
Mélanome cutané
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2. ↑ La classification histologique inclut la micro-classification du mélanome primaire et
l'information histologique sur les ganglions régionaux après lymphadénectomie partielle ou
totale. Les patients de stade histologique 0 ou Ia sont une exception : ils ne nécessitent pas
d'évaluation histologique de leurs ganglions.
3. ↑ Il n'y a pas de sous-groupe de stade III pour la classification clinique.
8. Traitement en fonction de la présence ou non
d'adénopathie palpable
9. Traitement adjuvant
10. Traitement des formes métastatiques
11. Surveillance (AJCC 2001)
Examen clinique, auto-surveillance à vie (autodépistage d'un nouveau mélanome,
Mélanome cutané
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autodétection d'une récidive).
Pas d'examen complémentaire systématique, uniquement si point d'appel clinique.
Stade I - Tous les 6 mois pendant 5 ans
- 1 fois par an, à vie
Stades IIA et IIB - Tous les 3 mois pendant 5 ans
- 1 fois par an, à vie
- Une échographie locorégionale de la zone de
drainage peut être réalisée tous les 3 à 6 mois pendant
5 ans (option)
Stades IIC et III - Tous les 3 mois pendant 5ans
- 1 fois par an, à vie
- Une échographie locorégionale de la zone de
drainage peut être réalisée tous les 3 à 6 mois pendant
5 ans
- Des examens d'imagerie complémentaires
(TEP-FDG, TDM, abdominopelvienne, cérébrale,
thoracique...) peuvent être réalisés tous les 3 à 6 mois
pendant 5 ans (option)
Stade IV :
Maladie métastatique
- Surveillance clinique rythmée selon les symptômes et
examens complémentaires en fonction des sites
métastatiques
N+ : Examen complémentaire en option (échographie ou tomodensitométrie).
Mélanome cutané
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GUIDESPATIENTS
RÉF.GUIMELANO16
JUILLET 2016
Vous avez appris que vous avez un mélanome de la peau. La survenue de cette
maladie provoque d’importants bouleversements. Ce guide a pour objectif de vous
accompagner dans la période des traitements qui commence.
Quels sont les traitements ? Quels sont leurs objectifs et leurs effets indésirables ?
Quelles sont leurs conséquences sur votre vie quotidienne ? Qui sont les profession-
nels que vous rencontrez ? Voilà les questions auxquelles ce guide tente de répondre
en fournissant des informations médicales de référence, validées par des spécialistes
des mélanomes de la peau.
Cependant, votre situation face au cancer est unique. Les informations de ce guide
ne peuvent donc pas remplacer un avis médical. Ce guide constitue, avant tout, un
support pour vos échanges avec vos médecins et l’équipe soignante.
LES
TRAITEMENTS
DU
MÉLANOME
DE LA PEAU
2
L’Institut national du cancer (INCa) est l’agence d’expertise sanitaire et scientifique en
cancérologie chargée de coordonner la lutte contre les cancers en France.
Ce guide a été publié en juillet 2016 avec le soutien financier
de la Ligue nationale contre le cancer.
Pour en savoir plus et télécharger ou commander
gratuitement ce guide :
Édité par l’Institut national du cancer (INCa)
Tous droits réservés - Siren 185 512 777
Conception : INCa
Réalisation : INCa
Impression : CIA GRAPHICS
Couverture : Olivier Cauquil
Illustrations : Sophie Jacopin
ISBN 978-2-37219-212-5
ISBN net 978-2-37219-213-2
DEPÔT LÉGAL JUILLET 2016
Imprimé sur papier
100 % recyclé
0805 123 124
Service  appel gratuits
Ce document doit être cité comme suit : © Les traitements du mélanome de la peau, collection
Guides patients Cancer info, INCa, juillet 2016.
Du fait de la détention, par des tiers, de droits de propriété intellectuelle, toute reproduction
intégrale ou partielle, traduction, adaptation des contenus provenant de ce document (à
l’exception des cas prévus par l’article L122-5 du code de la propriété intellectuelle) doit faire
l’objet d’une demande préalable et écrite auprès de la direction de la communication de l’INCa.
Ce document est téléchargeable sur e-cancer.fr
Cancer
Plan
2014-2019
Le Plan cancer 2014-2019 a pour ambitions de donner à chacun,
partout en France, les mêmes chances de guérir et de mettre
plus rapidement encore les innovations au service des malades.
Il comprend 17 objectifs regroupés autour de quatre grandes
priorités de santé :
l Guérir plus de personnes malades
l Préserver la continuité et la qualité de vie
l Investir dans la prévention et la recherche
l Optimiser le pilotage et les organisations
Le Plan cancer s’inscrit dans la mise en œuvre de la Stratégie
nationale de santé et de l’Agenda stratégique pour la
recherche, le transfert et l’innovation « France-Europe 2020 ».
Ce guide répond à l’action 7.13 :
Rendre accessible aux malades et aux proches une
information adaptée.
Pour en savoir plus et télécharger le Plan cancer : e-cancer.fr
Vous avez appris que vous avez un mélanome de la peau. Cette annonce
peut provoquer d’importants bouleversements. Elle s’accompagne aussi
sans doute de nombreuses questions sur la maladie et sur le traitement
et le suivi qui vous sont proposés. Ce guide est là pour vous apporter
des éléments de réponses, vous donner des repères et faciliter vos
échanges avec les médecins et les membres de l’équipe soignante. Il
décrit les situations les plus couramment rencontrées. Il n’a pas valeur
d’avis médical et ne remplace pas l’échange personnalisé que vous avez
avec votre équipe soignante. Les informations proposées peuvent ne pas
correspondre précisément à votre situation qui est unique et connue de
vous seul et des médecins qui vous suivent.
Que contient ce guide ?
Ce guide présente le traitement et le suivi du mélanome de la peau : les
traitements qui peuvent vous être proposés, la façon dont ils sont choisis,
leurs buts, leur déroulement, leurs effets indésirables. Il décrit le rôle des
différents professionnels que vous rencontrez et propose des informations
pratiques et des ressources utiles pour vous et vos proches. Il présente
également, en annexe, une description des examens réalisés lors du
diagnostic. Enfin, un glossaire définit les mots que vous entendrez peut-être
au cours de vos traitements ; ils sont identifiés par un astérisque (*) dans le
texte.
Toutes les informations médicales sont issues des recommandations de
bonnes pratiques* en vigueur et ont été validées par des spécialistes des
mélanomes de la peau.
Ce guide traite des mélanomes de la peau, dits aussi mélanomes cutanés.
Il n’aborde pas les mélanomes de l’œil, ni ceux des muqueuses* de la
bouche, du nez, des sinus, du rectum ou des organes génitaux.
Introduction
3
54
Introduction
Introduction
QU’EST-CE QU’UN CANCER ?
L
es organismes, végétaux ou animaux, sont constitués de minuscules éléments :
lescellules*.Aucœurdescellules,lesgènescontiennentl’informationnécessaire
à leur fonctionnement et en déterminent un certain nombre de caractéristiques.
Chaque cellule naît, se multiplie en donnant naissance à de nouvelles cellules, puis
meurt. Les gènes et l’ensemble des informations qu’ils contiennent sont transmis aux
cellules descendantes.
Ilarrivequecertainsgènesprésententdesanomalies ;leprogrammedefonctionnement
de la cellule peut alors être déréglé et celle-ci peut se comporter de façon anormale.
Soit ces anomalies sont réparées, soit elles induisent la mort spontanée de la cellule.
Mais parfois, il arrive que ces cellules survivent.
Un cancer, c’est cela : une maladie provoquée par une cellule initialement normale
dont le programme se dérègle et qui se transforme. Elle se multiplie et produit des
cellules anormales qui prolifèrent de façon anarchique et excessive. Ces cellules
déréglées finissent par former une masse qu’on appelle tumeur maligne, autrement
dit cancéreuse.
Les cellules cancéreuses ont tendance à envahir les tissus voisins et peuvent se
détacher de la tumeur. Elles ont la capacité de migrer par les vaisseaux sanguins et
les vaisseaux qui transportent la lymphe*, et former d’autres tumeurs à distance, les
métastases.
Comment utiliser ce guide ?
Ce guide vous accompagne à différents moments de votre parcours
de soins, en fonction de vos besoins d’information ou des nouvelles
questions qui surviennent. Vous pouvez lire les chapitres de ce guide
de manière indépendante ou en sélectionnant les informations qui vous
concernent et vous intéressent.
Vous pouvez obtenir d’autres informations sur les signes et symptômes
ainsi que sur la prévention du mélanome, en vous rendant sur
e-cancer.fr/patients-et-proches. Le site de l’Institut national du cancer
propose par ailleurs d’autres informations susceptibles de vous intéresser.
76
Sommaire
Sommaire
	1.	Un mélanome de la peau, qu’est-ce que c’est ?	 9
	 	1.1 La peau	 9
		1.2 Le développement d’un mélanome de la peau	 13
		1.3 Le diagnostic	 16
	2.	Les traitements du mélanome de la peau	 19
	 	2.1 Le choix de vos traitements	 19
		2.2 Les traitements possibles en fonction de l’étendue du cancer	 22
		2.3 Participer à un essai clinique	 27
	 	2.4 Votre qualité de vie	 28
	 3.	La chirurgie	 31
		3.1 Comment se préparer à l’intervention ?	 31
		3.2 L’exérèse élargie	 32
	 	3.3 L’exérèse du ganglion sentinelle	 36
		3.4 Le curage ganglionnaire total	 38
		3.5 Que se passe-t-il après l’intervention ?	 40
	 	3.6 Quels sont les effets indésirables et complications possibles ?	 41
	4.	Traitements médicamenteux	 45
		4.1 Quelles sont les indications des traitements médicamenteux
		 et les molécules utilisées ?	 46
		4.2 Comment se déroule le traitement en pratique ?	 49
		4.3 Quels sont les effets indésirables possibles ?	 53
	 5.	La radiothérapie	 67
		5.1 Dans quels cas une radiothérapie est-elle indiquée ?	 68
		5.2 Comment se déroule la radiothérapie en pratique ?	 69
		5.3 Quels sont les effets indésirables possibles ?	 71
	6.	Suivi	73
		6.1 Quels sont les objectifs du suivi ?	 73
		6.2 En quoi consiste le suivi ?	 73
		6.3 Technique d’autodétection	 74
	 7.	Les professionnels et leur rôle	 77
	8.	Questions de vie quotidienne	 83
	 	8.1 Qu’est-ce que l’ALD ?	83
	 	 8.2 La vie professionnelle pendant les traitements	 84
	 	 8.3 Les aides à domicile	 85
	 	8.4 Bénéficier d’un soutien psychologique	 86
		8.5 Les aides à l’arrêt du tabac	 87
	 	 8.6 Les proches	 88
	 	8.7 Les directives anticipées : faire connaître vos choix	 89
	9.	Ressources utiles	 91
		9.1 La plateforme Cancer info	 91
		9.2 Les associations	 93
		9.3 Les lieux d’information et d’orientation	 93
	10.	Glossaire	 95
		Annexe : les examens du bilan diagnostique	 108
		Méthode et références	 112
8
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
9
Un mélanome de la peau est une maladie des cellules* de la peau
appelées mélanocytes. Il se développe à partir d’une cellule initialement
normale qui se transforme et se multiplie de façon anarchique pour
former une lésion appelée tumeur maligne.
1.1 LA PEAU
Essentielle à la vie, la peau est l’organe le plus étendu et le plus lourd
du corps humain. Chez l’adulte, elle mesure près de 2 m² de surface.
La peau possède de nombreuses fonctions indispensables à l’organisme :
l Elle constitue une barrière qui protège l’organisme des agressions
extérieures : soleil, bactéries et virus, effets nocifs des produits
chimiques, etc. Elle se défend et s’adapte continuellement aux
agressions notamment grâce aux nombreuses cellules immunitaires*
qu’elle contient. Son pouvoir de protection est cependant limité. À
forced’êtreagresséesparlesultraviolets*(UV)parexemple,lescellules
de la peau peuvent subir des transformations qui aboutissent dans
certains cas au développement d’un cancer de la peau, notamment
un mélanome.
l Elle est un organe sensoriel : elle détecte des informations extérieures
(froid, chaleur, douleur ou pression) grâce à des récepteurs nerveux,
très nombreux, en particulier au bout des doigts.
l Elle contribue à réguler la température corporelle. Même au repos,
notre organisme produit en permanence de la chaleur par la
transformation des aliments. En l’absence de fièvre, la température
du corps humain est maintenue constante à 37°. Elle est régulée par
la transpiration, mais également par la circulation sanguine présente
à la surface de la peau qui permet à la chaleur d’être évacuée et de
s’échapper dans l’air.
1.	Un mélanome de la peau,
qu’est-ce que c’est ?
LA PEAU
LE DÉVELOPPEMENT D’UN MÉLANOME DE LA PEAU
LE DIAGNOSTIC
11
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
L’épaisseur de la peau varie en moyenne de 0,5 millimètre à 3 centimètres
selon les parties du corps (cette épaisseur tient compte des 3 couches de
la peau citées ci-dessus). Elle est la plus fine au niveau des paupières et
la plus épaisse au niveau du dos, de l’abdomen ou encore au niveau des
paumes des mains et des pieds.
10
l Elle permet au corps de fabriquer de la vitamine D dès qu’elle
est exposée au soleil. La vitamine D a pour fonction essentielle
d’augmenter la capacité d’absorption du calcium et du phosphore
par l’intestin. Cette bonne absorption permet notamment d’assurer
une minéralisation optimale des os, des cartilages et des dents. Une
carence en vitamine D peut provoquer certaines maladies notamment
une déformation des os chez l’enfant appelée rachitisme.
l La peau joue également un rôle psychosocial important : élément
majeur de notre apparence physique, la peau est un vecteur de
communication entre nous et les autres.
Les différentes couches de la peau
La peau est constituée de trois couches : l’épiderme, le derme et
l’hypoderme.
l L’épiderme est l’enveloppe externe de la peau. Il contient
différents types de cellules, dont les mélanocytes (voir page 12).
Il est lui-même composé de quatre étages : la couche cornée, la
couche granuleuse, la couche épineuse et la couche basale (voir
schéma ci-contre). Dépourvu de vaisseaux sanguins*, l’épiderme
doit compter sur le derme pour se nourrir.
l Le derme, couche intermédiaire, se situe sous l’épiderme. Principal
tissu* de soutien de la peau, il est responsable de sa solidité. Il
est composé principalement de fibroblastes, cellules responsables
de la production de fibres de collagène et de fibres élastiques, à
l’origine de la souplesse et de l’élasticité de la peau.
l Le derme contient également des vaisseaux sanguins, des vaisseaux
lymphatiques* et des terminaisons nerveuses. Il est également le
siège des follicules pileux (qui forment la base du poil), des glandes
sudoripares (qui produisent la sueur) et sébacées (qui produisent le
sébum). Tous ces constituants assurent l’hydratation et la nutrition de
la peau et participent à la protection du corps contre les agressions.
l L’hypoderme, couche la plus profonde, est situé sous le derme. Il
est constitué de cellules graisseuses, les adipocytes. Cette couche
de graisse stocke l’énergie, assure l’isolation pour conserver la
chaleur du corps et protège les organes recouverts.
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
12 13
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
Les mélanocytes : des cellules de l’épiderme
Les mélanocytes, cellules à l’origine du développement du mélanome
de la peau, se situent dans l’épiderme. Ces cellules sont responsables
de la production de mélanine, un pigment qui donne sa couleur à
la peau. Elles siègent au niveau de la couche basale de l’épiderme.
Lorsque la peau est exposée aux rayons ultraviolets, le nombre
de mélanocytes augmente et la mélanine est plus abondante. Les
mélanocytes produisent parfois une plus grande quantité de mélanine
à certains endroits. C’est ce qui explique les taches de rousseur et
certaines taches de vieillesse.
L’épiderme comporte aussi trois autres types de cellules :
l les kératinocytes, cellules les plus nombreuses. Elles contiennent
une protéine*, la kératine, qui aide à protéger la peau contre les
agressions extérieures. La kératine, qui se dépose progressivement
en superficie, est le constituant principal de la couche cornée ;
l les cellules de Langerhans, spécialisées dans l’activation du
système immunitaire*. Elles font partie des cellules dendritiques
qui participent à la défense de l’organisme vis-à-vis des agressions
extérieures, en permettant aux lymphocytes* de détecter les corps
étrangers comme les bactéries et les virus ;
l les cellules de Merkel qui jouent un rôle dans la sensibilité de la peau
au toucher grâce à des terminaisons nerveuses. Elles permettent
d’identifier la forme et la matière des objets au contact de notre peau.
1.2 LE DÉVELOPPEMENT D’UN MÉLANOME DE LA PEAU
Quatre-vingt pour cent des mélanomes de la peau se développent
à partir d’une peau saine, c’est-à-dire une peau ne présentant
aucune tache ou lésion. Ils apparaissent sous la forme d’une tache
pigmentée qui ressemble à un grain de beauté. Dans 20 % des cas,
ils se développent à partir d’un grain de beauté (aussi appelé nævus)
préexistant. Lorsque des cellules cancéreuses apparaissent, elles
sont d’abord peu nombreuses et limitées à la surface de la peau. La
plupart des mélanomes se développent d’abord horizontalement dans
l’épiderme, puis verticalement. Tant que la tumeur* se situe au sein de
l’épiderme, on parle de mélanome in situ. Si le mélanome est enlevé à
ce stade, il n’y a pas de risque d’évolution métastatique*.
Avec le temps et si aucun traitement n’est effectué, la tumeur progresse en
profondeuràtraverslederme,voirel’hypoderme.Lorsquelatumeurfranchit
la membrane basale* et atteint le derme, on dit que le cancer est invasif.
Des cellules cancéreuses peuvent ensuite se détacher de la tumeur et
emprunter les vaisseaux lymphatiques et les vaisseaux sanguins pour
aller envahir d’autres parties du corps :
l les ganglions* lymphatiques proches de la tumeur ;
l les canaux lymphatiques situés entre la tumeur primitive* et les
premiers ganglions proches. Les cellules forment alors des tumeurs,
cutanées ou sous-cutanées, sous la forme de nodules* dont la taille
varie de celle d’une tête d’épingle à plusieurs centimètres. On les
appelle métastases en transit ;
l ou encore d’autres organes tels que les poumons, le foie, d’autres
zones de la peau, les os ou le cerveau. Les nouvelles tumeurs qui
se forment alors s’appellent des métastases.
LES DIFFÉRENTS TYPES DE CANCERS DE LA PEAU
O
utre les mélanomes qui représentent 10 % des cancers de la peau, il en existe
d’autrestypes.Lesplusfréquentssontlescarcinomes :ilsreprésentent90 %de
l’ensemble des cancers cutanés. Ils surviennent généralement après l’âge de 50
ans, sur les zones découvertes du corps. Ils sont le plus souvent dus à une exposition
au soleil excessive et répétée. Contrairement au mélanome de la peau, le point de
départ de ces cancers cutanés n’est pas les mélanocytes, mais d’autres cellules, les
kératinocytes, également situées dans l’épiderme. On en distingue deux types :
n les carcinomes basocellulaires : ce sont les plus fréquents et les moins graves. Ils
évoluent lentement et n’entraînent pas de métastases* à distance. Cependant,
ils peuvent s’étendre localement et entraîner une destruction des tissus sous-
cutanés (c’est-à-dire situés sous la peau). Il suffit, le plus souvent, de les retirer
chirurgicalement pour en assurer la guérison ;
n lescarcinomesépidermoïdes(anciennementappeléscarcinomesspinocellulaires) :
ilssontplusraresetpeuvententraînerdesmétastases.Ilssonttoutefoisfacilement
guérissables dans la plupart des cas, grâce à une détection précoce permettant un
traitement chirurgical.
Les traitements proposés étant spécifiques à chaque type de cancer de la peau, il est
important de connaître le nom précis de la maladie pour accéder à une information
adaptée à votre situation.
14 15
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
Les principaux types de mélanomes de la peau
On distingue quatre principaux types de mélanomes de la peau :
l le mélanome superficiel extensif (60 à 70 % des cas), lié à des coups de
soleil importants dans le passé. Il s’étend d’abord horizontalement à
la surface de la peau puis en profondeur dans les couches de la peau.
Il se présente sous la forme d’une tache irrégulière brune ou noire qui
change lentement sur une période d’un à cinq ans, puis rapidement. Le
mélanome superficiel extensif apparaît le plus fréquemment sur le cou,
la partie supérieure du tronc chez l’homme et la partie inférieure des
jambes chez la femme ;
l le mélanome de Dubreuilh (5 à 10 % des cas) se manifeste le plus
souvent chez les personnes âgées de plus de 50 ans. Il est lié à des
expositions répétées aux rayons ultraviolets*. Son extension est d’abord
horizontale, puis verticale. Il est parfois encore appelé mélanome de
type lentigo malin*. Le mélanome de Dubreuilh apparaît le plus souvent
dans des zones exposées au soleil, surtout au niveau du visage, mais
aussi sur le cou et les mains. Il se manifeste par l’apparition d’une tache
brune plus ou moins foncée qui augmente de taille très lentement ;
	
l le mélanome nodulaire est le type de mélanome dont la croissance
est la plus rapide. Il peut atteindre toutes les parties de la peau, y
compris les régions non exposées au soleil. Il représente moins de
5 % des mélanomes de la peau. Contrairement aux autres mélanomes
qui commencent à s’étendre horizontalement, le mélanome nodulaire
s’étend rapidement en profondeur (verticalement) dans les couches de
la peau. Il se manifeste habituellement sous la forme d’une surélévation
de la peau de couleur foncée ou de couleur « peau normale » ;
l le mélanome acrolentigineux (ou mélanome des extrémités) se
découvre le plus souvent chez les personnes qui ont la peau foncée,
sur la paume des mains, la plante des pieds ou sous les ongles. Il n’est
pas lié à une surexposition aux ultraviolets et se développe d’abord
horizontalement pendant plusieurs mois ou années, puis verticalement,
en profondeur. Il apparaît habituellement sous la forme d’une lésion*
foncée plane, puis sous forme de nodules. Lorsqu’il est de la couleur de
la peau, il est alors très difficile à diagnostiquer car il peut être confondu
avec une verrue plantaire.
Letraitementdecesdifférentstypesdemélanomereposeessentiellement
sur la chirurgie qui sera adaptée à la topographie (c’est-à-dire à l’endroit
où est situé le mélanome) et à la profondeur de la lésion (voir page 31).
Facteurs de risque
Un facteur de risque désigne un élément qui peut favoriser le
développement d’un cancer. La présence d’un ou plusieurs facteurs
de risque n’entraîne pas systématiquement l’apparition d’un cancer.
Inversement, un cancer peut se développer sans qu’aucun des facteurs
de risque connus ne soit présent.
Pour le mélanome de la peau, plusieurs facteurs de risque ont été
identifiés. On distingue :
Les facteurs de risque externes, liés à l’environnement, aux modes et
conditions de vie :
l l’exposition au soleil et aux ultraviolets artificiels ;
l les antécédents de coups de soleil reçus notamment pendant
l’enfance.
Les facteurs de risque internes, c’est-à-dire constitutifs des individus :
l lephototypequicaractériselasensibilitédelapeauauxrayonnements
ultraviolets. Il existe plusieurs phototypes correspondant à différents
types de peaux et couleurs de cheveux (le phototype le plus à risque
est celui de la peau claire avec cheveux roux ou blonds, yeux clairs,
taches de rousseur) ;
l la sensibilité face au soleil (peau qui a tendance à brûler et ne bronze
pas ou peu) ;
l un nombre élevé de grains de beauté (plus de 50), la présence de
grains de beauté d’aspect inhabituel ou congénitaux (c’est-à-dire
présents depuis la naissance) de grande taille ;
L’exposition excessive au soleil et aux cabines à UV favorise
le développement du mélanome de la peau. En limitant ces
expositions, certains cas de mélanome pourraient être évités.
Une journée nationale de prévention et de dépistage gratuit des
tumeurs cutanées est organisée tous les ans, au mois de mai, par
le Syndicat national des dermatologues-vénéréologues.
16 17
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
l les antécédents personnels ou familiaux (parents au 1er
degré) de
mélanome, lorsque plusieurs cas de mélanome sont diagnostiqués
au sein d’une même famille. Dans certains cas, votre dermatologue
peut vous proposer une consultation d’oncogénétique* à la
recherche de mutation au sein de gènes pouvant jouer un rôle dans le
développement de mélanomes (analyse des gènes CDKN2A et CDK4
ou analyse d’un panel de gènes pouvant comprendre en outre MITF,
BAP1, MC1R…) ;
l une immunodépression, c’est-à-dire un affaiblissement du système
immunitaire*.
1.3 LE DIAGNOSTIC
L’apparition d’une lésion suspecte, le plus souvent une tache irrégulière,
ou la modification d’un grain de beauté jusqu’alors stable peuvent alerter
sur la présence d’un mélanome de la peau. Ce type de modifications
peut être identifié par vous lors d’un autoexamen de votre peau ou par
l’un de vos proches ; c’est d’ailleurs la circonstance de découverte la plus
fréquente (voir chapitre « Suivi » page 73). Il peut encore être découvert
par votre dermatologue, votre médecin traitant ou tout autre médecin
amené à vous examiner (qui vous oriente alors vers un dermatologue).
Lorsdelaconsultation,ledermatologuevousinterrogesurvosantécédents
personnels et familiaux notamment de cancers cutanés, sur vos éventuels
facteurs de risque ainsi que sur votre état de santé de façon plus globale.
Il réalise un examen clinique* pour examiner la taille de la lésion suspecte,
sa forme, sa couleur et, chaque fois que possible, son caractère évolutif
(c’est-à-dire une modification récente) notamment grâce aux critères
de la règle ABCDE (Asymétrie, Bordure, Couleur, Diamètre, Évolution).
Cette règle permet de contrôler toute modification de couleur, de forme
ou de taille d’un grain de beauté pouvant constituer un signe d’alerte. Il
inspecte également l’ensemble de votre peau pour vérifier notamment,
la présence ou non d’une autre lésion. Il s’aide d’un appareil d’optique
grossissant, un dermoscope, pour examiner la peau. Il peut également
réaliser une palpation des aires ganglionnaires*.
Lorsque la suspicion de mélanome est confirmée par le dermatologue,
la totalité de la lésion est retirée afin d’être analysée au laboratoire.
Seul l’examen anatomopathologique* des tissus prélevés en totalité
permet de confirmer le diagnostic de mélanome et de déterminer son
stade. On parle d’exérèse diagnostique. Réalisée le plus souvent sous
anesthésie locale, elle dure en général moins d’une demi-heure. Elle est
effectuée, dans la majorité des cas, au cabinet de votre dermatologue
et ne nécessite pas d’hospitalisation. Vous pouvez rentrer chez vous une
fois l’intervention terminée.
Selon l’épaisseur de la lésion (calculée grâce à l’indice de Breslow, voir
page 33), une seconde opération est réalisée, dans la majorité des cas,
afin de s’assurer que toutes les cellules cancéreuses ont bien été retirées
et limiter ainsi le risque de récidive (voir le chapitre « La chirurgie »
page 31). On parle d’exérèse élargie ou de reprise d’exérèse.
Certains cas de mélanomes ne nécessitent toutefois pas de seconde
opérationnidetraitementmédicamenteux.Touteslescellulescancéreuses
sont retirées lors de la première exérèse qui sert pour établir le diagnostic
de mélanome et qui est également l’unique traitement. Un suivi régulier
avec votre dermatologue est alors mis en place.
Une fois le diagnostic de mélanome confirmé par l’exérèse et l’analyse
complète de la lésion, un bilan complémentaire est nécessaire et
d’autres examens peuvent être prescrits (voir « Les examens du bilan
diagnostique » page 108).
QUELQUES CHIFFRES
A
vecprèsde11 176casestimésen2012,lemélanomereprésenteentre2et3 %de
l’ensemble des cancers. Il touche un peu plus de femmes (53 %) que d’hommes
(47 %) et l’âge moyen au diagnostic est de 56 ans. C’est le cancer pour lequel
le nombre de nouveaux cas par an (incidence) augmente le plus (10 % par an depuis
50 ans).
18
Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
Lestraitementsdumélanomedelapeau
19
Plusieurs traitements peuvent être utilisés, seuls ou en combinaison,
pour traiter le mélanome de la peau : la chirurgie, des traitements
médicamenteux et la radiothérapie.
Selon les cas, les objectifs sont :
l de supprimer la tumeur* ou les métastases* ;
l de réduire le risque de récidive* ;
l de ralentir le développement de la tumeur ou des métastases ;
l de traiter les symptômes engendrés par la maladie.
La chirurgie, les traitements médicamenteux et la radiothérapie sont
réalisés au sein d’établissements qui sont autorisés à les pratiquer. Ces
établissements respectent des critères qui garantissent la qualité et la
sécurité de ces traitements. La liste des établissements autorisés par
région est disponible sur e-cancer.fr
2.1 LE CHOIX DE VOS TRAITEMENTS
Il est adapté à votre cas personnel et dépend des caractéristiques
du mélanome dont vous êtes atteint : son type histologique (type
de cellules impliquées), sa localisation et son stade, c’est-à-dire son
degré d’extension en profondeur ou vers d’autres tissus. Son grade,
c’est-à-dire son degré d’agressivité est également pris en compte.
Ces caractéristiques sont déterminées grâce aux examens du bilan
diagnostique (voir page 108).
Lorsqu’un traitement médicamenteux est nécessaire, une analyse
complémentaire est effectuée à la recherche de la présence éventuelle
d’une altération moléculaire* c’est-à-dire une anomalie survenue au niveau
2.	Les traitements du mélanome
de la peau
LE CHOIX DE VOS TRAITEMENTS
LES TRAITEMENTS POSSIBLES EN FONCTION DE L’ÉTENDUE DU CANCER
PARTICIPER À UN ESSAI CLINIQUE
VOTRE QUALITÉ DE VIE
EXEMPLES DE QUESTIONS À POSER
AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ
Quels examens sont effectués pour poser le diagnostic
du mélanome de la peau ?
Quel est le rôle de ces différents examens ?
Quelles sont les caractéristiques du mélanome dont je suis
atteint ?
Connaît-on son étendue ?
Quel est l’impact sur ma vie quotidienne ?
Quel est son caractère de gravité ?
20
Lestraitementsdumélanomedelapeau
Lestraitementsdumélanomedelapeau
21
d’un gène* (par exemple la mutation* BRAF V600 ou plus rarement en cas
de mutation C-KIT), qui conditionne également le choix de vos traitements.
Votre âge, vos antécédents médicaux, votre état de santé global, les
contre-indications éventuelles à certains traitements évaluées lors du bilan
préthérapeutique, ainsi que vos souhaits sont également pris en compte.
Le choix de vos traitements fait l’objet d’une concertation
pluridisciplinaire
Votre situation est donc discutée au cours d’une réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP) qui rassemble au moins trois médecins de
spécialités différentes : dermatologue, chirurgien, oncologue médical,
anatomopathologiste, etc. (voir le chapitre « Les professionnels et leur
rôle », page 77).
En tenant compte des spécificités de votre situation et en s’appuyant
sur des outils d’aide à la décision appelés recommandations de bonnes
pratiques*, les médecins établissent une proposition de traitements. Ils
peuvent aussi vous proposer de participer à un essai clinique*.
Le choix de vos traitements est discuté avec vous
Lors d’une consultation spécifique, la consultation d’annonce, le
médecin vous explique les caractéristiques de votre maladie, le ou
les traitements proposés qui, selon les cas peuvent ne relever que
d’une simple chirurgie accompagnée d’un suivi régulier chez votre
dermatologue. Si, le cas échéant, des traitements médicamenteux et/
ou une radiothérapie vous sont proposés, le médecin vous décrit les
bénéfices attendus et les effets indésirables* possibles.
Cette consultation est importante. Il peut être utile de vous y faire
accompagner par l’un de vos proches. Prenez le temps de poser toutes
vos questions afin de vous assurer que vous avez compris les informations
reçues.
Les modalités de la proposition de traitements après la chirurgie
d’exérèse initiale sont généralement décrites dans un document appelé
programme personnalisé de soins (PPS). Il comporte les dates de vos
différents examens de suivi et, le cas échéant, des traitements, ainsi que
leur durée et les coordonnées des membres de l’équipe soignante. Après
que vous avez donné votre accord sur la proposition de traitements, le
document vous est remis et un exemplaire est transmis à votre médecin
traitant. Le programme personnalisé de soins peut évoluer au fur et à
mesure de votre parcours de soins en fonction de votre état de santé et
de vos réactions aux traitements.
Après cette consultation avec le médecin, une consultation avec un autre
membre de l’équipe soignante, le plus souvent une infirmière, peut vous
êtreproposée,àvousetàvosproches.C’estuntempsd’accompagnement
et d’écoute. Vous pouvez ainsi revenir sur les informations qui vous ont
été données par le médecin, vous les faire expliquer à nouveau ou poser
d’autres questions. L’infirmière évalue avec vous vos besoins en soins
et soutiens complémentaires (sur le plan social ou psychologique par
exemple) et vous oriente si besoin vers les professionnels concernés.
Si votre mélanome est traité uniquement par une exérèse élargie
(et pas de traitement médicamenteux), il nécessite néanmoins un
suivi à vie. Votre médecin vous détaille la façon dont les examens
de suivi sont programmés dans le temps. Ces rendez-vous sont
importants ; ils doivent être effectués selon le programme prévu
par votre équipe médicale (voir « Les objectifs du suivi » page 73).
LA PERSONNE DE CONFIANCE
Q
uelle que soit la pathologie qui vous concerne, la personne de confiance est
une personne que vous désignez, par écrit, qui peut vous accompagner lors des
entretiens médicaux, vous aider dans vos décisions et être consultée si vous
voustrouvezdansl’incapacitéderecevoirdesinformationssurvotreétatdesanté
etd’exprimervotrevolonté.Elleappartientounonàvotrefamille.Àtoutmoment,vous
pouvez modifier votre choix.
Pourensavoirplus,vouspouvezconsulterlesfichesinformativessurlesdroitsdesusagers
(Lapersonnedeconfiance,Lesdirectivesanticipées)surlesiteduministèrechargédela
santé :www.sante.gouv.fr(espaceDroitsdesusagersdelasanté/Leguide)
Lestraitementsdumélanomedelapeau
23
Lestraitementsdumélanomedelapeau
L’épaisseur du mélanome, son caractère ulcéré ou non, ainsi que
le nombre de mitoses des cellules cancéreuses sont des facteurs
pronostiques, c’est-à-dire qu’ils donnent une indication sur l’évolution
possible de la maladie.
L’atteinte ou non des ganglions* lymphatiques, la présence
ou non de métastases en transit
Des cellules cancéreuses peuvent s’échapper du mélanome primitif et
se disséminer dans les ganglions lymphatiques, situés à proximité de
l’endroit où le mélanome est apparu. Elles peuvent aussi former de
nouvelles tumeurs cutanées ou sous cutanées (appelées métastases en
transit) dans les vaisseaux lymphatiques, entre le mélanome primitif et
les ganglions lymphatiques proches.
La présence ou non de métastases dans d’autres parties du corps
Les cellules cancéreuses peuvent envahir d’autres organes situés à
distance et y développer des métastases. Les organes le plus souvent
touchés sont le poumon, la peau, le foie et le cerveau.
Pour les cas de mélanome présentant des métastases à distance, un
dosage des LDH peut également être réalisé. La lactate déshydrogénase
(LDH) est une enzyme* présente dans le sang et dans d’autres tissus
et organes tels que la peau, les muscles, les reins, le foie, le cœur,
etc. Mesuré grâce à une analyse sanguine, le dosage de LDH fournit
également des renseignements sur le pronostic du mélanome. La LDH
n’est pas spécifique du mélanome et son dosage peut être anormal
dans d’autres situations.
Il existe quatre stades différents :
l les stades I et II désignent les mélanomes localisés, avec ou sans
ulcération. Les ganglions lymphatiques ne sont pas atteints. Il n’y
a ni métastase en transit, ni métastase à distance. En fonction de
l’épaisseur du mélanome, les stades I et II sont découpés en stades
IA, IB, et II A à II C2 ;
22
2.2 LES TRAITEMENTS POSSIBLES EN FONCTION
DE L’ÉTENDUE DU CANCER
Le choix et l’ordre des traitements dépendent du stade du mélanome
au moment du diagnostic, c’est-à-dire de son étendue.
Pour déterminer le stade du cancer, les médecins s’appuient sur
un système international de classification, le système TNM (utilisé
pour Tumor, Nodes, Metastasis, ce qui signifie, tumeur, ganglions,
métastases) de l’UICC et de l’AJCC1
.
Pour évaluer le stade de votre mélanome, les médecins prennent en
compte plusieurs critères.
Les caractéristiques de la tumeur primitive*
Son épaisseur
L’épaisseur maximale du mélanome, est mesurée au microscope
et indiquée en millimètres. L’épaisseur de la tumeur est un facteur
pronostique*. Cette information, appelée indice de Breslow, donne
une indication du degré d’extension de la maladie dans les couches de
la peau, au moment du diagnostic.
Son ulcération
L’ulcération en surface du mélanome est une destruction de l’épiderme
qui est visible au microscope, mais aussi parfois à l’œil nu lorsque le
mélanome saigne par exemple.
Le nombre de mitoses au mm²
Le processus de division d’une cellule en deux nouvelles cellules est
appelé mitose. Le nombre de mitoses donne une indication de la vitesse
à laquelle les cellules cancéreuses se divisent. Cet examen est effectué
uniquement pour les mélanomes d’épaisseur inférieure ou égale
à 1 mm : l’anatomopathologiste (voir le chapitre « Les professionnels
de santé et leur rôle », page 77), grâce au microscope, dénombre les
cellules en division sur une surface d’un millimètre carré.
1. À ne pas confondre avec le niveau de Clark également noté de I à IV qui évalue
l’extension du mélanome dans les trois couches de la peau.
2. Vous pouvez consulter la classification TNM de l’UICC et de l’AJCC18 (version 2009 en cours
au moment de l’édition de ce document) dans le Guide affection longue durée, tumeur
maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique, mélanome cutané,
HAS/INCa, janvier 2012, page 37.
melanome
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  • 1. Tumeurs Dermatologiques Journée d’enseignement du DES d’oncologie 23 janvier 2015 Dr Jean-Philippe Arnault Dermatologie
  • 2. Plan • Tumeurs mélanocytaires – Prise en charge initiale – Traitement adjuvants – Traitements systémiques des stades III non réséquables et IV • Tumeurs non mélanocytaires – Carcinomes basocellulaires – Carcinomes neuroendocrines à cellules de Merkel – Dermatofibrosarcome de Darrier-Ferrand – Carcinomes annexiels
  • 3. Tumeurs mélanocytaires Epidemiologie (France) - 10.000 nouveaux cas / an - 1500 décès / an - Augmentation croissante
  • 7. Types histologiques : extension superficielle (SSM)
  • 12. Types histologiques : Lentigo malin de Dubreuilh (LMM)
  • 16. Types histologiques : ce que ça change ?
  • 17. Types histologiques : ce que ça change • Le dermatologue reste indispensable
  • 18. Types histologiques : ce que ça change • Pas les mêmes vitesse ni mode d’évolution
  • 19. Types histologiques : ce que ça change • Statuts mutationnels différents Curtin et al. JCO 2006
  • 20.
  • 21.
  • 22. Prise en charge initiale • Reprise d’exérèse : – In situ : 5 mm – In situ Lentigo malin de Dubreuilh : 1 cm – Breslow • 0.01 - 1 mm : 1 cm • > 1 mm : 2 cm + ganglion sentinelle • Bilan d’extension initial – Clinique – Echographie aires ganglionnaires – TDM cérébral et TAP Marge 3 cm
  • 23. Ganglion sentinelle • Confirmation statut pronostic • Sentinelle : améliore la survie sans récidive et la survie spécifique – Latent subgroup statistical method – SSR : effet du traitement 1.17 (P<0.001) – SS : 0.67 (p<0.05) = Increase in survival time de 3.2 et 2.0 respectivement • Mais tout le monde n’est (toujours) pas d’accord • En pratique : – attente MSLT2 ? – À réserver aux centres avec essai adjuvant ? – Pour tous les mélanome > 1mm ?
  • 24. Envahissement ganglionnaire par le mélanome • Critères morphologiques de Berlin – Vascularisation périphérique (peripheral perfusion) • Signe précoce – Dédifférenciation (loss of central echo) – Adénopathie globuleuse (ballon shaped) • Signes tardifs
  • 25.
  • 26. Traitements adjuvants • Actuellement : – Aucun : bras témoin de tous les esssais actuellement – Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN
  • 27. Traitements adjuvants • Actuellement : – Aucun – Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN – Echecs récents : • Vaccination MAGE-A3 • Ipilimumab forte dose – Essai positif : PFS 26 Vs 17 mois, OS en attente – Mais : toxicité majeure 5 DCD 90% effet secondaire dont 40% grade 3-4
  • 28. Traitements adjuvants • Actuellement : – Aucun – Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN – Echecs récents – Thérapies ciblées et anti PD1 : en cours
  • 29. Traitements adjuvants • Actuellement : – Aucun – Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN – Echecs récents – Thérapies ciblées et anti PD1 – Radiothérapie • Site primitif : muqueux et desmoplastique
  • 30. Traitements adjuvants • Actuellement : – Aucun – Interferon (forte et faible dose), Peg-IFN – Echecs récents – Thérapies ciblées et anti PD1 – Radiothérapie • Après curage
  • 31. Stade III non réséquable évolution monomélique
  • 32. Stade III non réséquable évolution monomélique • Epargne thérapeutique – Perfusion de membre isolé • Melphalan / TNF alpha ± ipilimumab (PHRC)
  • 33. Stade III non réséquable évolution monomélique • Epargne thérapeutique – Perfusion de membre isolé • Melphalan / TNF alpha ± ipilimumab (PHRC) – Injection T-VEC (Talimogene Laherparepvec) • HSV recombinant • Virus oncolytique
  • 34. Mélanome métastatique AVANT • Traitements classiques – Dacarbazine DETICENE – Temozolomide TEMODAL – Fotemustine MUPHORAN – Carboplatine + taxol
  • 35. Mélanome métastatique MAINTENANT • Thérapies ciblées – Inhibiteur BRAF – Inhibiteur MEK • Immunothérapies – Ipilimumab – Anti PD1
  • 36. Mélanome métastatique MAINTENANT • Thérapies ciblées – Inhibiteur BRAF – Inhibiteur MEK • Immunothérapies – Ipilimumab – Anti PD1 Statut BRAF : mutation V600 Oncobiologie : BRAF (toujours) NRAS (toujours, peu utile) Kit (ALM, LMM, muqueux)
  • 38. Voie des MAP kinases
  • 39. Voie des MAP kinases Mutations 20% NRAS 50 % BRAF V600 (E,K, …)
  • 40. Voie des MAP kinases Mutations 20% NRAS 50 % BRAF V600 (E,K, …) Inhibiteur MEK - Cobimetinib (ROCHE) - Trametinib MEKINIST ® (GSK) Inhibiteur BRAFV600 - Dabrafenib TAFINLAR® (GSK) - Vémurafenib ZELBORAF ® (ROCHE)
  • 41. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Dabrafénib : SSP médiane : 5,1 mois DTIC : SSP médiane : 2,7 mois 187 63 184 53 173 31 113 14 100 11 41 6 31 4 5 2 3 0 0 0 HR = 0,3 ; IC95 : 0,18-0,51 Mois depuis la randomisation SS P 142 (n = 274) (n = 275) BRAFi monothérapie PFS médiane Trametinib : 4,8 mois Chimiothérapie : 1,4 mois
  • 42. BREAK MB : une étude de phase II évaluant le dabrafénib dans la prise en charge des métastases cérébrales de mélanome Cohorte B : traitement préalable Cohorte A : pas de traitement préalable 0 20 40 60 80 100 -20 -40 -60 -80 -100 0 20 40 60 80 100 -20 -40 -60 -80 -100 Taux de réponse intracrânienne : 39 % Contrôle des métastases cérébrales : 81 % Contrôle de la maladie : 80 % Taux de réponse intracrânienne : 31 % Contrôle des métastases cérébrales : 89 % Contrôle de la maladie : 83 % Taux de réponse intracrânienne dans la population BRAF V600E ASCO® 2012 - D’après Kirkwood JM et al., abstr. 8501 actualisé Survie globale 0 Pas de traitement préalable : 33,1 semaines Traitement préalable : 31,4 semaines Médiane SG (IC95) Survie globale Semaines depuis la première administration 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
  • 43. Tolérance • BRAFV600 i – Note : VEGF multikinase (dont BRAFi) : idem – Arthralgies – Myalgies – GI – Et cutané… • MEK i – Pyrexie – Diminution FEVG – Retinopathie – Oedemes périphériques (surtout si curage ++) – Cutané ..
  • 44.
  • 45.
  • 46.
  • 48. Sorafenib Photos : Institut Gustave roussy
  • 50. Photos : Institut Gustave roussy
  • 51. Giacherro et al., JDP 2010
  • 52. • Prolifération épidermoïde cutanée – Spectre cratériforme – 20% des patients – kératoacanthomes – Carcinomes épidermoïdes (de type KA) Arnault JP et al. J Clin Oncol 2009
  • 53.
  • 55. Intérêt de la combinaison dabrafénib-tramétinib après échec d’un anti-RAF Durée de traitement ASCO® 2013 - D'après Sosman JA et al., abstr. 9005 actualisé 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Durée du traitement (mois) Dabrafénib Dabrafénib + tramétinib Traitement en cours
  • 56. • N=24 patients • ORR – Kit muté : 77% – Kit amplifié : 18 %
  • 59. Ipilimumab 2ème ligne 3mg/kg Ipi+gp100 Vs Ipi Vs gp100 Pas de différence 2 bras ipilimumab PFS : médiane 2.7 mois (3 bras) OS : médiane 10.1 (ipi) Vs 6.4 mois (gp100 alone) Meilleur taux de réponse : Ipi alone: 10.9%, 60% maintenue à 2 ans Survival Rate Ipi + gp100 403 patients Ipi+pbo 137 patients gp100+ pbo 136 patients 1 year 44 % 46 % 25 % 2 years 22 % 24 % 14 %
  • 60. Cancer treatment reviews 2014 ; 40 : 1056-64
  • 61. Tolérance • Effets secondaires auto-immuns – Cutanés – GI : colite – Endocrinien : • Ante-hypophysite • Dysthyroidie – Hépatique, SNC, …
  • 62. Tolérance • Effets secondaires auto-immuns – Cutanés – GI : colite – Endocrinien : • Ante-hypophysite • Dysthyroidie – Hépatique, SNC, … • Rapidité de mise en œuvre – Traitement symptomatique – Corticothérapie générale – Anti-TNF
  • 63. 2ème bibliographie Evaluation de l’efficacité de l’ipilimumab
  • 69. Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases Cancer Medicine Volume 2, Issue 6, pages 899-906, 10 OCT 2013 DOI: 10.1002/cam4.140 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.140/full#cam4140-fig-0002 In toto stéréotaxique
  • 70. Anti PD1 ( et anti-PDL1, PD2, PDL2 , … )
  • 71. Anti-PD1 Cellule tumorale IFNγR IFNγ CMH Récepteur cellule T Récepteur cellule T CMH Cellule dendritique Cellule T PI3K NFκB Autre PD-L1 PD-1 PD-1 PD-L2 CD28 B7 PD-1 PD-1 PD-L2 PD-L1 La reconnaissance d’antigènes tumoraux par l’interaction CMH/RCT induit une production d’IFNγ qui provoque une expression de PD-L1/2 par la tumeur Mécanismes d’action Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hamid O, abstr. 3000, actualisé
  • 72. IPI-naïfs (n = 190) IPI-traités (n = 221) Total (n = 411) Âge, années, médiane (taux) 61 (25-94) 61 (18-88) 61 (18-94) Stade, n (%) M0 M1a M1b M1c 27 (14) 22 (12) 34 (18) 104 (55) 28 (13) 24 (11) 35 (16) 128 (58) 55 (13) 46 (11) 69 (17) 232 (56) Nombre de ligne, n (%) 0 1 2 ≥ 3 95 (50) 57 (30) 32 (17) 6 (3) 0 (0) 63 (22) 83 (38) 75 (34) 95 (23) 120 (29) 115 (28) 81 (20) LDH < N, n (%) 62 (33) 81 (37) 143 (35) Taille de la tumeur à l’inclusion, mm, médiane (extrêmes) 75 (11-404) 121 (10-895) 98 (10-895) Pembrolizumab : analyse de 411 malades (1) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé Caractéristiques des patients
  • 73. Pembrolizumab : analyse de 411 malades (2) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 72 % IPI-T IPI-N (%) Changement depuis l’inclusion n RC, % Réponse globale, % (IC95) RECIST v1.1 IPI-N 168 8 40 (32-48) IPI-T 197 2 28 (22-35) Total 365 5 34 (29-39)
  • 74. Pembrolizumab : analyse de 411 malades (3) Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Ribas A, LBA 9000, actualisé Effets indésirables Descriptif de l’étude Effets indésirables (%) Total (n = 411) Tous grades Grade 3- 4 Fatigue (%) 36 2 Prurit (%) 24 < 1 Rash (%) 20 < 1 Diarrhée (%) 16 < 1 Arthralgies (%) 16 0 Nausée (%) 12 < 1 Vitiligo (%) 11 0 Total (%) 83 12 IPI-N (n = 190) IPI-T (n = 221) Total (n = 411) Durée du traitement, semaines, moyenne (extrêmes) 34 (0,1-97) 28 (0,1-90) 30 (0,1-97) Nombre de doses, médiane (extrêmes) 11 (1-47) 9 (1-46) 10 (1-47) Grade 3-5 en relation avec traitement, n (%) 26 (14) 25 (11) 51 (12) EIG, n (%) 20 (11) 12 (5) 32 (8) EI entraînant une interruption de traitement, n (%) 7 (4) 10 (5) 17 (4)
  • 75. Nivolumab/expression PD-L1 200 150 100 50 0 -50 -100 Séparation à 1 % d’expression Patients Expression de PD-L1 Positive Négative 200 150 100 50 0 -50 -100 Séparation à 5 % d’expression Patients Expression de PD-L1 Positive Négative Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Hodi FS, abstr. 9002, actualisé Nivolumab Pembrolizumab Nombre de patients (IPI-N versus IPI-R) 107 (107/-) 411 (190/221) Taux de réponse 32 % (32 % IPI-N) 34 % (40 % IPI-N, 28 % IPI-R) Médiane SSP 3,7 mois (9,7 mois à 3 mg/kg) 5,5 mois Médiane SG 17,3 mois (20,3 mois à 3 mg/kg) Non atteinte (> 24 mois ?) SG à 1 et 2 ans 63 % et 48 % 69 % et ?? (62 % à 18 mois) Grades 3-4 en relation avec la molécule 5 % 12 % Réponse du nivolumab en fonction du niveau d’expression de PD-L1
  • 76. • Nivolumab • Pembrolizumab • Testés actuellement dans 20 cancers différents Anti PD1 / PDL1
  • 77. Association anti-CTLA4 + anti-PD1 Ipilimumab + nivolumab
  • 78. Ipilimumab/nivolumab - sequentiel ou concommitant - différentes doses Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sznol M, LBA 9003, actualisé Nivo 0,3 mg/kg + IPI 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg Nivo 3 mg/kg + IPI 3 mg/kg Addition de toutes les cohortes concomitantes 2 ans SG 88 % 2 ans SG 79 % 2 ans SG 50 % Patients à risque 14 11 8 7 7 5 2 1 0 17 16 15 14 9 3 3 0 0 16 15 15 4 0 0 0 0 0 6 6 6 6 3 0 0 0 0 53 48 44 31 19 8 5 1 0 Survie globale(%)
  • 79. Tous grade, n (%) Grade 3-4, n (%) Cohorte Ttt concomitant (n = 53) Lipase ↑ ASAT ↑ ALAT ↑ 51 (96) 14 (26) 13 (25) 12 (23) 33 (62) 10 (19) 7 (13) 6 (11) Cohorte Ttt séquentiel (n = 33) Lipase ↑ Amylase ↑ Fatigue ↑ Douleur thoracique Insuffisance surrénalienne Hypophysite 28 (85) 6 (18) 3 (9) 7 (21) 1 (3) 1 (3) 1 (3) 8 (24) 4 (12) 1 (3) 1 (3) 1 (3) 1 (3) 1 (3) Cohorte 8 (n = 41) Rash Diarrhée Colite ALAT ↑ Lipase ↑ Amylase ↑ ASAT ↑ 39 (95) 24 (59) 13 (32) 5 (12) 5 (12) 6 (15) 5 (12) 4 (10) 25 (61) 5 (12) 5 (12) 5 (12) 5 (12) 4 (10) 3 (7) 3 (7) Ipilimumab/nivolumab Congrès américain d’oncologie 2014 - D’après Sznol M, LBA 9003, actualisé Effets indésirables de grade 3-4 en relation avec le traitement
  • 80. Futur (proche) Les grands axes • Thérapies ciblées (BRAFi/MEKi) – Nouveaux BRAFi et MEKi – Séquentiel avec chimio (idem EGFR addiciton poumon) – Chimio (DTIC) + BRAFi – MEKi chez les mutations de NRAS • Immunothérapies : – Nouveaux anti PD1/PDL1 – Induire expression PD1 (ulcération, chimio?) – RAFi+MEKi+anti PD1/PDL1 • Blocage cycle cellulaire : Inhibiteur CDK4/6
  • 81. Stratégie de prescription (actuelle) Problèmatique administrative (France) - coût - ipilimumab : AMM pour tout type de mélanome mais remboursement limité aux BRAF sauvages - anti PD1 : 2ème ligne uniquement
  • 82. Stratégie de prescription (actuelle) Statut BRAF ? Sauvage Mutation V600
  • 83. Stratégie de prescription (actuelle) Statut BRAF ? Sauvage Mutation V600 Anti PD1 (ATU cohorte) BRAFi + MEKi (ATU cohorte) Chimio Ou rien
  • 84. Stratégie de prescription (actuelle) Statut BRAF ? Sauvage Mutation V600 AcSé Crizotinib Essai thérapeutique Anti PD1 (ATU cohorte) BRAFi + MEKi (ATU cohorte) Chimio Ou rien
  • 85. Stratégie de prescription (actuelle) Statut BRAF ? Sauvage Mutation V600 Mutation C-kit AcSé Crizotinib Essai thérapeutique ipilimumab Anti PD1 (ATU cohorte) Anti PD1 (ATU cohorte) BRAFi + MEKi (ATU cohorte) Mutation C-kit Chimio Ou rien
  • 86. Stratégie de prescription Mauvais état général ou progression rapide Statut BRAF ? Sauvage Mutation V600 Mutation C-kit AcSé Crizotinib Essai thérapeutique ipilimumab Anti PD1 (ATU cohorte) Anti PD1 (ATU cohorte) BRAFi + MEKi (ATU cohorte) Mutation C-kit Chimio Ou rien
  • 87. Stratégie de prescription avenir proche ? Progression lente rapideMutation C-kit Anti PD1 Anti PD1 BRAFi + MEKi Mutation C-kit Chimio Ou rien Essai thérapeutique
  • 88. Métastases cérébrales • Chirurgie + RTE du lit tumoral • Radiothérapie – Stéréotaxique (+ ipilimumab ?) – Encéphale in toto • Traitement systémique – Thérapies ciblées BRAFi/MEKi efficaces – Chimiothérapie : TEMODAL ou FOTEMUSTINE
  • 89. Conclusion • Beaucoup de changements actuellement • Beaucoup d’espoirs aussi – Il y a 5 ans : <15% chance réponse chimio – Maintenant : 80 % ! – Et ce n’est pas fini …
  • 91. Cancers dermatologiques non mélanocytaires • Carcinome basocellulaire • Carcinome épidermoïde • Carcinomes annexiels • Sarcome cutané • Maladie de Kaposi • Carcinome neuroendocrine à cellules de Merkel • Dermatofibrosarcome de Darrier-Ferand
  • 92. Cancers dermatologiques non mélanocytaires • Carcinome basocellulaire • Carcinome épidermoïde • Carcinomes annexiels • Sarcome cutané • Maladie de Kaposi • Carcinome neuroendocrine à cellules de Merkel • Dermatofibrosarcome de Darrier-Ferand
  • 93. Carcinome basocellulaire Généralités • Cancer de l’adulte le plus fréquent (tous confondus) – France > 150/100.000 – Sporadique après 50 ans • Conséquence de la photo-exposition intense intermittente • Phototypes clairs • Pas de lésion précancéreuse, pas d’atteinte muqueuse
  • 94. Carcinome basocellulaire Syndromes associés • Savoir s’étonner du CBC en zone non-photoexposée et/ou sujet jeune • Naevomatose basocellulaire (Sd de Gorlin) • Sd Bazex • Sd Muir-Torr
  • 96. CBC superficiel Fin liseré perlé Micro ulcération surface Bien limité
  • 101. CBC ulcérant ulcus rodens Unique Indolore Limite nette Bourrelet périphérique
  • 102. CBC terebrans Destruction en profondeur Toute structure (os, méninge, muscle …) Forme “psychiatrique”
  • 103. CBC évolution • Extension locale – Tissus de voisinage – Plans de fusion embryonnaire – Gaines nerveuses (rare) • Forme métastatique exceptionnelle (voire discutée) • Risque – Récidive – 2ème CBC : 50% à 5 ans – “CBC un jour, CBC toujours”
  • 104. Facteurs pronostics Recommandations ANAES 2004 • Zones à haut risque – Fusion embryonnaire – Péri-orificiel • Risque intermédiaire – Reste de la tête • Bas risque – Tronc – Membres – Cou
  • 105. Facteurs pronostics Recommandations ANAES 2004 • Mauvais pronostic – sclérodermiforme et/ou mal limité – récidivé – Histologie aggressive • Bon pronostic – superficiel primaire – bien limité <1cm zone risque intermédiaire – bien limité <2cm zone bas risque • Pronostic intermédiaire – superficiel récidivé – nodulaire <1cm zone haut risque – >1cm zone risque intermédiaire – >2cm zone bas risque
  • 106. Traitements hors chirurgie après biopsie • Topiques – CBC superficiels non récidivant zone à faible risque – Imiquimod ALDARA® 5j/7, 4 semaines – Photothérapie dynamique • Radiothérapie – Pas si âge < 60 ans – Pas CBC sclérodermiforme – Pas oreille, mains, pieds, jambes, OGE • Cryochirurgie – CBC non sclérodermiformes, non infiltrants, région- médiofaciale
  • 107. Vismodegib ERIVEDGE • Thérapie ciblée • Inhibition voie Sonic Hedgehog • AMM : – métastatique – Non réséquable • Futur : néo-adjuvant ? (essais en cours)
  • 108. Vismodegib ERIVEDGE • Problèmes : – Tolérance : • 50 % d’arrêt de traitement pour intolérance • Population âgée – Durée de réponse • 12-15 mois
  • 110. Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand Généralités • Adulte jeune • Tronc et racine des membres • Evolution – Malignité locale – Métastases à distance (hématogène) (1-4%) • Tumeurs multirécidivante • Traitement inadéquats (radiothérapie, chimiothérapie) • Transformation en sarcome de haut grade • Pas de bilan d’extension systématique
  • 111. Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand Clinique • Evolution lente +++ • Plaque brun-rouge ± nodules
  • 112. Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand Clinique • Tumeur de Bednar : pigmenté
  • 113. Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand Cytogénétique • Translocation réciproque t (17;22) • Chromosome en anneau – Gène de fusion COL1a1-PDGF = Protéine maturée en PDGF agissant en facteur de croissance local autocrine et paracrine
  • 114. Dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand Traitement • Chirurgie : marge 3-5 cm, MOHS • Inhibiteur activité tyrosine kinase du PDGFR – Imatinib Glivec® – AMM : • 400 mg/j : 36-50% de bonne réponse si t(17;22) • DFSP non réséquables (adjuvant) • DFSP récidivant / métastatiques (exceptionnels)
  • 115. Carcinome de Merkel Dr Jean-Philippe Arnault Dermatologie CHU Amiens
  • 116. Carcinome de Merkel Généralités • Carcinome neuro-endocrine cutané primitif • Sujet âgé • Phototype clair – Fdr : UV, atcd PUVA … • Tumeur viro-induite : polyomavirus – Toujours rechercher facteur d’immunodépression (LLC et LMC ++) – Pas d’application thérapeutique
  • 117. Carcinome de Merkel Evolution • Pronostic sévère (30-75% de survie à 5 ans) – 1/3 récidive locale – 1/2 à 2/3 métastases ganglionnaires – 1/3 métastases viscérales (médiane de survie 6 mois)
  • 118. Carcinome de Merkel Clinique Nodule cutané hémisphérique lisse
  • 119. Carcinome de Merkel Bilan d’extension (GCC-SFD 2011) • Examen de tout le tégument – métastase en transit ? – autre cancer UV-induit ? • Tumeur très lymphophile – Si pas d’ADP palpée : écho ± scanner – Si ADP palpée : scanner • Métastases à distance – Scanner TAP systématique
  • 121. Carcinome de Merkel Prise en charge (GCC-SFD 2011) • Exerese chirurgicale + technique du ganglion sentinelle – Si N+ : curage complémentaire (pas de bénéfice prouvé sur la survie) – Pas de curage prophylactique (si N0) • Radiothérapie – Site tumoral • Adjuvant : diminue récidive loo-régionale et améliore la survie • Même si non réséquable – Aire ganglionnaire • Sentinelle N+ : RTE adjuvante au curage • Sentinelle N0 : pas de RTE • Sentinelle non réalisé : RTE si diamètre primitif > 2cm 1/3
  • 122. Carcinome de Merkel Prise en charge (GCC-SFD 2011) • Pas de chimiothérapie adjuvante en l’absence de localisation à distance • Métastases à distance – Radiothérapie palliative sur localisation ponctuelle – Chimiothérapie • Carboplatine étoposide • Cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine – Ne pas traiter est une option 3/3
  • 123. B. Moura K. Homicsko G. Berthod  J.-P. Cerottini D. Guggisberg O. Gaide M. H. Maillard O. Michielin introduction Le traitement du mélanome métastatique a été révolutionné depuis 2010 avec l’apparition de nombreuses nouvelles molé- cules. Actuellement, les oncologues, dermatologues et méde- cins généralistes sont de plus en plus confrontés aux effets se- condaires de ces molécules dans leur pratique. Deux grandes nouvelles classes de thérapie sont disponibles pour le traitement du mélanome métastatique : l’immunothé- rapie, qui comprend les anti-CTLA-4 et les anti-PD-1/anti-PD-L1 et les thérapies ciblées avec les inhibiteurs de BRAF et de MEK. Cet article discute le mécanisme d’action, l’efficacité et la prise en charge des toxicités des immunothérapies. Les thérapies ciblées seront traitées séparément. mécanismes d’action et efficacité des immunothérapies Ipilimumab L’ipilimumab est le premier traitement à influencer l’histoire naturelle du mé- lanome métastatique. Il s’agit d’un anticorps dirigé contre le récepteur CTLA-4, un frein physiologique de notre réponse immunitaire. Pour que la réponse immuni- taire cellulaire se réalise, il est nécessaire d’avoir deux signaux d’activation entre la cellule T (récepteur TCR et CD28) et la cellule présentatrice d’antigène (CMH et complexe B7, respectivement). Pour réguler la réponse immunitaire, il existe un mécanisme d’inhibition dans lequel le récepteur CTLA-4 se lie au complexe B7 à la place du récepteur CD28. L’ipilimumab bloque le récepteur CTLA-4, et avec ceci, le frein de la réponse immunitaire. Un tel blocage est également asso- cié à des réactions auto-immunes chez 60% des patients.1 Ce traitement permet une augmentation significative de la survie dans un col- lectif de patients préalablement traités.1 L’association ipilimumab et dacarbazine a également montré un bénéfice de survie, en première ligne, au prix d’une toxi- cité hépatique plus élevée.2 Dans l’étude de phase 3 publiée en 2010,1 le taux de réponses à l’ipilimumab était de seulement 10 à 15% chez les patients atteints New melanoma immunotherapies : mechanisms of action, efficiency and management of toxicities In recent years the therapy of metastatic mela­ noma has been revolutionized from a disease with very few efficient treatment options to one with access to multiple therapies which can impact on patient survival. Two main clas­ ses of therapies have been developed : 1. Im­ munotherapy by immune checkpoint inhibi- tors and 2. Small molecule inhibitors of the MAPK pathway. Immunotherapies achieved by either inhibition of CTLA-4 or the PD1/PD- L1 axes are impacting the overall survival in an important fraction of patients. In addition, the side effects of these immune therapy ap- proaches require early detection by all the specialists involved as well as early manage- ment according to precise guidelines for op- timal outcome. Rev Med Suisse 2015 ; 11 : 1108-14 Le traitement du mélanome métastatique a été révolutionné depuis 2010 avec l’apparition de nombreuses nouvelles molé- cules. Actuellement, les oncologues, dermatologues et méde- cins généralistes sont de plus en plus confrontés aux effets ­secondaires de ces molécules dans leur pratique quotidienne. Deux classes de thérapie sont disponibles pour le traitement du mélanome métastatique : 1) l’immunothérapie (anti-CTLA-4, anti-PD-1/anti-PD-L1) et 2) les thérapies ciblées avec les inhi- biteurs de BRAF et de MEK. L’immunothérapie a une efficacité clinique remarquable, par contre un nombre im­portant de pa- tients développent des effets secondaires immu­no­lo­giques qui peuvent parfois être fatals. La prise en charge rapide et selon des algorithmes précis de ces effets secondaires im­ munologiques par les médecins de diverses spécialités est primordiale. Nouvelles immunothérapies du mélanome : mécanismes d’action, efficacité et prise en charge des toxicités mise au point 1108 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015 12_18_38624.indd 1 13.05.15 08:58
  • 124. d’un mélanome métastatique, avec cependant une amé- lioration de la survie de 10,1 mois dans le groupe ipilimu- mab versus 6,4 mois dans le groupe vaccin (p l 0,001). Une actualisation des données a été présentée au Congrès eu- ropéen ESMO en 2013. Après plus de trois ans de suivi, un plateau de la courbe de survie est observé.3 Les patients, qui sont en vie à trois ans, ont une probabilité de survie quasiment inaffectée jusqu’à dix ans, même si une grande fraction d’entre eux n’est pas en rémission complète. Anti-PD1 Le récepteur PD-1 (programmed-death-1) est un récepteur inhibiteur des cellules T qui interagit directement avec les ligands présents dans les tissus périphériques et les cel- lulestumorales,PD-L1etPD-L2(programmed-death ligand-1/2), empêchant l’activité cytotoxique de la cellule T. Cette inter­ action se produit dans la phase effectrice de la réponse immunitaire contrairement à l’ipilimumab qui agit dans la phase dite de priming.4 Les données cliniques prometteuses de l’anticorps anti- PD1 nivolumab, publiées en 2012,5 ont été confirmées en 2014 avec l’étude de phase 1 d’un autre anticorps mono- clonal anti-PD1, le pembrolizumab.6 Ce dernier a montré un taux de réponses de 26% après un suivi de huit mois. Le traitement a été bien toléré. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la fatigue (33 à 37%), des démangeaisons (19 à 26%) et un rash cutané (18%). Les effets secondaires de grade 3 ou 4 ont été rares (6%) et comprenaient des ­hépatites auto-immunes, des diarrhées, des hypophysites, des rashs, des pancréatites ou des pneumonies. La majorité de ces effets indésirables étaient réversibles après inter- ruption du traitement et introduction d’une corticothérapie. Chez les patients préalablement traités avec l’ipilimumab, le nivolumab a montré des taux de réponses plus élevés que la chimiothérapie. L’étude de phase 3 en première ligne avec nivolumab versus dacarbazine a montré une augmen­ tation de la survie à une année de 72,9% avec le nivolumab versus 42,1% avec la chimiothérapie. Le taux de réponses obtenu était de 40% plus favorable qu’avec l’immunothéra- pie par ipilimumab.7 En raison de leur mécanisme d’action différent, les deux cibles thérapeutiques (CTLA-4 et PD1) peuvent être inhi- bées en même temps pour obtenir un effet synergique. L’étude de phase 1 combinant le nivolumab et l’ipilimumab a confirmé ce synergisme théorique. Cette combinaison est actuellement testée dans une étude de phase 3.8 Le taux de réponses observé avec la combinaison a été de 61%, versus 11% dans le groupe ayant reçu l’ipilimumab seul. La toxicité de cette combinaison est plus importante que les deux monothérapies (54% de toxicité de grade 3 ou 4 avec la combinaison versus 24% avec l’ipilimumab seul) mais la majorité des événements peuvent être résolus avec un traitement immunosupresseur. prise en charge de la toxicité Les études de phases 1 à 3 avec l’ipilimumab ont mon- tré que les effets secondaires auto-immuns sont très fré- quents (60%).1 Les effets secondaires sévères (de grade 3 ou 4) sont présents chez 10 à 15% des patients, affectant spécialement le tube digestif, le foie, la peau et le système endocrine. Les premiers effets secondaires à apparaître sont les effets secondaires cutanés, en moyenne trois à quatre semaines après la première administration. Après six à sept semaines, les effets secondaires touchant le tractus gastro-intestinal et le foie surviennent et c’est seulement après neuf semaines que les effets secondaires d’origine endocrine se développent (figure 1).9,10 Il faut signaler qu’il s’agit d’analyses rétrospectives d’essais cliniques. Ces effets indésirables peuvent apparaître à n’importe quel moment pendant le traitement. Toxicité cutanée La majorité des patients (40%) présentent une toxicité cutanée (démangeaisons, rash ou vitiligo), habituellement d’intensité légère (grade 1). L’apparition du rash maculo- papulaire peut être expliquée par une stimulation péri­ vasculaire lymphocytaire.11 Normalement, il n’est pas né- cessaire d’arrêter la thérapie. L’utilisation de corticostéroï­des topiques de classe III ou IV (par exemple, bêtaméthasone 0,1%) ou une hydratation avec des crèmes à base d’urée et/ ou de polidocanol (Cold Cream 5%) sont recommandées.10 En cas de non-amélioration d’une toxicité de grade 1-2 après 1-2 semaines de traitement topique, une corticothé- rapie orale avec de la prednisone à la dose de 1 mg/kg/jour doit être introduite. En cas de toxicité cutanée de grade 3, le traitement doit être suspendu, jusqu’à une résolution de la toxicité cutanée au moins au grade 1 et une cortico- thérapie orale doit être administrée. En cas de rash de grade 4 ou de prurit de grade 3, le traitement doit être ­arrêté définitivement et une corticothérapie par voie intra- veineuse doit être introduite. Toxicité digestive Les diarrhées sont des effets secondaires aussi très fré- quents (27 à 31%) et environ 12% des patients peuvent avoir une colite de grade 3 ou 4, avec un risque de perfo- ration intestinale allant jusqu’à 0,5%.10 Tous les patients doivent être surveillés et une origine infectieuse doit être exclue. Histologiquement, l’infiltrat peut être neutrophilique, lymphocytaire ou mixte. Le côlon descendant est le site le 1110 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015 Figure 1. Cinétique de l’apparition des toxicités autoimmunes (Reproduite selon BMS – Yervoy Dose Management Guideline). (Adaptée de réf.10). Intensitédeseffetsindésirables Temps (semaines) 2 4 Rash, prurit Diarrhée, colite Hypophysite Toxicité hépatique 6 8 10 12 14 12_18_38624.indd 2 13.05.15 08:58
  • 125. Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015 1111 plus fréquemment affecté. Chez les patients avec des symptômes légers (grade 1 ou 2), un traitement de lopéramide est indiqué. En cas de non-amélioration après 5-7 jours, une corticothérapie de prednisone à la dose de 1 mg/kg per os est indiquée. Dès l’amélioration des symptômes, les corticoïdes doivent être sevrés sur au moins quatre semaines. Un examen endoscopique est recommandé en cas de diarrhées de grade 3 ou 4, ou grade 2 persistantes, ou de rec­ torragie (rectosigmoïdoscopie). Le patient doit être hospi- talisé et recevoir une corticothérapie par voie intraveineuse (par exemple, méthylprednisolone à la dose de 2 mg/kg/ jour). En cas de symptômes réfractaires, un traitement anti- TNF par infliximab (5 mg/kg) en dose unique est indiqué. Une imagerie doit être effectuée en cas de douleur ab- dominale sévère ou de signes de péritonite. La prise en charge de la colite auto-immune est décrite dans l’algo- rithme 1 de la figure 2. Toxicité hépatique Une toxicité hépatique sur la forme d’hépatite auto-im- mune peut être aussi observée dans 8% des cas. Une éva- luation des transaminases et de la bilirubine doit être ­effectuée avant chaque administration. D’autres causes d’élé­vation des enzymes hépatiques doivent être exclues (méta­stases hépatiques, hépatite virale ou autres médica- ments). En cas d’élévation des transaminases supérieure à 8 fois la norme ou de la bilirubine supérieure à 5 fois la norme, le patient doit être hospitalisé pour une corticothé- rapie par voie intraveineuse. La prise en charge de la toxi- cité hépatique est décrite dans l’algorithme 2 de la figure 2. Toxicité endocrine La toxicité endocrine se manifeste le plus fréquemment sous la forme d’une hypophysite, plus rarement comme une thyroïdite et occasionnellement comme une insuffisance sur­rénalienne primaire.12 L’hypophysite reste un effet indésirable rare (1-6%) en monothérapie. Les symptômes cliniques incluent cépha- lées, nausées, vertiges, troubles visuels et asthénie. Le ­bilan biologique avec ACTH, cortisol basal, TSH, T4 libre, T3 libre, FSH, LH et testostérone (homme) permet de po- ser le diagnostic. Une IRM cérébrale doit être effectuée, qui montre le plus fréquemment une tuméfaction et un ré- Figure 2. Algorithmes de prise en charge des effets indésirables d’origine immunologique Diarrhée sévère ou colite (grade 3, 4) Poursuite Poursuite Pause Stop Stop Tous les niveaux de sévérité : utiliser les antal- giques avec précaution pour ne pas masquer une péritonite ou une perforation Persistance des symptômes (5-7 jours) Amélioration (grade m 1) Pas d’amélioration ou péjoration Pas d’amélioration ou péjoration Non Oui Algorithme 1 –Toxicité gastro-intestinale Symptômes et signes Evaluation (cause et sévérité) ImmunothérapieProcédure pour les effets indésirables Suspicion d’effet indésirable ? Mesurer la sévérité selon NCI-CTACE version 4.0 Exclure d’autres causes comme progression ou infection Traitement approprié aux symptômes, continuer l’immunothérapie sur la base des données cliniques Thérapie symptomatique • Thérapie avec corticostéroïdes, c’est-à-dire prednisone 1 mg/kg par jour ou équivalent • Amélioration des symptômes : sevrage sur au moins 4 semaines • Corticostéroïdes à haute dose, c’est-à-dire méthylprednisolone 2 mg/kg IV 1-2 x/jour • Amélioration des symptômes : sevrage sur au moins 4 semaines • Utilisation d’autres immunosuppresseurs, par exemple infliximab 5 mg/kg IV (contre-indiqué en cas de perforation intestinale ou de sepsis) • Prophylaxie antibiotique pour les patients immunosupprimés au long terme Diarrhée légère ou colite (grade 1, 2) Colite, diarrhées, rectorragie, douleur abdominale 12_18_38624.indd 3 13.05.15 08:58
  • 126. 1112 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015 Figure 2. (Suite) LSN : limite supérieure de la norme. Poursuite Poursuite Poursuite Pause Pause Stop Stop Amélioration Grade 2 Grade 3/4 Amélioration Observation à long terme Pas d’amélioration ou péjoration Sans métastases hépatiques Avec métastases hépatiques Non Non Non Oui Oui Oui Algorithme 3 –Toxicité endocrine Algorithme 2 –Toxicité hépatique Symptômes et signes Symptômes et signes Evaluation (cause et sévérité) Evaluation (cause et sévérité) Immunothérapie Immunothérapie Procédure pour les effets indésirables Procédure pour les effets indésirables Suspicion d’insuffisance surrénalienne Augmentation des tests hépatiques Suspicion d’effet indésirable Traitement d’insuffisance surrénalienne, exclure sepsis Contrôle des tests hépatiques tous les 3 jours Exclure d’autres causes, c’est-à-dire progression ou infection Traitement approprié aux symptômes, continuer l’immunothérapie sur la base des données cliniques Contrôle des tests hépatiques de routine • Minéralocorticoïdes à haute dose (7 jours, c’est-à-dire dexaméthasone 4 mg toutes les 6 h • Substitution hormonale • Avis endocrinologique • Exclure d’autres causes • Répéter bilan biologique dans 1-3 semaines • Contrôles fréquents • Contrôle journalier des tests hépatiques pendant 3 jours • En l’absence d’amélioration : corticothérapie • Sevrage des corticostéroïdes sur au moins 4 semaines • Continuer la substitution hormonale si nécessaire • Contrôler le bilan biologique endocrine si nécessaire • Répéter IRM si nécessaire • Corticostéroïdes à haute dose, c’est-à-dire méthylprednisolone 2 mg/kg IV 1-2 x/jour • Contrôle journalier des tests hépatiques pendant 5 jours, puis tous les 3 jours, jusqu’à stabilisation ou réduction • Sevrage des corticostéroïdes sur au moins 4 semaines dès amélioration des tests hépatiques, contrôle hebdomadaire des tests hépatiques • D’autres immunosuppresseurs possibles : mycophénolate mofétil 1 g IV ou 1,5 g oral 2 x/jour (si valeurs élevées après 3-5 jours de corticothérapie ou nouvelle augmentation pendant le sevrage, sans amélioration après réaugmentation) • Prophylaxie antibiotique pour les patients immunosupprimés au long terme Résultats anormaux Tests hépatiques M 2,5 à 8 x LSN Signes et symptômes d’une toxicité endocrine Augmentation des tests hépatiques (L 2,5 x LSN) Augmentation des tests hépatiques L 2 x basal ou L 8 x LSN Diagnostic Céphalées, troubles visuels, fatigue, perte d’appétit, nausées et vomissements, asthénie, impuissance, aménorrhée, fièvre, coma, flutter, hypotension, hypoglycémie, hyponatrémie, éosinophilie • Bilan radiologique : progression ? • Bilan biologique endocrine, c’est-à- dire TSH,T4 libre et ACTH • IRM cérébrale avec hypophyse • Avis endocrinolo- gique Tests hépatiques L 8 x LSN ou bilirubine L 5 x LSN 12_18_38624.indd 4 13.05.15 08:58
  • 127. Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015 1113 haussement de l’hypophyse (figure 3). Celle-ci permet aussi d’exclure une métastase qui est le diagnostic différentiel. Une fois le diagnostic confirmé, une consultation d’endocri­ nologie doit être demandée. La prise en charge de l’hypo- physite (algorithme 3 de la figure 2) réside aussi en l’admi- nistration de stéroïdes à haute dose (méthylprednisolone à la dose de 1-2 mg/kg ou déxaméthasone 4 mg toutes les six heures) avec un sevrage progressif sur 4-6 semaines. Il s’agit d’une complication potentiellement irréversible et un trai- tement d’hydrocortisone à dose physiologique doit sou- vent être maintenu au long cours. Une substitution de l’axe thyréotrope et gonadotrope doit être effectuée en cas d’at- teinte. La récupération de la fonction thyroïdienne a été décrite dans 37 à 50% des cas. Autres toxicités D’autres effets indésirables rapportés chez les patients sous immunothérapie sont : • hématologiques : anémie hémolytique, éosinophilie. • Cardiovasculaires : angiopathie, myocardite, artérite tem­ porale, vascularite. • Oculaires : blépharite, conjonctivite, épisclérite, iritis, sclé­ rite, uvéite. • Neurologiques : syndrome de Guillain-Barré, neuropathie sensitive ou motrice, myasthénie grave, méningite. • Gastro-intestinaux : pancréatite. • Musculosquelettiques : arthrite, pseudopolyarthrite rhizo­ mélique. • Rénaux et urinaires : néphrites. • Respiratoires : pneumonite. • Cutanés : psoriasis, vascularite leucocytoclasique. Les anti-PD-1/anti-PD-L1 ont une meilleure tolérance cli­ nique, avec surtout moins de toxicité digestive. Cependant, la toxicité pulmonaire sous forme de pneumonie autoim- mune, qui reste rare avec cette classe de médicaments, est plus fréquente par rapport au traitement d’ipilimumab en raison de la présence des récepteurs PD-L2 dans le pou- mon. conclusion Les nouvelles immunothérapies ont permis, pour la pre­ mière fois, de modifier significativement la survie des pa- tients souffrant d’un mélanome de stade IV. Ces approches se caractérisent par un éventail de toxicités nouvelles qui doivent être connues non seulement des oncologues mé- dicaux, mais également des internistes, des urgentistes et de tous les acteurs de la prise en charge des patients on- cologiques. Une détection rapide et l’application précoce des algorithmes présentés dans cette revue permettent la résolution complète des symptômes dans la quasi-totalité des cas. Toutefois, si ces symptômes sont ignorés, l’évolu- tion peut aboutir à des toxicités sévères pouvant même entraîner le décès. Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Figure 3. Cas cliniques d’auto-immunité induite par ipilimumab A. Hypophysite détectée sur une IRM cérébrale après 4 cures d’ipilimumab ; B. Rash cutané au jour 21 après 2 cures d’ipilimumab ; C et D : colite auto- immune au jour 21 de la cure 2 avec aspect au PET-CT (C) et à l’endoscopie (D). 12_18_38624.indd 5 13.05.15 08:58
  • 128. 1114 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 20 mai 2015 1 * Hodi FS, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-23. 2 Robert C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-26. 3 Schadendorf D, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipili- mumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015 ; epub ahead of print. 4 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12:252- 64. 5 Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune cor- relates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443-54. 6 Robert C, et al. Anti-programmed-death-recep- tor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-re- fractory advanced melanoma : A randomised dose-com­ parison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014;384:1109- 17. 7 * Robert C, et al. Nivolumab in previously untrea- ted melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320-30. 8 Postow MA, et al. Nivolumab and Ipilimumab ver- sus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015 ; epub ahead of print. 9 Weber JS, et al. Patterns of onset and resolution of immune-related adverse events of special interest with ipilimumab : Detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer 2013;119: 1675-82. 10 ** Kahler KC, Hauschild A. Treatment and side ­effect management of CTLA-4 antibody therapy in me- tastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges 2011;9:277- 86. 11 Hodi FS, et al. Biologic activity of cytotoxic T lym- phocyte-associated antigen 4 antibody blockade in pre- viously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100: 4712-7. 12 * Corsello SM, et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1361-75. * à lire ** à lire absolument Bibliographie Drs Bianca Moura, Krisztian Homicsko, Gregoire Berthod, Jean-Philippe Cerottini et David Guggisberg Pr Olivier Michielin Département d’oncologie Dr Olivier Gaide Service de dermatologie (JPC, DG) Dr Michel H. Maillard Service de gastroentérologie CHUV, 1011 Lausanne olivier.michielin@chuv.ch Dr Gregoire Berthod Hôpital cantonal du Valais Av. du Grand-Champsec 80, 1951 Sion AdressesImplications pratiques Les patients sous immunothérapie pour un mélanome mé- tastatique doivent être pris en charge rapidement lors de l’apparition d’une toxicité immunologique au moyen des ­algorithmes disponibles Les principales toxicités immunologiques sont cutanées, ­gastro-intestinales, hépatiques et endocrines Le développement des immunothérapies a permis d’obtenir une prolongation significative de la survie des patients at- teints de mélanome 12_18_38624.indd 6 13.05.15 08:58
  • 129. Communiqué de presse Les anti-TNFα potentialisent l’immunothérapie du mélanome 8 février 2018 Le mélanome est un cancer cutané de mauvais pronostic. L’immunothérapie à base d’anticorps monoclonaux (anti-CTLA-4 et anti-PD-1) utilise les défenses de l’organisme pour lutter contre le mélanome et a révolutionné le pronostic de ce cancer. Ces anticorps neutralisent des points de contrôle qui agissent comme des freins pour empêcher les lymphocytes T d’attaquer les cellules cancéreuses. Toutefois, une proportion importante de patients ne répond pas à ces immunothérapies et/ou développe des effets secondaires sévères, dont certains sont traités par des anti-inflammatoires puissants : les anti-TNFα. Dans ce contexte, une étude préclinique, menée par des chercheurs du Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT) (UMR 1037 Inserm / CNRS / Université Toulouse III – Paul Sabatier) sous la direction du Pr. Bruno Ségui, montre que la neutralisation du TNFα ou de son récepteur, le TNFR1, potentialise la réponse aux anti-PD-1 dans des modèles de mélanome, de cancer du poumon et de cancer du sein. Ce travail, réalisé en étroite collaboration avec les départements d’anatomopathologie et de biostatistique de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole (IUCT-O) et faisant l'objet d'une publication dans Nature Communications et d'un dépôt de brevet international, a conduit à l’ouverture en 2018 de deux essais cliniques (TICIMEL et MELANFα) chez des patients atteints de mélanome avancé au sein de l’IUCT-O, sous la direction du Pr. Nicolas Meyer (CHU Toulouse). Progression du mélanome Lymphocytes T Réponse partielle Anti-PD-1 seul Mélanome Régression du mélanome Anti-PD-1 + Anti-TNFSans thérapie PD-1 = Frein TNF Anti-PD-1 TNF = Frein Anti-TNF Anti-PD-1 Tandis que l’administration des anti-PD-1 ou des anti-TNFα en monothérapie retarde la croissance tumorale dans les modèles précliniques, la plupart des tumeurs échappent au traitement. De manière remarquable, l’administration conjointe des deux traitements permet un rejet des mélanomes associé à une forte augmentation de l'infiltration des tumeurs par les cellules de l’immunité anti- cancéreuse comme les lymphocytes T CD8+. De plus, cette combinaison d’immunothérapie induit une vaccination durable contre les mélanomes. L’effet pro-tumoral du TNFα est lié au fait que, d'une part, le TNFα induit la mort des lymphocytes T CD8+ activés dans la tumeur. D'autre part, le traitement par des anti-PD-1, utilisés seuls, induit une
  • 130. forte production de TNF dans le microenvironnement tumoral, lequel augmente l’expression de points de contrôle immunitaires secondaires (TIM-3). Ceci entraîne une inactivation des cellules de l’immunité et conduit à la résistance aux immunothérapies. Ainsi, le blocage de l'action du TNF a un double effet qui s’exerce en synergie avec l’effet stimulant des anti-PD-1 sur les cellules de l’immunité mobilisées contre le cancer. Cette étude préclinique constitue un rationnel scientifique fort pour utiliser des anti-TNFα en combinaison avec les immunothérapies chez des patients atteints de mélanome avancé ou d’autres types de cancers solides, comme les cancers du poumon ou les cancers du sein. Ce projet illustre l’intérêt de la structuration de l’Oncopole de Toulouse permettant un transfert rapide de données fondamentales générées au CRCT vers la clinique de l’IUCT. Ce travail a été présenté lors de la conférence de clôture de la Toulouse Onco Week (5-7 février 2018) par le Pr. Nicolas Meyer et le Dr. Anne Montfort. Bibliographie TNFα blockade overcomes resistance to anti-PD-1 in experimental melanoma Florie Bertrand1,2 , Anne Montfort1,2 , Elie Marcheteau1,2,3,4 , Caroline Imbert1,2,3,4 , Julia Gilhodes5 , Thomas Filleron5 , Philippe Rochaix5 , Nathalie Andrieu-Abadie1,2 , Thierry Levade1,2,3,4,6 , Nicolas Meyer1,3,4,7 , Céline Colacios1,2,3,4 and Bruno Ségui1,2,3,4 1 INSERM UMR 1037, CRCT, 31037 Toulouse, France. 2 Equipe Labellisée Ligue Contre Le Cancer, 31037 Toulouse, France. 3 Université Toulouse III - Paul Sabatier, 31062 Toulouse, France. 4 Université Fédérale de Toulouse Midi-Pyrénées, France. 5 Institut Universitaire du Cancer, 31059 Toulouse, France. 6 Laboratoire de Biochimie, Institut Fédératif de Biologie, CHU Purpan, Toulouse, France. 7 Institut Universitaire du Cancer, Toulouse, Hôpital Larrey et Oncopôle, 31059 Toulouse, France. Nat. Commun. 2017 Dec 22;8(1):2256. doi: 10.1038/s41467-017-02358-7. Brevet international déposé par Inserm transfert le 28 Janvier 2016: Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer (WO 2017129790 A1) Co-inventors: Florie Bertrand, Céline Colacios, Nicolas Meyer, Nathalie Andrieu-Abadie, Thierry Levade and Bruno Ségui
  • 131. Mélanome cutané Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels du réseau ONCOLOR conformément aux données acquises de la science au 16 février 2009. 1. Généralités Ce référentiel propose la démarche diagnostique et la conduite à tenir devant un mélanome cutané. La Haute Autorité de Santé a publié en 2006 des recommandations intitulées Stratégie du diagnostic précoce du mélanome avec notamment un guide à l'usage des médecins traitants. Vous pouvez les consulter ou télécharger sur le site de la HAS. 2. Document à télécharger La campagne de prévention du mélanome de l'été 2006 Soleil : mode d’emploi dans le site de l'INCa - rubrique Lire le communiqué de presse (Pdf). Vous pouvez découvrir les informations concernant cette campagne en visitant le site dédié . 3. Traitement chirurgical de la lésion primitive 4. Bilan initial (AJCC 6° édition 2001) Recherche d​antécédents personnels, familiaux de mélanomes. Autosurveillance de la peau, des chaines ganglionnaires. Examen clinique exhaustif : revêtement cutané, cuir chevelu, organes génitaux externes, aires ganglionnaires... Education à la photoprotection, à l​autosurveillance. Pour les mélanomes de Stade I. Aucun scanner complémentaire n'est recommandé. Pour les mélanomes de Stades IIA et IIB (No clinique) une échographie locorégionale de la zone de drainage peut être envisagée (option). Les autres scanners complémentaires ne sont pas recommandés en dehors de signes d'appel. Pour les mélanomes de Stades IIC et IIIA une échographie locorégionale de la zone de drainage et une TDM thoracique, abdominopelvienne et cérébrale peuvent être proposées (option). Un examen TEP - FDG peut également être envisagé pour les patients dès le stade IIC (option). L'exérèse du ganglion sentinelle réalisée par une équipe entrainée et dans un établissement expérimenté peut être proposé en option dans le cadre d'essais thérapeutiques ou de Mélanome cutané Version publiée le 20/06/2017 Page 1 sur 5
  • 132. protocoles d'évaluation pour les mélanomes d'indice de Breslow 1 mm ou ulcérés. 5. Examen histologique de la lésion primitive Examen extemporané non recommandé Renseignements cliniques indispensables : siège, type de lésion, sexe, âge 5.1. Critères indispensables nature mélanocytaire, malignité épaisseur en mm : Breslow ulcération (présente ou absente) niveau d'invasion (Clark) état des marges d'exérèse signes de régression 5.2. Critères facultatifs type histologique nævus préexistant emboles vasculaires phase de croissance (horizontale, verticale) perméation stroma réaction type cellulaire activité mitotique 6. Classification TNM (2001) T Epaisseur de la tumeur Ulcération T1a ou égale à 1,0 mm sans ulcération et niveau II/III T1b ou égale à 1,0 mm avec ulcération ou niveau IV/V T2a 1,01 - 2,0 mm sans ulcération T2b 1,01 - 2,0 mm avec ulcération T3a 2,01 - 4,0 mm sans ulcération T3b 2,01 - 4,0 mm avec ulcération T4a à 4,0 mm sans ulcération T4b à 4,0 mm sans ulcération N Nombre de ganglions envahis Micro/macrométastases N1a 1 ganglion micrométastases N1b 1 ganglion macrométastases N2a 2 - 3 ganglions micrométastases N2b 2 - 3 ganglions macrométastases N2C 2 - 3 ganglions métastase(s) en transit / ganglions satellites sans ganglion métastatique N3 - 4 ou plus ganglions métastatiques - ou ganglions adhérents, - ou métastases en transit, [1] [2] [1] [2] Mélanome cutané Version publiée le 20/06/2017 Page 2 sur 5
  • 133. - ou ganglions satellites avec ganglions métastatiques M Site LDH sérique M1A cutané à distance, tissu sous-cutané, ganglion normale M1b poumon normale M1c - autres sites viscéraux normale - toute(s) métastase(s) à distance élevée 1. ↑ et Les micrométastases sont diagnostiquées lors de l'analyse du ganglion sentinelle ou lors de lymphadénectomie élective. 2. ↑ et Les macrométastases sont définies comme cliniquement détectables et confirmées par curage ganglionnaire ou en cas d'envahissement gnaglionnaire extracapsulaire. 1,0 1,1 2,0 2,1 7. Classification de l'AJCC (2001) Classification clinique Classification histologique T N M T N M 0 Tis N0 M0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 T4b N0 M0 III Tout T N1, N2, N3 M0 IIIA T1 -4a N1a M0 T1 -4a N2a M0 IIIB T1 -4b N1a M0 T1 -4b N2a M0 T1 -4a N1b M0 T1 -4a N2B M0 T1 -4a/b N2c M0 IIIC T1 -4b N1b M0 T1 -4b N2b M0 Tout T N3 M0 IV Tout T Tout N Tout M1 Tout T Tout N Tout M1 Classification de l'American Joint Commmitee on Cancer (AJCC) 1. ↑ La classification clinique inclut la micro-classification du mélanome primaire et l'évaluation clinique/radiologique pour les métastases. Par convention, cette classification devrait être utilisée après excision complète du mélanome primaire avec évaluation clinique des métastases régionales à distance. [1] [2] [3] Mélanome cutané Version publiée le 20/06/2017 Page 3 sur 5
  • 134. 2. ↑ La classification histologique inclut la micro-classification du mélanome primaire et l'information histologique sur les ganglions régionaux après lymphadénectomie partielle ou totale. Les patients de stade histologique 0 ou Ia sont une exception : ils ne nécessitent pas d'évaluation histologique de leurs ganglions. 3. ↑ Il n'y a pas de sous-groupe de stade III pour la classification clinique. 8. Traitement en fonction de la présence ou non d'adénopathie palpable 9. Traitement adjuvant 10. Traitement des formes métastatiques 11. Surveillance (AJCC 2001) Examen clinique, auto-surveillance à vie (autodépistage d'un nouveau mélanome, Mélanome cutané Version publiée le 20/06/2017 Page 4 sur 5
  • 135. autodétection d'une récidive). Pas d'examen complémentaire systématique, uniquement si point d'appel clinique. Stade I - Tous les 6 mois pendant 5 ans - 1 fois par an, à vie Stades IIA et IIB - Tous les 3 mois pendant 5 ans - 1 fois par an, à vie - Une échographie locorégionale de la zone de drainage peut être réalisée tous les 3 à 6 mois pendant 5 ans (option) Stades IIC et III - Tous les 3 mois pendant 5ans - 1 fois par an, à vie - Une échographie locorégionale de la zone de drainage peut être réalisée tous les 3 à 6 mois pendant 5 ans - Des examens d'imagerie complémentaires (TEP-FDG, TDM, abdominopelvienne, cérébrale, thoracique...) peuvent être réalisés tous les 3 à 6 mois pendant 5 ans (option) Stade IV : Maladie métastatique - Surveillance clinique rythmée selon les symptômes et examens complémentaires en fonction des sites métastatiques N+ : Examen complémentaire en option (échographie ou tomodensitométrie). Mélanome cutané Version publiée le 20/06/2017 Page 5 sur 5
  • 136. GUIDESPATIENTS RÉF.GUIMELANO16 JUILLET 2016 Vous avez appris que vous avez un mélanome de la peau. La survenue de cette maladie provoque d’importants bouleversements. Ce guide a pour objectif de vous accompagner dans la période des traitements qui commence. Quels sont les traitements ? Quels sont leurs objectifs et leurs effets indésirables ? Quelles sont leurs conséquences sur votre vie quotidienne ? Qui sont les profession- nels que vous rencontrez ? Voilà les questions auxquelles ce guide tente de répondre en fournissant des informations médicales de référence, validées par des spécialistes des mélanomes de la peau. Cependant, votre situation face au cancer est unique. Les informations de ce guide ne peuvent donc pas remplacer un avis médical. Ce guide constitue, avant tout, un support pour vos échanges avec vos médecins et l’équipe soignante. LES TRAITEMENTS DU MÉLANOME DE LA PEAU
  • 137. 2 L’Institut national du cancer (INCa) est l’agence d’expertise sanitaire et scientifique en cancérologie chargée de coordonner la lutte contre les cancers en France. Ce guide a été publié en juillet 2016 avec le soutien financier de la Ligue nationale contre le cancer. Pour en savoir plus et télécharger ou commander gratuitement ce guide : Édité par l’Institut national du cancer (INCa) Tous droits réservés - Siren 185 512 777 Conception : INCa Réalisation : INCa Impression : CIA GRAPHICS Couverture : Olivier Cauquil Illustrations : Sophie Jacopin ISBN 978-2-37219-212-5 ISBN net 978-2-37219-213-2 DEPÔT LÉGAL JUILLET 2016 Imprimé sur papier 100 % recyclé 0805 123 124 Service appel gratuits Ce document doit être cité comme suit : © Les traitements du mélanome de la peau, collection Guides patients Cancer info, INCa, juillet 2016. Du fait de la détention, par des tiers, de droits de propriété intellectuelle, toute reproduction intégrale ou partielle, traduction, adaptation des contenus provenant de ce document (à l’exception des cas prévus par l’article L122-5 du code de la propriété intellectuelle) doit faire l’objet d’une demande préalable et écrite auprès de la direction de la communication de l’INCa. Ce document est téléchargeable sur e-cancer.fr Cancer Plan 2014-2019 Le Plan cancer 2014-2019 a pour ambitions de donner à chacun, partout en France, les mêmes chances de guérir et de mettre plus rapidement encore les innovations au service des malades. Il comprend 17 objectifs regroupés autour de quatre grandes priorités de santé : l Guérir plus de personnes malades l Préserver la continuité et la qualité de vie l Investir dans la prévention et la recherche l Optimiser le pilotage et les organisations Le Plan cancer s’inscrit dans la mise en œuvre de la Stratégie nationale de santé et de l’Agenda stratégique pour la recherche, le transfert et l’innovation « France-Europe 2020 ». Ce guide répond à l’action 7.13 : Rendre accessible aux malades et aux proches une information adaptée. Pour en savoir plus et télécharger le Plan cancer : e-cancer.fr
  • 138. Vous avez appris que vous avez un mélanome de la peau. Cette annonce peut provoquer d’importants bouleversements. Elle s’accompagne aussi sans doute de nombreuses questions sur la maladie et sur le traitement et le suivi qui vous sont proposés. Ce guide est là pour vous apporter des éléments de réponses, vous donner des repères et faciliter vos échanges avec les médecins et les membres de l’équipe soignante. Il décrit les situations les plus couramment rencontrées. Il n’a pas valeur d’avis médical et ne remplace pas l’échange personnalisé que vous avez avec votre équipe soignante. Les informations proposées peuvent ne pas correspondre précisément à votre situation qui est unique et connue de vous seul et des médecins qui vous suivent. Que contient ce guide ? Ce guide présente le traitement et le suivi du mélanome de la peau : les traitements qui peuvent vous être proposés, la façon dont ils sont choisis, leurs buts, leur déroulement, leurs effets indésirables. Il décrit le rôle des différents professionnels que vous rencontrez et propose des informations pratiques et des ressources utiles pour vous et vos proches. Il présente également, en annexe, une description des examens réalisés lors du diagnostic. Enfin, un glossaire définit les mots que vous entendrez peut-être au cours de vos traitements ; ils sont identifiés par un astérisque (*) dans le texte. Toutes les informations médicales sont issues des recommandations de bonnes pratiques* en vigueur et ont été validées par des spécialistes des mélanomes de la peau. Ce guide traite des mélanomes de la peau, dits aussi mélanomes cutanés. Il n’aborde pas les mélanomes de l’œil, ni ceux des muqueuses* de la bouche, du nez, des sinus, du rectum ou des organes génitaux. Introduction 3
  • 139. 54 Introduction Introduction QU’EST-CE QU’UN CANCER ? L es organismes, végétaux ou animaux, sont constitués de minuscules éléments : lescellules*.Aucœurdescellules,lesgènescontiennentl’informationnécessaire à leur fonctionnement et en déterminent un certain nombre de caractéristiques. Chaque cellule naît, se multiplie en donnant naissance à de nouvelles cellules, puis meurt. Les gènes et l’ensemble des informations qu’ils contiennent sont transmis aux cellules descendantes. Ilarrivequecertainsgènesprésententdesanomalies ;leprogrammedefonctionnement de la cellule peut alors être déréglé et celle-ci peut se comporter de façon anormale. Soit ces anomalies sont réparées, soit elles induisent la mort spontanée de la cellule. Mais parfois, il arrive que ces cellules survivent. Un cancer, c’est cela : une maladie provoquée par une cellule initialement normale dont le programme se dérègle et qui se transforme. Elle se multiplie et produit des cellules anormales qui prolifèrent de façon anarchique et excessive. Ces cellules déréglées finissent par former une masse qu’on appelle tumeur maligne, autrement dit cancéreuse. Les cellules cancéreuses ont tendance à envahir les tissus voisins et peuvent se détacher de la tumeur. Elles ont la capacité de migrer par les vaisseaux sanguins et les vaisseaux qui transportent la lymphe*, et former d’autres tumeurs à distance, les métastases. Comment utiliser ce guide ? Ce guide vous accompagne à différents moments de votre parcours de soins, en fonction de vos besoins d’information ou des nouvelles questions qui surviennent. Vous pouvez lire les chapitres de ce guide de manière indépendante ou en sélectionnant les informations qui vous concernent et vous intéressent. Vous pouvez obtenir d’autres informations sur les signes et symptômes ainsi que sur la prévention du mélanome, en vous rendant sur e-cancer.fr/patients-et-proches. Le site de l’Institut national du cancer propose par ailleurs d’autres informations susceptibles de vous intéresser.
  • 140. 76 Sommaire Sommaire 1. Un mélanome de la peau, qu’est-ce que c’est ? 9 1.1 La peau 9 1.2 Le développement d’un mélanome de la peau 13 1.3 Le diagnostic 16 2. Les traitements du mélanome de la peau 19 2.1 Le choix de vos traitements 19 2.2 Les traitements possibles en fonction de l’étendue du cancer 22 2.3 Participer à un essai clinique 27 2.4 Votre qualité de vie 28 3. La chirurgie 31 3.1 Comment se préparer à l’intervention ? 31 3.2 L’exérèse élargie 32 3.3 L’exérèse du ganglion sentinelle 36 3.4 Le curage ganglionnaire total 38 3.5 Que se passe-t-il après l’intervention ? 40 3.6 Quels sont les effets indésirables et complications possibles ? 41 4. Traitements médicamenteux 45 4.1 Quelles sont les indications des traitements médicamenteux et les molécules utilisées ? 46 4.2 Comment se déroule le traitement en pratique ? 49 4.3 Quels sont les effets indésirables possibles ? 53 5. La radiothérapie 67 5.1 Dans quels cas une radiothérapie est-elle indiquée ? 68 5.2 Comment se déroule la radiothérapie en pratique ? 69 5.3 Quels sont les effets indésirables possibles ? 71 6. Suivi 73 6.1 Quels sont les objectifs du suivi ? 73 6.2 En quoi consiste le suivi ? 73 6.3 Technique d’autodétection 74 7. Les professionnels et leur rôle 77 8. Questions de vie quotidienne 83 8.1 Qu’est-ce que l’ALD ? 83 8.2 La vie professionnelle pendant les traitements 84 8.3 Les aides à domicile 85 8.4 Bénéficier d’un soutien psychologique 86 8.5 Les aides à l’arrêt du tabac 87 8.6 Les proches 88 8.7 Les directives anticipées : faire connaître vos choix 89 9. Ressources utiles 91 9.1 La plateforme Cancer info 91 9.2 Les associations 93 9.3 Les lieux d’information et d’orientation 93 10. Glossaire 95 Annexe : les examens du bilan diagnostique 108 Méthode et références 112
  • 141. 8 Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? 9 Un mélanome de la peau est une maladie des cellules* de la peau appelées mélanocytes. Il se développe à partir d’une cellule initialement normale qui se transforme et se multiplie de façon anarchique pour former une lésion appelée tumeur maligne. 1.1 LA PEAU Essentielle à la vie, la peau est l’organe le plus étendu et le plus lourd du corps humain. Chez l’adulte, elle mesure près de 2 m² de surface. La peau possède de nombreuses fonctions indispensables à l’organisme : l Elle constitue une barrière qui protège l’organisme des agressions extérieures : soleil, bactéries et virus, effets nocifs des produits chimiques, etc. Elle se défend et s’adapte continuellement aux agressions notamment grâce aux nombreuses cellules immunitaires* qu’elle contient. Son pouvoir de protection est cependant limité. À forced’êtreagresséesparlesultraviolets*(UV)parexemple,lescellules de la peau peuvent subir des transformations qui aboutissent dans certains cas au développement d’un cancer de la peau, notamment un mélanome. l Elle est un organe sensoriel : elle détecte des informations extérieures (froid, chaleur, douleur ou pression) grâce à des récepteurs nerveux, très nombreux, en particulier au bout des doigts. l Elle contribue à réguler la température corporelle. Même au repos, notre organisme produit en permanence de la chaleur par la transformation des aliments. En l’absence de fièvre, la température du corps humain est maintenue constante à 37°. Elle est régulée par la transpiration, mais également par la circulation sanguine présente à la surface de la peau qui permet à la chaleur d’être évacuée et de s’échapper dans l’air. 1. Un mélanome de la peau, qu’est-ce que c’est ? LA PEAU LE DÉVELOPPEMENT D’UN MÉLANOME DE LA PEAU LE DIAGNOSTIC
  • 142. 11 Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? L’épaisseur de la peau varie en moyenne de 0,5 millimètre à 3 centimètres selon les parties du corps (cette épaisseur tient compte des 3 couches de la peau citées ci-dessus). Elle est la plus fine au niveau des paupières et la plus épaisse au niveau du dos, de l’abdomen ou encore au niveau des paumes des mains et des pieds. 10 l Elle permet au corps de fabriquer de la vitamine D dès qu’elle est exposée au soleil. La vitamine D a pour fonction essentielle d’augmenter la capacité d’absorption du calcium et du phosphore par l’intestin. Cette bonne absorption permet notamment d’assurer une minéralisation optimale des os, des cartilages et des dents. Une carence en vitamine D peut provoquer certaines maladies notamment une déformation des os chez l’enfant appelée rachitisme. l La peau joue également un rôle psychosocial important : élément majeur de notre apparence physique, la peau est un vecteur de communication entre nous et les autres. Les différentes couches de la peau La peau est constituée de trois couches : l’épiderme, le derme et l’hypoderme. l L’épiderme est l’enveloppe externe de la peau. Il contient différents types de cellules, dont les mélanocytes (voir page 12). Il est lui-même composé de quatre étages : la couche cornée, la couche granuleuse, la couche épineuse et la couche basale (voir schéma ci-contre). Dépourvu de vaisseaux sanguins*, l’épiderme doit compter sur le derme pour se nourrir. l Le derme, couche intermédiaire, se situe sous l’épiderme. Principal tissu* de soutien de la peau, il est responsable de sa solidité. Il est composé principalement de fibroblastes, cellules responsables de la production de fibres de collagène et de fibres élastiques, à l’origine de la souplesse et de l’élasticité de la peau. l Le derme contient également des vaisseaux sanguins, des vaisseaux lymphatiques* et des terminaisons nerveuses. Il est également le siège des follicules pileux (qui forment la base du poil), des glandes sudoripares (qui produisent la sueur) et sébacées (qui produisent le sébum). Tous ces constituants assurent l’hydratation et la nutrition de la peau et participent à la protection du corps contre les agressions. l L’hypoderme, couche la plus profonde, est situé sous le derme. Il est constitué de cellules graisseuses, les adipocytes. Cette couche de graisse stocke l’énergie, assure l’isolation pour conserver la chaleur du corps et protège les organes recouverts. Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ?
  • 143. 12 13 Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? Les mélanocytes : des cellules de l’épiderme Les mélanocytes, cellules à l’origine du développement du mélanome de la peau, se situent dans l’épiderme. Ces cellules sont responsables de la production de mélanine, un pigment qui donne sa couleur à la peau. Elles siègent au niveau de la couche basale de l’épiderme. Lorsque la peau est exposée aux rayons ultraviolets, le nombre de mélanocytes augmente et la mélanine est plus abondante. Les mélanocytes produisent parfois une plus grande quantité de mélanine à certains endroits. C’est ce qui explique les taches de rousseur et certaines taches de vieillesse. L’épiderme comporte aussi trois autres types de cellules : l les kératinocytes, cellules les plus nombreuses. Elles contiennent une protéine*, la kératine, qui aide à protéger la peau contre les agressions extérieures. La kératine, qui se dépose progressivement en superficie, est le constituant principal de la couche cornée ; l les cellules de Langerhans, spécialisées dans l’activation du système immunitaire*. Elles font partie des cellules dendritiques qui participent à la défense de l’organisme vis-à-vis des agressions extérieures, en permettant aux lymphocytes* de détecter les corps étrangers comme les bactéries et les virus ; l les cellules de Merkel qui jouent un rôle dans la sensibilité de la peau au toucher grâce à des terminaisons nerveuses. Elles permettent d’identifier la forme et la matière des objets au contact de notre peau. 1.2 LE DÉVELOPPEMENT D’UN MÉLANOME DE LA PEAU Quatre-vingt pour cent des mélanomes de la peau se développent à partir d’une peau saine, c’est-à-dire une peau ne présentant aucune tache ou lésion. Ils apparaissent sous la forme d’une tache pigmentée qui ressemble à un grain de beauté. Dans 20 % des cas, ils se développent à partir d’un grain de beauté (aussi appelé nævus) préexistant. Lorsque des cellules cancéreuses apparaissent, elles sont d’abord peu nombreuses et limitées à la surface de la peau. La plupart des mélanomes se développent d’abord horizontalement dans l’épiderme, puis verticalement. Tant que la tumeur* se situe au sein de l’épiderme, on parle de mélanome in situ. Si le mélanome est enlevé à ce stade, il n’y a pas de risque d’évolution métastatique*. Avec le temps et si aucun traitement n’est effectué, la tumeur progresse en profondeuràtraverslederme,voirel’hypoderme.Lorsquelatumeurfranchit la membrane basale* et atteint le derme, on dit que le cancer est invasif. Des cellules cancéreuses peuvent ensuite se détacher de la tumeur et emprunter les vaisseaux lymphatiques et les vaisseaux sanguins pour aller envahir d’autres parties du corps : l les ganglions* lymphatiques proches de la tumeur ; l les canaux lymphatiques situés entre la tumeur primitive* et les premiers ganglions proches. Les cellules forment alors des tumeurs, cutanées ou sous-cutanées, sous la forme de nodules* dont la taille varie de celle d’une tête d’épingle à plusieurs centimètres. On les appelle métastases en transit ; l ou encore d’autres organes tels que les poumons, le foie, d’autres zones de la peau, les os ou le cerveau. Les nouvelles tumeurs qui se forment alors s’appellent des métastases. LES DIFFÉRENTS TYPES DE CANCERS DE LA PEAU O utre les mélanomes qui représentent 10 % des cancers de la peau, il en existe d’autrestypes.Lesplusfréquentssontlescarcinomes :ilsreprésentent90 %de l’ensemble des cancers cutanés. Ils surviennent généralement après l’âge de 50 ans, sur les zones découvertes du corps. Ils sont le plus souvent dus à une exposition au soleil excessive et répétée. Contrairement au mélanome de la peau, le point de départ de ces cancers cutanés n’est pas les mélanocytes, mais d’autres cellules, les kératinocytes, également situées dans l’épiderme. On en distingue deux types : n les carcinomes basocellulaires : ce sont les plus fréquents et les moins graves. Ils évoluent lentement et n’entraînent pas de métastases* à distance. Cependant, ils peuvent s’étendre localement et entraîner une destruction des tissus sous- cutanés (c’est-à-dire situés sous la peau). Il suffit, le plus souvent, de les retirer chirurgicalement pour en assurer la guérison ; n lescarcinomesépidermoïdes(anciennementappeléscarcinomesspinocellulaires) : ilssontplusraresetpeuvententraînerdesmétastases.Ilssonttoutefoisfacilement guérissables dans la plupart des cas, grâce à une détection précoce permettant un traitement chirurgical. Les traitements proposés étant spécifiques à chaque type de cancer de la peau, il est important de connaître le nom précis de la maladie pour accéder à une information adaptée à votre situation.
  • 144. 14 15 Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? Les principaux types de mélanomes de la peau On distingue quatre principaux types de mélanomes de la peau : l le mélanome superficiel extensif (60 à 70 % des cas), lié à des coups de soleil importants dans le passé. Il s’étend d’abord horizontalement à la surface de la peau puis en profondeur dans les couches de la peau. Il se présente sous la forme d’une tache irrégulière brune ou noire qui change lentement sur une période d’un à cinq ans, puis rapidement. Le mélanome superficiel extensif apparaît le plus fréquemment sur le cou, la partie supérieure du tronc chez l’homme et la partie inférieure des jambes chez la femme ; l le mélanome de Dubreuilh (5 à 10 % des cas) se manifeste le plus souvent chez les personnes âgées de plus de 50 ans. Il est lié à des expositions répétées aux rayons ultraviolets*. Son extension est d’abord horizontale, puis verticale. Il est parfois encore appelé mélanome de type lentigo malin*. Le mélanome de Dubreuilh apparaît le plus souvent dans des zones exposées au soleil, surtout au niveau du visage, mais aussi sur le cou et les mains. Il se manifeste par l’apparition d’une tache brune plus ou moins foncée qui augmente de taille très lentement ; l le mélanome nodulaire est le type de mélanome dont la croissance est la plus rapide. Il peut atteindre toutes les parties de la peau, y compris les régions non exposées au soleil. Il représente moins de 5 % des mélanomes de la peau. Contrairement aux autres mélanomes qui commencent à s’étendre horizontalement, le mélanome nodulaire s’étend rapidement en profondeur (verticalement) dans les couches de la peau. Il se manifeste habituellement sous la forme d’une surélévation de la peau de couleur foncée ou de couleur « peau normale » ; l le mélanome acrolentigineux (ou mélanome des extrémités) se découvre le plus souvent chez les personnes qui ont la peau foncée, sur la paume des mains, la plante des pieds ou sous les ongles. Il n’est pas lié à une surexposition aux ultraviolets et se développe d’abord horizontalement pendant plusieurs mois ou années, puis verticalement, en profondeur. Il apparaît habituellement sous la forme d’une lésion* foncée plane, puis sous forme de nodules. Lorsqu’il est de la couleur de la peau, il est alors très difficile à diagnostiquer car il peut être confondu avec une verrue plantaire. Letraitementdecesdifférentstypesdemélanomereposeessentiellement sur la chirurgie qui sera adaptée à la topographie (c’est-à-dire à l’endroit où est situé le mélanome) et à la profondeur de la lésion (voir page 31). Facteurs de risque Un facteur de risque désigne un élément qui peut favoriser le développement d’un cancer. La présence d’un ou plusieurs facteurs de risque n’entraîne pas systématiquement l’apparition d’un cancer. Inversement, un cancer peut se développer sans qu’aucun des facteurs de risque connus ne soit présent. Pour le mélanome de la peau, plusieurs facteurs de risque ont été identifiés. On distingue : Les facteurs de risque externes, liés à l’environnement, aux modes et conditions de vie : l l’exposition au soleil et aux ultraviolets artificiels ; l les antécédents de coups de soleil reçus notamment pendant l’enfance. Les facteurs de risque internes, c’est-à-dire constitutifs des individus : l lephototypequicaractériselasensibilitédelapeauauxrayonnements ultraviolets. Il existe plusieurs phototypes correspondant à différents types de peaux et couleurs de cheveux (le phototype le plus à risque est celui de la peau claire avec cheveux roux ou blonds, yeux clairs, taches de rousseur) ; l la sensibilité face au soleil (peau qui a tendance à brûler et ne bronze pas ou peu) ; l un nombre élevé de grains de beauté (plus de 50), la présence de grains de beauté d’aspect inhabituel ou congénitaux (c’est-à-dire présents depuis la naissance) de grande taille ; L’exposition excessive au soleil et aux cabines à UV favorise le développement du mélanome de la peau. En limitant ces expositions, certains cas de mélanome pourraient être évités. Une journée nationale de prévention et de dépistage gratuit des tumeurs cutanées est organisée tous les ans, au mois de mai, par le Syndicat national des dermatologues-vénéréologues.
  • 145. 16 17 Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? l les antécédents personnels ou familiaux (parents au 1er degré) de mélanome, lorsque plusieurs cas de mélanome sont diagnostiqués au sein d’une même famille. Dans certains cas, votre dermatologue peut vous proposer une consultation d’oncogénétique* à la recherche de mutation au sein de gènes pouvant jouer un rôle dans le développement de mélanomes (analyse des gènes CDKN2A et CDK4 ou analyse d’un panel de gènes pouvant comprendre en outre MITF, BAP1, MC1R…) ; l une immunodépression, c’est-à-dire un affaiblissement du système immunitaire*. 1.3 LE DIAGNOSTIC L’apparition d’une lésion suspecte, le plus souvent une tache irrégulière, ou la modification d’un grain de beauté jusqu’alors stable peuvent alerter sur la présence d’un mélanome de la peau. Ce type de modifications peut être identifié par vous lors d’un autoexamen de votre peau ou par l’un de vos proches ; c’est d’ailleurs la circonstance de découverte la plus fréquente (voir chapitre « Suivi » page 73). Il peut encore être découvert par votre dermatologue, votre médecin traitant ou tout autre médecin amené à vous examiner (qui vous oriente alors vers un dermatologue). Lorsdelaconsultation,ledermatologuevousinterrogesurvosantécédents personnels et familiaux notamment de cancers cutanés, sur vos éventuels facteurs de risque ainsi que sur votre état de santé de façon plus globale. Il réalise un examen clinique* pour examiner la taille de la lésion suspecte, sa forme, sa couleur et, chaque fois que possible, son caractère évolutif (c’est-à-dire une modification récente) notamment grâce aux critères de la règle ABCDE (Asymétrie, Bordure, Couleur, Diamètre, Évolution). Cette règle permet de contrôler toute modification de couleur, de forme ou de taille d’un grain de beauté pouvant constituer un signe d’alerte. Il inspecte également l’ensemble de votre peau pour vérifier notamment, la présence ou non d’une autre lésion. Il s’aide d’un appareil d’optique grossissant, un dermoscope, pour examiner la peau. Il peut également réaliser une palpation des aires ganglionnaires*. Lorsque la suspicion de mélanome est confirmée par le dermatologue, la totalité de la lésion est retirée afin d’être analysée au laboratoire. Seul l’examen anatomopathologique* des tissus prélevés en totalité permet de confirmer le diagnostic de mélanome et de déterminer son stade. On parle d’exérèse diagnostique. Réalisée le plus souvent sous anesthésie locale, elle dure en général moins d’une demi-heure. Elle est effectuée, dans la majorité des cas, au cabinet de votre dermatologue et ne nécessite pas d’hospitalisation. Vous pouvez rentrer chez vous une fois l’intervention terminée. Selon l’épaisseur de la lésion (calculée grâce à l’indice de Breslow, voir page 33), une seconde opération est réalisée, dans la majorité des cas, afin de s’assurer que toutes les cellules cancéreuses ont bien été retirées et limiter ainsi le risque de récidive (voir le chapitre « La chirurgie » page 31). On parle d’exérèse élargie ou de reprise d’exérèse. Certains cas de mélanomes ne nécessitent toutefois pas de seconde opérationnidetraitementmédicamenteux.Touteslescellulescancéreuses sont retirées lors de la première exérèse qui sert pour établir le diagnostic de mélanome et qui est également l’unique traitement. Un suivi régulier avec votre dermatologue est alors mis en place. Une fois le diagnostic de mélanome confirmé par l’exérèse et l’analyse complète de la lésion, un bilan complémentaire est nécessaire et d’autres examens peuvent être prescrits (voir « Les examens du bilan diagnostique » page 108). QUELQUES CHIFFRES A vecprèsde11 176casestimésen2012,lemélanomereprésenteentre2et3 %de l’ensemble des cancers. Il touche un peu plus de femmes (53 %) que d’hommes (47 %) et l’âge moyen au diagnostic est de 56 ans. C’est le cancer pour lequel le nombre de nouveaux cas par an (incidence) augmente le plus (10 % par an depuis 50 ans).
  • 146. 18 Unmélanomedelapeau,qu’est-cequec’est ? Lestraitementsdumélanomedelapeau 19 Plusieurs traitements peuvent être utilisés, seuls ou en combinaison, pour traiter le mélanome de la peau : la chirurgie, des traitements médicamenteux et la radiothérapie. Selon les cas, les objectifs sont : l de supprimer la tumeur* ou les métastases* ; l de réduire le risque de récidive* ; l de ralentir le développement de la tumeur ou des métastases ; l de traiter les symptômes engendrés par la maladie. La chirurgie, les traitements médicamenteux et la radiothérapie sont réalisés au sein d’établissements qui sont autorisés à les pratiquer. Ces établissements respectent des critères qui garantissent la qualité et la sécurité de ces traitements. La liste des établissements autorisés par région est disponible sur e-cancer.fr 2.1 LE CHOIX DE VOS TRAITEMENTS Il est adapté à votre cas personnel et dépend des caractéristiques du mélanome dont vous êtes atteint : son type histologique (type de cellules impliquées), sa localisation et son stade, c’est-à-dire son degré d’extension en profondeur ou vers d’autres tissus. Son grade, c’est-à-dire son degré d’agressivité est également pris en compte. Ces caractéristiques sont déterminées grâce aux examens du bilan diagnostique (voir page 108). Lorsqu’un traitement médicamenteux est nécessaire, une analyse complémentaire est effectuée à la recherche de la présence éventuelle d’une altération moléculaire* c’est-à-dire une anomalie survenue au niveau 2. Les traitements du mélanome de la peau LE CHOIX DE VOS TRAITEMENTS LES TRAITEMENTS POSSIBLES EN FONCTION DE L’ÉTENDUE DU CANCER PARTICIPER À UN ESSAI CLINIQUE VOTRE QUALITÉ DE VIE EXEMPLES DE QUESTIONS À POSER AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ Quels examens sont effectués pour poser le diagnostic du mélanome de la peau ? Quel est le rôle de ces différents examens ? Quelles sont les caractéristiques du mélanome dont je suis atteint ? Connaît-on son étendue ? Quel est l’impact sur ma vie quotidienne ? Quel est son caractère de gravité ?
  • 147. 20 Lestraitementsdumélanomedelapeau Lestraitementsdumélanomedelapeau 21 d’un gène* (par exemple la mutation* BRAF V600 ou plus rarement en cas de mutation C-KIT), qui conditionne également le choix de vos traitements. Votre âge, vos antécédents médicaux, votre état de santé global, les contre-indications éventuelles à certains traitements évaluées lors du bilan préthérapeutique, ainsi que vos souhaits sont également pris en compte. Le choix de vos traitements fait l’objet d’une concertation pluridisciplinaire Votre situation est donc discutée au cours d’une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) qui rassemble au moins trois médecins de spécialités différentes : dermatologue, chirurgien, oncologue médical, anatomopathologiste, etc. (voir le chapitre « Les professionnels et leur rôle », page 77). En tenant compte des spécificités de votre situation et en s’appuyant sur des outils d’aide à la décision appelés recommandations de bonnes pratiques*, les médecins établissent une proposition de traitements. Ils peuvent aussi vous proposer de participer à un essai clinique*. Le choix de vos traitements est discuté avec vous Lors d’une consultation spécifique, la consultation d’annonce, le médecin vous explique les caractéristiques de votre maladie, le ou les traitements proposés qui, selon les cas peuvent ne relever que d’une simple chirurgie accompagnée d’un suivi régulier chez votre dermatologue. Si, le cas échéant, des traitements médicamenteux et/ ou une radiothérapie vous sont proposés, le médecin vous décrit les bénéfices attendus et les effets indésirables* possibles. Cette consultation est importante. Il peut être utile de vous y faire accompagner par l’un de vos proches. Prenez le temps de poser toutes vos questions afin de vous assurer que vous avez compris les informations reçues. Les modalités de la proposition de traitements après la chirurgie d’exérèse initiale sont généralement décrites dans un document appelé programme personnalisé de soins (PPS). Il comporte les dates de vos différents examens de suivi et, le cas échéant, des traitements, ainsi que leur durée et les coordonnées des membres de l’équipe soignante. Après que vous avez donné votre accord sur la proposition de traitements, le document vous est remis et un exemplaire est transmis à votre médecin traitant. Le programme personnalisé de soins peut évoluer au fur et à mesure de votre parcours de soins en fonction de votre état de santé et de vos réactions aux traitements. Après cette consultation avec le médecin, une consultation avec un autre membre de l’équipe soignante, le plus souvent une infirmière, peut vous êtreproposée,àvousetàvosproches.C’estuntempsd’accompagnement et d’écoute. Vous pouvez ainsi revenir sur les informations qui vous ont été données par le médecin, vous les faire expliquer à nouveau ou poser d’autres questions. L’infirmière évalue avec vous vos besoins en soins et soutiens complémentaires (sur le plan social ou psychologique par exemple) et vous oriente si besoin vers les professionnels concernés. Si votre mélanome est traité uniquement par une exérèse élargie (et pas de traitement médicamenteux), il nécessite néanmoins un suivi à vie. Votre médecin vous détaille la façon dont les examens de suivi sont programmés dans le temps. Ces rendez-vous sont importants ; ils doivent être effectués selon le programme prévu par votre équipe médicale (voir « Les objectifs du suivi » page 73). LA PERSONNE DE CONFIANCE Q uelle que soit la pathologie qui vous concerne, la personne de confiance est une personne que vous désignez, par écrit, qui peut vous accompagner lors des entretiens médicaux, vous aider dans vos décisions et être consultée si vous voustrouvezdansl’incapacitéderecevoirdesinformationssurvotreétatdesanté etd’exprimervotrevolonté.Elleappartientounonàvotrefamille.Àtoutmoment,vous pouvez modifier votre choix. Pourensavoirplus,vouspouvezconsulterlesfichesinformativessurlesdroitsdesusagers (Lapersonnedeconfiance,Lesdirectivesanticipées)surlesiteduministèrechargédela santé :www.sante.gouv.fr(espaceDroitsdesusagersdelasanté/Leguide)
  • 148. Lestraitementsdumélanomedelapeau 23 Lestraitementsdumélanomedelapeau L’épaisseur du mélanome, son caractère ulcéré ou non, ainsi que le nombre de mitoses des cellules cancéreuses sont des facteurs pronostiques, c’est-à-dire qu’ils donnent une indication sur l’évolution possible de la maladie. L’atteinte ou non des ganglions* lymphatiques, la présence ou non de métastases en transit Des cellules cancéreuses peuvent s’échapper du mélanome primitif et se disséminer dans les ganglions lymphatiques, situés à proximité de l’endroit où le mélanome est apparu. Elles peuvent aussi former de nouvelles tumeurs cutanées ou sous cutanées (appelées métastases en transit) dans les vaisseaux lymphatiques, entre le mélanome primitif et les ganglions lymphatiques proches. La présence ou non de métastases dans d’autres parties du corps Les cellules cancéreuses peuvent envahir d’autres organes situés à distance et y développer des métastases. Les organes le plus souvent touchés sont le poumon, la peau, le foie et le cerveau. Pour les cas de mélanome présentant des métastases à distance, un dosage des LDH peut également être réalisé. La lactate déshydrogénase (LDH) est une enzyme* présente dans le sang et dans d’autres tissus et organes tels que la peau, les muscles, les reins, le foie, le cœur, etc. Mesuré grâce à une analyse sanguine, le dosage de LDH fournit également des renseignements sur le pronostic du mélanome. La LDH n’est pas spécifique du mélanome et son dosage peut être anormal dans d’autres situations. Il existe quatre stades différents : l les stades I et II désignent les mélanomes localisés, avec ou sans ulcération. Les ganglions lymphatiques ne sont pas atteints. Il n’y a ni métastase en transit, ni métastase à distance. En fonction de l’épaisseur du mélanome, les stades I et II sont découpés en stades IA, IB, et II A à II C2 ; 22 2.2 LES TRAITEMENTS POSSIBLES EN FONCTION DE L’ÉTENDUE DU CANCER Le choix et l’ordre des traitements dépendent du stade du mélanome au moment du diagnostic, c’est-à-dire de son étendue. Pour déterminer le stade du cancer, les médecins s’appuient sur un système international de classification, le système TNM (utilisé pour Tumor, Nodes, Metastasis, ce qui signifie, tumeur, ganglions, métastases) de l’UICC et de l’AJCC1 . Pour évaluer le stade de votre mélanome, les médecins prennent en compte plusieurs critères. Les caractéristiques de la tumeur primitive* Son épaisseur L’épaisseur maximale du mélanome, est mesurée au microscope et indiquée en millimètres. L’épaisseur de la tumeur est un facteur pronostique*. Cette information, appelée indice de Breslow, donne une indication du degré d’extension de la maladie dans les couches de la peau, au moment du diagnostic. Son ulcération L’ulcération en surface du mélanome est une destruction de l’épiderme qui est visible au microscope, mais aussi parfois à l’œil nu lorsque le mélanome saigne par exemple. Le nombre de mitoses au mm² Le processus de division d’une cellule en deux nouvelles cellules est appelé mitose. Le nombre de mitoses donne une indication de la vitesse à laquelle les cellules cancéreuses se divisent. Cet examen est effectué uniquement pour les mélanomes d’épaisseur inférieure ou égale à 1 mm : l’anatomopathologiste (voir le chapitre « Les professionnels de santé et leur rôle », page 77), grâce au microscope, dénombre les cellules en division sur une surface d’un millimètre carré. 1. À ne pas confondre avec le niveau de Clark également noté de I à IV qui évalue l’extension du mélanome dans les trois couches de la peau. 2. Vous pouvez consulter la classification TNM de l’UICC et de l’AJCC18 (version 2009 en cours au moment de l’édition de ce document) dans le Guide affection longue durée, tumeur maligne, affection maligne du tissu lymphatique ou hématopoïétique, mélanome cutané, HAS/INCa, janvier 2012, page 37.