Traitement en Primo-infection à VIH: Intérêt individuel et/ou collectif ?, par Pr Christine Rouzioux, Virologie, CHU Necker, EA 3620, Université Paris Descartes, Paris (France) Cette présentation a eu lieu dans le cadre de la Rencontre du Crips, organisée avec Vih.org : «La primo-infection VIH: 
Actualités 2009 et impact sur la prévention»

1. Pr Christine ROUZIOUX Virologie - CHU Necker EA 3620 Université Paris Descartes CRIPS : 16 octobre 2009 Traitement en Primo-infection à VIH : Intérêt individuel et/ou collectif ?

3. La question des Réservoirs VIH participe au débat et apporte de nouveaux arguments en faveur des traitements précoces

4. A v vv v Lymphocytes T CD4+ Monocytes/Macrophages Cellules dendritiques Forme intégrée A B Formes circulaires 1LTR 2LTR

5. HIV DNA Log copies/10 6 PBMC PRIMO SEROCO PRIMO LNTP HIV controllers inclusion inclusion treated 5 years Cohortes ANRS : Quantification de l’ADN VIH dans les différents groupes de patients Essai ETOILE : Sida

6. Progression-free survival according to the baseline HIV DNA level : ANRS Primo Cohort A: Baseline CD4+ count < 628/mm 3 B: Baseline CD4+ count > 628/mm 3 Proportion > 350 CD4 (%) Proportion > 350 CD4 (%) HIV DNA < 3.2 (n = 48) HIV DNA > 3.2 (n = 29) HIV DNA < 3.2 (n = 34) HIV DNA > 3.2 (n = 44) Stratification for the median baseline CD4 cell count of 628/mm 3, Kaplan-Meier estimates were made for patients with low CD4 cell counts (A) and high CD4 cell count (B). 155 patients, without any treatment 36 months after primary infection Goujard et al, CID 2006

7. The PRIMO Cohort : Impact of treatment on proviral DNA HIV-DNA HIV-RNA Ngo-Giang-Huong et al. AIDS 2001

8. Modélisation des Réservoirs VIH sous traitement en primo-Infection et en phase chronique 135 Pts Chroniques 22 Pts Primo-Inf. Hoqueloux et al CROI 2009 Cinétique de l’ADN VIH - à18 mois -0.68 versus - 0.43 - de 18 mois à 4 ans -0.22 versus -0.08 - suit un plateau dans les deux groupes CHR ORLEANS

9. Quantification du réservoir VIH dans des Biopsies rectales / Sang Avettand –Fènoël, Aids 2008 Charge ADN VIH-1 dans le rectum (Log copies/million de cellules rectales exprimant CD4) HIV controllers, PI traités LNTP Stade Chronique, traité Stade Chronique, non traité Stade Primo Inf. non traités Charge ADN VIH-1 dans les PBMC

10. Cohorte PRIMO : Évolution de l’ADN-VIH chez des traités dès la primo-infection > 24 mois (N=101) et répondeurs virologiques (ARN-VIH < 50 copies) Log cp/M PBMC < 1,25 log (18 copies) < 1,84 log (70 copies) ADN-VIH J0 ADN-VIH M12 ADN-VIH M24 0% 5% 11% 0% 19% 28%

12. Essai OPTIPRIM Essai randomisé, multicentrique, de phase III, évaluant chez des patients en primo-infection l’impact sur les réservoirs d’une combinaison comprenant : - soit raltégravir, maraviroc, darunavir/r associé au truvada (emtricitabine/ténofovir), - soit darunavir/r associé au truvada. - 2 ans de traitement, puis arrêt si VL<50 cp/ml

17. Tri cellulaire multi-paramétrique (FACS ARIA) Laboratoire d’Immunologie Cellulaire - Plateforme de Cytométrie – Pitié Salpétrière – Virologie Necker 3+4+ 3+4+ Non activées Na ïves TCM Activation 25/69/HLA-DR CD4 CD45RA CCR7 CD27 10 ans 8-30 jours 3-6 mois M. Hellerstein et al. 2003 activées 50mL sang ~ 50 millions PBMC ~ 1 million ~ 0.02 million ~ 1 million ~ 0.8 million ~ 0.6 million ½ vie mesurée des sous populations 86.9 11.5 31.7 19.5 76.1 1.98 96.2 97.7 38.7 39.1 95.9 1.57 Effectrices 74.5 SSC FSC TMT TEM

18. log copies / million cellules « LNTP ELITES » « LNTP VIREMIC » Répartition de l’ADN VIH dans les sous-populations de lymphocytes T CD4 non activés Cohorte ALT Essai Otptiprim : le TT précoce pourrait modifier et réduire la constitution du réservoir de cellules mémoires infectées p=0.014 NAIVES TCM TMT TEM EFF 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 p=0.0023 p=.0.011 NAIVES TCM TMT TEM EFF NAIVES TCM TMT TEM EFF 1.5 2.5 3.5 2.0 3.0

19. Le traitement en primo-infection, Intérêt collectif : Réduction du risque de transmission sexuelle

20. Dynamique de réplication autonome dans le compartiment génital masculin (Tachet et al, AIDS 1999) Liquide séminal ARN-VIH 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5 plasma sanguin ARN-VIH [test de Spearman : r 2 = 0.56 p < 0.0001] 1 2 3 4 5 6 7 G3 G2 G1

23. Analyse des «Clusters» de contaminations 2003-2007 (Cohorte Primo ANRS = 689 virus) - 209/689 ( 30% ) virus impliqués dans 69 « clusters de contamination » - comprenant de 2 à 8 virus - 62/69 clusters inclus des PI < 2 ans Nombre de patients par cluster Nombre de clusters Chaix et al 2009

25. 0.01 PIJDW6901/30 PIEWO6901/22 PIGGM6901/23 05-BIC-CECLA PIKKA7514/18 PICRN3501/16 PIGGM7512/07 06-PIT-DRD 06-PIT-HSC PIETU7517/18 PIDJQ9204/09 06-TEN-CHE MAR-TOUMOH PINAX6901/27 PIFFT9205/06 PINTK6301/15 PIKXN6301/14 06-LIL-LAR PIGWD7507/36 PINIO6902/15 PIDHX6901/19 PIDMV6902/14 PIFGK6901/25 06-MAR-RAMLUC PIKFW7506/09 PIAXF9204/10-215E- Avril 06 PIKTV6802/05-215E- Juin 06 PIAIW7514/16-215E- Juin 06 05-ROU-56 BOR-FAU TH 06-BRE-DIG PIAMG9302/10 PILOA5601/02 PIFDZ9401/27 PIOLF1302/25 PIFAF9402/17 05-TEN-FAU PIALQ9205/05 PIOVK6802/06 PIMPP6801/16 06-TOU-LAJ PINXK1302/27 PIMJN6601/09 06-TOU-BER-Nic 06-TOU-RAT-Fra 06-TOU-ALB-Tho 06-TOU-DAR-Chr 06-TOU-GAL-Eri PIEXT4401/27 PIFXC4401/26 06-LIL-DEL 05-ROU-52 06-ROU-65 06-TEN-ESC-190A-Juillet 06 PILRT7518/02-190A-Mai 06 06-LIL-DEW 06-LIL-MOR PIILN4401/33 PIKVE4401/34 05-TOU-BER 05-TOU-SEN PIOLN7516/39 06-TEN-LOZ 06-MAR-LACFLO 05-BIC-SCHLA 05-PITDARREM PIDZR2201/04 PINYE2201/05 05-GRE-DIMANT 05-SET-SIR 06-TEN-ZAK PIICG9402/15 05-BIC-PHESA -215D-Mai 05 PIAJV7516/46- Sept 06 BOR-MON TH 05-TOU-DEM BOR-ESP JE BOR-MAR CY BOR-MAR AL - 65 clusters de virus B - 3 clusters de CRF02_AG - 1 cluster URF BC (6 patients) - Au moins 3 « clusters » de virus résistants 2 clusters CRF02 AG 1 cluster URF BC B 97 98 100 100 100 100 100 99 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 97 100 97 100 100 100 100 100 100 100 100 ?

26. A l'occasion du 1er décembre 2007, le professeur Bernard Hirschel, responsable de l'Unité VIH-sida des hôpitaux universitaires de Genève, s'est exprimé dans une interview au journal « Le Temps » pour y défendre la thèse que « La trithérapie est aussi un outil de prévention » . Cela a eu au moins un heureux impact : ouvrir le débat

27. En conclusion , L’intérêt individuel du traitement en primo-infection n’est pas démontré, sauf pour les patients présentant d’emblée des marqueurs de progression. L’étude VISCONTI et l’essai OPTIPRIM seront sans doute à même d’apporter un certain nombre de réponses, la primo-infection étant une période assez favorable pour réduire les réservoirs, tout en préservant le système immunitaire. L’intérêt individuel du TT précoce pour protéger ses partenaires, rejoint l’intérêt collectif, car il y a maintenant beaucoup d’arguments pour considérer positivement l’impact d’un traitement précoce systématique qui pourrait réduire les risques de transmissions par les patients en primo-infection.