COURS-CANCEROLOGIE.ppt

TRAITEMENT MEDICAL
ANTI CANCEREUX
A.MAGDELAINE
Pharmacien
MODULE DE CANCEROLOGIE

PLAN
 GENERALITES
 LA CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE
 ANTICANCEREUX CYTOTOXIQUES
 ANTICANCEREUX NON CYTOTOXIQUES

Cancer = maladie liée à la prolifération et la diffusion
incontrôlée de cellules de l’organisme devenues anormales.
 1ère cause de mortalité dans les pays développés
 France :
1ère cause de décès chez l’homme
2nde chez la femme (n°1 = cardio-vasculaire)
 Décès / Localisation :
broncho-pulmonaire chez l’homme
sein chez la femme
 Incidence en progression
EPIDEMIOLOGIE

ARSENAL THERAPEUTIQUE
 Traitements loco-régionaux
 Chirurgie
 Radiothérapie (+ radiosensibilisants)
 Traitements généraux = CHIMIOTHERAPIE
 Chimiothérapie cytotoxique
 Chimiothérapie ciblée
 Immunotherapie
Interférons, interleukines

CHIMIOTHERAPIE
ANTI-CANCEREUSE
GENERALITES

GENERALITES
 DEFINITION et CONDITIONS D’APPLICATION
 LES MDTS ANTI-CANCEREUX
CHIMIOTHERAPIE ANTI CANCEREUSE

 DEFINITION
 Méthode de lutte anti-cancéreuse
 Seule ou en association à la chirurgie ou la radiothérapie
(cf conditions d’application)
 Traitement général, diffusé dans tout l'organisme
 Objectif = détruire les cellules malignes issues de la
tumeur d'origine

 CONDITIONS D’APPLICATION
 CURATIVE
 ADJUVANTE
 NEO ADJUVANTE
 PALLIATIVE
 RADIO SENSIBILISANTE

 Chimiothérapie curative
 Peut amener la guérison du patient
 À risque
 Quelques pathologies : leucémies, lymphomes,
ovaires, testicules, tumeurs embryonnaires de l’enfant, ….
 Chimiothérapie palliative
 Améliorer le confort du patient sans amélioration de la
durée de vie, ni de la survie !
Bénéfice pour le patient ?  balance toxicité / survie
 Pathologies : LMC, LLC, sein métastatique, myélomes,
thyroïde, sarcomes mous

 Chimiothérapie adjuvante
 Après traitement loco-régional
 Qd risque de récidive métastatique +++
 Améliorer les chances de survie du patient
 Pathologies : sein, vessie, colorectal, ORL, col, …
 Chimiothérapie néo-adjuvante
 Avant traitement loco-régional
 Réduction du volume tumoral : Limiter exérèse
 Améliorer les chances de survie du patient
 Pathologies : Sein, Vessie, ORL …

 Anti cancéreux = terme générique qui regroupe des
substances actives contre les cancers
 Classification basée sur leur mécanisme d'action et la
structure chimique de la substance active :
 AC Cytotoxiques, action directe sur l’ADN
 AC Cytostatiques, action sur la croissance des  cancer
= Thérapies ciblées :
Anticorps monoclonaux
Rc aux facteurs de croissance
 LES MEDICAMENTS ANTI CANCEREUX

LES ANTICANCEREUX CYTOTOXIQUES

 DEFINITION
 CLASSIFICATION MODE D ACTION
 TOXICITES

DEFINITION
 Objectif = Détruire les  tumorales présentes
 Action = sur l’ADN des  tumorales (ou non tumorales)
en prolifération
 Effet sur la propriété proliférative :
o Arrêt des fonctions de reproduction et de division
des  cancéreuses : mort  Cytotoxicité
o Attaque de toutes les cellules de l'organisme en
cours de division  Toxicité
 Aucun effet direct sur l’invasivité, la dédifférenciation
ou les métastases

CLASSIFICATION
= Selon le mode d'action cellulaire :
 Antimétabolites  synthèse de l’ADN
 Antifusoriaux  poisons du fuseau mitotique
 Agents alkylants  modification de l’ADN
 Intercalants  coupure de l’ADN

 MECANISME D’ACTION
= Analogues structuraux de métabolites naturels
interfèrent avec la synthèse des acides nucléiques
o 3 catégories principales :
- les antifolates,
- les analogues des bases puriques,
- les analogues des bases pyrimidiques.
ANTI METABOLITES

Les analogues des purines
6-mercaptopurine PURINETHOL ®
fludarabine FLUDARA ®
cladribine LEUSTATINE ®
pentostatine NIPENT ®
Thioguanine LANVIS ®
ANTI METABOLITES
 MOLECULES

Les analogues des pyrimidines
cytarabine (Ara C) - ARACYTINE ®,
5-fluorouracile (5-FU) - FLUORO-URACILE ®
gemcitabine - GEMZAR ®
capecitabine - XELODA ®
ANTI METABOLITES
 MOLECULES

Les analogues de l'acide folique
Méthotrexate (MTX) - LEDERTREXATE ®
Raltitrexed - TOMUDEX ®
Pemetrexed - ALIMTA ® (Kc poumon)
ANTI METABOLITES
 MOLECULES

POISONS DU FUSEAU
Cible moléculaire = tubuline cytoplasmique
dont la polymérisation est nécessaire à
la construction du fuseau mitotique.
Interaction = blocage de la mitose
 MECANISME D’ACTION

 MOLECULES
 Alcaloïdes de la pervenche
- Vinblastine - VELBE ®
- Vincristine - ONCOVIN ®
- Vindésine - ELDISINE ®
- Vinorelbine - NAVELBINE ®
 Les taxanes
- Paclitaxel - TAXOL ®
- Docétaxel - TAXOTERE ®
POISONS DU FUSEAU

AGENTS ALKYLANTS
 MECANISME D ACTION
 Création de ponts entre les 2 chaînes d'ADN
Pas de duplication possible
Altérations (rupture, délétion), mutations génique
Blocage de la mitose

AGENTS ALKYLANTS
 MOLECULES
 Sels de platine
Cis-platine - CISPLATYL ®
Para-platine - CARBOPLATINE ®
Oxali-platine - ELOXATINE ®
 Moutardes à l’azote
Cyclophosphamide - ENDOXAN ®
Ifosfamide - HOLOXAN ®
Melfalan - ALKERAN ®

 MOLECULES
 Nitroso-urée
Fotémustine - MUPHORAN ®
Carmustine - BICNU ®
 Autres :
Dacarbazine - DETICENE ®
Mitomycine - AMETYCINE ®
AGENTS ALKYLANTS

INTERCALANTS
 MECANISME D ACTION
= induisent ou stabilisent des coupures de l’ADN
S’insèrent entre deux bases adjacentes : ils provoquent
ainsi un déroulement du pas de la double hélice et des
modifications de structure de l’ADN
* Inhibiteurs d’enzymes =
topo isomérase I
topo isomérase II

Inhibiteurs de la Topo isomérase II
* Anthracyclines (Antibiotiques)
- Daunorubicine - CERUBIDINE ®,
DAUNOXOME ®
- Doxorubicine - ADRIBLASTINE ®
= Adriamycine CAELIX ® (liposomale)
- Epirubicine - FARMORUBICINE ®
- Idarubicine - ZAVEDOS ®
- Pirarubicine - THEPRUBICINE ®
INTERCALANTS
 MOLECULES

Inhibiteurs de la Topo isomérase II
* Autres Antibiotiques :
Mitoxantrone - NOVANTRONE ®
Bléomycine - BLEOMYCINE®
* Dérivés de la podophyllotoxine
- Etoposide, VP16 - VEPESIDE ®, ETOPOPHOS ®
Inhibiteurs de la Topo isomérase I
* Dérivés de la camptothécine :
Irinitécan - CAMPTO ®
Topotecan - HYCAMTIN ®
INTERCALANTS
 MOLECULES

o Identique sur  cancéreuse et  saines
o +++ si  à taux de renouvellement élevé :
Ex : MO, follicule pileux, épithélium digestif,…
o Caractéristiques :
 Immédiate, Précoce, Tardive
 Aiguë, Chronique
 LA TOXICITE

Les Toxicités !
Aiguës
o Hématologique
o Gastro-intestinale
o Rénale
o Vésicale
o Dermatologique
o Neurologique
 LA TOXICITE
Chroniques
o 2nd Kc
o Cardiaque
o Génitale
o Hépatique
o Neurologique
o Pulmonaire

 La toxicité hématologique
= Myelotoxicité
Destruction des  souches hématopoïétiques
 3 lignées atteintes :
 GB dt PNN : Neutropénie
Risque infectieux
 Plaquettes : Thrombopénie
Risque hémorragique
 GR : Anémie
+++

 Atteinte toxique des globules blancs et des plaquettes
Début J3 - J4
Taux le plus bas = NADIR, J7 - J10
Ré-ascension du taux jusqu'à restitution totale J21
 Surveillance des taux de GB, PNN et plaquettes (NFS) :
Avant la chimiothérapie :
Entre 2 cures = INTER CURE, souvent de 21 jours,
= Évaluation de la profondeur du NADIR

 NEUTROPENIE
 Définition :
Neutropénie : GB < 2 G/L PNN > 1.5 G/L
Agranulocyotse : GB < 1 G/L PNN < 0.5 G/L
 Risque infectieux
Bactéries >> Virus, champignons, parasites.
 AC concernés : tous

 NEUTROPENIE
 Sans signe infectieux : DOMICILE
 Avec Infection (hyper/hypothermie, frissons)
= NEUTROPENIE FEBRILE : HOSPITALISATION
d’URGENCE
 Examen clinique, prélèvements (hémoc, ECBU)
 ANTIBIOTHERAPIE large spectre et synergique
 ISOLEMENT - asepsie : lavage des mains, masques

 NEUTROPENIE
Traitement antibiotique de 1ère intention
devant une fièvre isolée chez un patient neutropénique
FORTUM, AXEPIM, TIENAM, TAZOCILLINE ou CLAVENTIN
+ Aminoside : AMIKACINE,GENTAMICINE
ou CIFLOX en cas de CI aux aminosides
+ VANCOCINE (Anti-staph) si KT central
 PREVENTION = fact. croissance hématopoïétiques G-CSF

 ANEMIE
 Définition : Taux Hb < 11 G/L (F) (N = 12-15)
< 12 G/L (H) (N = 13-17)
 Conséquences cliniques :
Dyspnée, fatigue, essoufflement, ….  Qualité de vie !
 AC concernés : tous, sels de platine +++
 Traitement CURATIF = TRANSFUSION
si taux d'hémoglobine < 8 G/L et/ou anémie mal tolérée
 PREVENTION = = Erythropoïétine (EPO)

 THROMBOPENIE
 Définition : Taux Pl < 75 G/L (F)
 Risque hémorragique si < 20-30 G/L
Signes = purpura, pétéchies, hépaturie, ….
 AC concernés : tous, carboplatine et étoposide +++
 Traitement = TRANSFUSION
si le chiffre des plaquette est < 20 Giga/L
et/ou signes hémorragique

 La toxicité digestive
 Nausées et vomissements : très fréquents
complications les + redoutées de la CT; cause d'arrêt
 Mucites
 Troubles du transit

 Nausées et vomissements
 AC + concernés :
Cyclophosphamide haute dose, sels de platine
 Délai d’apparition et durée des symptômes :
 aigu (dans les 24 premières heures),
 retardé (au delà de la 24ème heure)
 anticipé (avant la chimiothérapie = anxiété)
 Traitement anti-émétique :
Neuroleptiques, Corticoïdes, Anxiolytiques et Sétrons

 Mucites
 Effet anti-prolifératif exercé par la chimiothérapie sur la
muqueuse buccale.
Prévention = HYGIENE
Bon état dentaire, détartrage, Hygiène buccale stricte
Maintient de la salivation : Stimulants = SURLARLEM S25
Substitut = ARTISIAL ®
Bains de bouche : Bicarbonate Sodium
+/- Antifongique +/- Lidocaïne

 Troubles du transit :
 Diarrhée
 AC plus concernés : 5 fluoro-uracile, irinotecan
 Risque de perforations digestives
 Ttt symptomatique : antispasmodiques + régime alimentaire
 Constipation
 AC plus concernés : Alcaloïdes de la pervenche
 Alimentation parentérale jusqu’à normalisation du transit

 La toxicité rénale
AC concernés :
- Méthotrexate : précipitation dans tubules rénaux
- Cisplatine : nécrose des tubules rénaux
Traitement :
- Hyperhydratation
- Hyperdiurèse (alcaline pour MTX)
Chimioprotection CisPt : Amifostine - ETHYOL®

Les Toxicités !
Aiguës
o Hématologique
o Gastro-intestinale
o Rénale
o Vésicale
o Dermatologique
o Neurologique
o Locale
 LA TOXICITE

 AC concernés : cyclophosphamide, ifosfamide
 Cystite hémorragique
 Traitement curatif :
- augmenter la diurèse, alcaliniser les urines
- lavages vésicaux avec instillation de corticoïdes locaux
 Chimioprotection : Mesna - UROMITEXAN ®
Même dose nécessaire que l’agent AC
Inactivation de l’acroléine, métabolite irritant
 La toxicité vésicale

 Alopécie
 Fragilité des ongles
 Hyperpigmentation
 La toxicité cutanéo muqueuse

 La toxicité cutanéo muqueuse
ALOPECIE
AC + concernés : Taxanes, anthracyclines
PREVENTION :
 Perruque (remboursée par SS)
 Casque hypothermique :
o Pour produit alopéciant :
* 1/2 vie courte et administration en perfusion brève
* absence de méta osseuse ou cutanée de la voûte crânienne
o contre-indiqué si lymphome

 Casque réfrigérant

 Casque réfrigérant
Technique rigoureuse :
- posé 10 min avant l'injection du produit alopéciant,
- maintenu en contact étroit avec l'ensemble du cuir chevelu
grâce à un bandage serré,
- retiré 30 minutes après la fin de l'injection.
Oreilles, nuque et front protégés par du coton pour limiter les
sensations douloureuses,
Sensation de froid intense qui se propage à tout le corps
Céphalées, vertiges et nausées peuvent survenir

 Second Kc
 Administration prolongée des traitements AC :
= risque de faire un 2ème Kc x 10 !
 AC concernés : alkylants
 Localisation :
 Toutes : poumon, vessie, foie, …
 Hémato : leucémies aiguës, Sd myelodysplasiques

 La toxicité cardiaque
 Toxicité immédiate, cumulative
 Manifestations :
- Aiguë : modification tracé ECG
- Chronique : Myocardiopathie, Troubles du rythme
 AC plus concernés :
Anthracyclines +++
5FU perfusion continue

 Surveillance :
-Clinique (rythme )
-ECG
-échographie
 Prévention pour Anthracyclines :
-Dexrazoxane - CARDIOXANE ® = cardioprotecteur
-Calcul des doses cumulées

 La toxicité génitale
= Effet sur la Fertilité, les Fonctions gonadiques
- Destruction des cellules germinales
- AC concernés : alkylants +++
- Moins de problème avant la puberté
- Garçons plus vulnérables que les filles

Homme
- Kc testicules +++
- Diminution du nb de spermatozoïdes = Oligo-zoospermie
voire disparition totale = azoospermie
souvent définitive  Cryo-conservation du sperme ?
Suivi de la qtté de spermatozoïdes  spermogramme
- Pas de perturbation de la fonction endocrine
- Pas d’atteinte de la sexualité

Femme
- Retard, voire arrêt de la menstruation = aménorrhée
- Grossesse ?
Contraception pendant toute la durée du ttt et 18 mois
après : risques de tératogenèse ++ au 1er trimestre
Ok après 18 mois à deux ans d'arrêt de la CT :
pas de problème sur les grossesses ultérieures
pas de sur-risque génétique
- Risque de ménopause chimio induite fonction de l'âge
 Conservation d'ovocytes, d'embryons ?
LES ANTIKcEUX CYTOTOXIQUES

 Toxicité hépatique
 Cytolyse : Méthotrexate haute dose
 Cholestase : Hormonotherapie
 Neurotoxicite
 Méthotrexate si irradiation encéphalique
 atrophie corticale

 La toxicité pulmonaire
Infiltrats pulmonaires
 Méthotrexate
 Etat fébrile transitoire " pseudo-grippal "
 Peu fréquent, pas d’arret de la CT.
Fibroses pulmonaires
 Bléomycine
 Survenue exceptionnelle avant dose totale maxi (300 mg)
=>Surveillance cumul doses
 Evolution vers insuffisance respiratoire grave

 LA TOXICITE
+ Syndrome de lyse tumorale : Urgence métabolique
= Libération brutale de cellules cancéreuses qui dépasse les
capacités d’élimination du rein :
 Hyper-Kaliémie, Hyper-Uricémie, Hyper-Calcémie
 Insuffisance rénale aiguë
Traitement :
 Hyperhydratation => hyperdiurèse
 Ttt hyperuricémie : Allopurinol - ZYLORIC ®
Rasburicase - FASTURTEC ®
 Ttt hypercalcémie : Biphophonates

 DEFINITION
 CLASSIFICATION MODE D ACTION
 TOXICITES
Médicaments « ADJUVANTS »

 TOXICITE et MEDICAMENTS ADJUVANTS
 Toxicité hémato :
 Facteurs de croissance hématopoïétiques
 Toxicité gastro-intestinale :  Anti émétiques
 Toxicité cardiaque
 Toxicité vésicale  Cytoprotection
 Toxicité rénale
 Autres adjuvants

 ANEMIE
 Traitement CURATIF = TRANSFUSION
 PREVENTION
= Erythropoïétine (EPO) analogue de l’EPO humaine
 EPREX®, NEORECORMON® 1inj SC 1-3x / semaine
 ARANESP® 1inj SC 1x / 1-3 semaines
 Stimuler la production des GR par le rein et le foie
En association à un traitement en fer.

 NEUTROPENIE
 PREVENTION
= facteurs de croissance hématopoïétiques G-CSF
* Libération immédiate : NEUPOGEN ®
GRANOCYTE ® 1inj SC/J x 10-14J
* Libération prolongée : NEULASTA ® 1 inj SC
Prescrits dès la fin de la chimiothérapie
 Stimuler la production des globules blancs par la MO.
 Réduire la durée de l'aplasie, Minimiser le risque de NF

Nausées et vomissements : Traitement anti-émétique
 Neuroleptiques :
PRIMPERAN – PLITICAN – VOGALENE – MOTILIUM
prévention N-V retardés
en association aux Corticoïdes : SOLUMEDROL
 Anxiolytiques : TEMESTA – TRANXENE - XANAX
prévention vomissement d’anticipation

 Nausées et vomissements : Traitement anti-émétique
 Famille des sétrons : formes orales et injectable
ZOPHREN, KYTRIL, NAVOBAN, ANZAMET
Prévention N-V aigus induits par la CT ou la RT cytotoxique
En association à un corticoïde qui majore leur efficacité
Injection IVL 5-30 min avant CT, puis relais VO
 EMEND : formes orales
Prévention N-V aigus induits par la CT avec Cisplatine
125 MG à J1 puis 80 MG J2 et J3
Nausées et vomissements : Traitement anti-émétique
 Famille des sétrons : formes orales et injectable
ZOPHREN, KYTRIL, NAVOBAN, ANZAMET
Prévention N-V aigus induits par la CT ou la RT cytotoxique
En association à un corticoïde qui majore leur efficacité
Injection IVL 5-30 min avant CT, puis relais VO
 EMEND : formes orales
Prévention N-V aigus induits par la CT avec Cisplatine
125 MG à J1 puis 80 MG J2 et J3

 La toxicité rénale
 Cytoprotection :
Amifostine - ETHYOL®
 Prévention Néphrotoxocité cumulative du cisplatine
en asso à hydratation adéquate
(Cystite hémorragique)
 Perf IV courte (15 min)
réalisée 30 min avant le début de la CT

Mesna - UROMITEXAN ®
 Prévention de la toxicité urinaire vésicale
*Ifosfamide
*Cyclophosphamide haute dose
 Même dose nécessaire que l’agent AC
 perf IV fractionnée ou continue pdt CT et 8H post CT
 Inactivation de l’acroléine, métabolite irritant
 La toxicité vésicale

Dexrazoxane - CARDIOXANE ®
Prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative
liée à l’utilisation de doxorubicine
Dose = 20 x dose doxorubicine
Perf IV courte (15 min) réalisée 30 min avant
l’administration de doxorubicine
Port de gants obligatoire pour manipulation

 Hyperuricémie
 Traitement et prophylaxie
= Rasburicase - FASTURTEC ®
 Uricolytique
 Hyperuricémie aiguë en vue de prévenir l’IRA chez les
patients soufrant d’une hémopathie avec masse tumorale
élevée et risque de lyse tumorale rapide.

 Hypercalcémie
 Traitement = Biphophonates
 Ac zalendronique – ZOMETA ®
 Ac ibandronique – BONVIVA ®
 Pamidronate de sodium – AREDIA ®
 Traitement des hypercalcémies induites par des tumeurs
avec ou sans méta, en asso à une hydratation optimale
Surveillance fct rénale + Ca, P, Mg

LES ANTICANCEREUX
NON CYTOTOXIQUES

 THERAPIE CIBLEE
 Anticorps monoclonaux
 Autres
 Hormones et anti hormones
ANTICANCEREUX NON CYTOTOXIQUES

ANTICORPS
= molécule naturelle qui reconnaît spécifiquement un
ANTIGENE (contre les bactéries et les virus par exemple).
Les cellules de certains cancers portent des AG
mais le malade ne produit pas d‘AC efficaces contre ceux-ci.
ANTICORPS MONOCLONAL
= AC très pur, produit industriellement,
dirigé contre des AG portés par les cellules tumorales
afin de les détruire spécifiquement .
=> L’AC s'attache à l’AG de la cellule cancéreuse
et entraîne sa mort.
ANTICORPS MONOCLONAUX

MECANISME D ACTION
= Le ciblage spécifique de protéines dont la surexpression
est associée au dvpt de la Tumeur
Surexpression associée
 Au potentiel invasif
 Au potentiel métastatique
 À la résistance à la CT
 À la résistance à l’hormonothérapie
 À un mauvais pronostic

 Trastuzumab - HERCEPTIN ®
= AC monoclonal recombinant anti - HER2
Indication : Kc SEIN avec surexpression tumorale de HER2
 Kc métastatique
 Kc en situation adjuvante :
après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie

 Rituximab – MABTHERA ®
= AC monoclonal anti - CD20
Indications:
 Lymphome non hodgkinien,à cellules B CD20 positives
 Leucémie lymphoïde chronique
 Polyarthrite rhumatoïde
 Alemtuzumab - MABCAMPATH
= AC monoclonal anti - CD52
Indication : Leucémie lymphoïde chronique
à Lympho B et T CD52(+)

 Cetuximab – ERBITUX ®
 Panitumumab – VECTIBIX ®
= AC monoclonal anti - EGFR
(EGFR : récepteur au facteur de croissance épidermique)
Indications :
 Kc colorectal métastatique exprimant l'EGFR
et présentant le gène KRAS non muté (type sauvage)
+ Kc tête et cou en association (Erbitux seul)

 Bevacizumab – AVASTIN ®
= AC monoclonal anti - VEGF
(VEGF : facteur de croissance endothelial vasculaire)
= anti angiogène  vascularisation de la tumeur
Indication :
Kc colorectal métastatique
Kc sein métastatique
Kc bronchique non à petites cellules, avancé et non
opérable, métastatique ou en rechute
 Kc du rein avancé et/ou métastatique.

TOXICITE : faible
 Réaction en cours de perfusion
+++ au cours des 1ères injections :
Fièvre, nausées, fatigue ou maux de tête
Effets de type allergique rares mais justifiant :
 une perfusion lente de l'anticorps au début,
 la prescription de médicaments antiallergiques
 une surveillance lors des premières injections.
 Syndrome de lyse tumorale

 THERAPIE CIBLEE
 Anticorps monoclonaux
 Autres
ANTICANCEREUX NON CYTOTOXIQUES

 Bortezomib – VELCADE
= Inhibiteur du protéasome
(centre de la régulation de nombreuses proteines impliquées
dans cancérogénèse)
Indication : Myélome multiple
AUTRES THERAPIES CIBLEES

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