01-12_pharmaco_cytotoxiques.ppt

Département de Pharmacie clinique 1
INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
CYTOTOXIQUES
R. DESMARIS
FORMATION IFSI 28 Novembre et 01 Décembre 2008

PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion

PLAN
I-Définition
VII-Conclusion

DEFINITIONS
Tumeur :
• ensemble de cellules nouvellement formées,
dérivant d'une cellule mère unique (caractère
clonal).
• La prolifération cellulaire est autonome,
progressive et irréversible. On note une irrigation
de la tumeur suite à la formation de novo de
vaisseaux sanguins

DEFINITIONS
Cellule cancéreuse : définit par les caractéristiques
suivantes :
- des anomalies chromosomiques (structure et nombre)
- une perte de l'inhibition de contact responsable d'une
prolifération anarchique qui se fait au départ des tissus
environnant la tumeur
- une capacité de migration (métastases).
Les métastases, parfois appelées tumeurs secondaires, se
développent à distance de la tumeur primitive. Les cellules
malignes issues de cette dernière se propagent par le sang,
le système lymphatique ou par contiguïté.

DEFINITIONS
• Etiologie des cancers :
– environnement,
– mode de vie,
– alimentation,
– médicament,
– hérédité.

DEFINITIONS
• Traitement anticancéreux : administration de
médicaments qui détruisent les cellules tumorales ou
empêchent leur reproduction.
• Anticancéreux : terme générique qui regroupe des
substances actives contre les cancers. Leur classification
est fondée sur la structure chimique des substances
actives et sur leur mécanisme d'action.

DEFINITIONS
• Cytotoxique : anticancéreux qui provoque des
altérations métaboliques et morphologiques de la
cellule conduisant à sa mort. Ils sont classés en :
– alkylants,
– médicaments induisant ou stabilisant les coupures
de l'ADN,
– antimétabolites,
– poisons du fuseau.

PLAN
I-Définition
VII-Conclusion

MECANISMES D ’ACTION
• Action sur la structure de l'ADN : inhibition des
topoisomérases intervenant dans les mécanismes de torsion
de la double hélice (étoposide), ponts intercalants
(anthracyclines).
• Inhibition de la synthèse d'ADN et des protéines : action
sur les bases (antimétabolites)
• Action sur le fuseau : arrêt du processus mitotique
(alcaloïdes de la pervenche), inhibition de la dépolymérisation
des microtubules (taxanes)

• Action sur le cycle cellulaire
– Le cycle cellulaire comprend essentiellement
une période active et une période de repos.
– Période active : 4 phases : G1, S, G2 et M
– Période de repos G0
• Comprend des cellules susceptibles d’entrer
dans le cycle à tout moment.

NADIR
G2
2éme
phase
de
croissan
ce
G1
Phase de
croissance
M
Mitose
S
G0
Repos
Taxanes, Alc de la
pervenche
Cisplatine
Anthracyclines
Cyclophosphamide
5-FU
Methotrexate
Etoposide
Bléomycine
Double
ment
quantité
ADN

• Certains anticancéreux sont dit "cycle dépendants". Ils
sont actifs sur toutes les cellules à condition que
celles-ci soient en période active (= dans le cycle
cellulaire).
• D’autres anticancéreux n’agissent que sur les cellules
se trouvant à une phase donnée du cycle cellulaire. Ils
sont dits "phase dépendants" (M, G2, G1, S).

• Avant administration des médicaments "phase ou
cycle dépendants" : maximum de cellules dans le cycle
cellulaire et ne soient donc plus en phase G0. Le terme
utilisé est celui de recrutement (adriamycine).
• Médicament "phase dépendant " : maximum de cellules
soit dans cette phase. Le terme utilisé est celui de
synchronisation. Celle-ci est possible grâce à
l’administration d’un médicament bloquant les cellules à
une phase déterminée avant l’administration du 2e produit
"phase dépendant".

MECANISMES D’ACTION
• En cas de chimiothérapie combinée, la séquence la plus
favorable est donc :
– un produit recrutant les cellules en G0 : adriamycine
– un produit synchronisant bloquant les cellules en phase
M (dérivés de la pervenche ou de la podophyllotoxine) ou
en phase S (méthotrexate à faible dose)
– un ou plusieurs produits "phase dépendants"

PLAN
I-Définition
V-Classes pharmacologique
VII-Conclusion

PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE
• Un seul anticancéreux ne permet pas d’obtenir de
guérison ou de rémission durable de la tumeur sensible
malgré l’obtention, au début du traitement, d’une
régression tumorale spectaculaire, voire complète. Cet
échec est dû au développement spontané de résistance
à l’agent utilisé.
• Buts de l’association de médicaments anticancéreux
: gain d’efficacité (effets additifs ou synergiques) sans
augmentation des effets toxiques et diminution de la
toxicité par l’utilisation de posologie moins élevée de
chaque médicament.

• Principes d’association :
– association d’anticancéreux actifs individuellement sur la
tumeur considérée
– association d’anticancéreux à mécanismes d’action
différents, conduisant à postuler pour une additivité des
effets
– absence de compétition métabolique : pas d’association
nécessitant une activation par le même système
enzymatique
– absence de mécanisme de résistance croisée connue
– additivité des effets sur le cycle cellulaire : synchronisation et
recrutement
– non additivité des effets indésirables : éviter 1 association
d’anticancéreux ayant une toxicité semblable.

• Voies d'administration des
anticancéreux
– Voies systémiques : intraveineuse (perfusion,
injection dans la tubulure), orale, sous-cutanée,
intramusculaire.
– Voies régionales : intrathécale, intra-artérielle,
intraventriculaire, intrapéritonéale, intravésicale,
intrapleurale, cutanée, intraoculaire, intratumorale

PLAN
I-Définition
VII-Conclusion

MECANISMES DE RESISTANCE
• La résistance à la chimiothérapie
anticancéreuse peut être définie comme
l'impossibilité d'obtenir ou de maintenir le
résultat thérapeutique escompté et constitue la
cause principale des échecs actuels de la
chimiothérapie anticancéreuse.
• Cet échec thérapeutique peut résulter de deux
types de résistance.

MECANISMES DE RESISTANCE
• La résistance naturelle due aux caractéristiques de la
tumeur, à sa vascularisation et à sa cinétique de
croissance. La tumeur est d'emblée résistante ou peu
sensible aux médicaments ou présente une capacité de
réparation supérieure à celle des tissus sains. La
difficulté d'accès de certaines tumeurs due à leur
localisation anatomique (cerveau,...) peut entraîner une
résistance d'ordre pharmacocinétique.
• La résistance acquise soit par échappement progressif
(la chimiothérapie est efficace puis apparition d'une
rechute) ou par échappement à distance (les produits ne
sont plus actifs par émergence de cellules cancéreuses
résistantes = mutation).

PLAN
I-Définition
VII-Conclusion

CLASSIFICATION :ALKYLANTS action sur la structure d’ADN
Moutardes à l’azote
Chlorambucil (CHLORAMINOPHENE®)*
Cyclophosphamide (ENDOXAN®)*
Ifosfamide (HOLOXAN®)
Melphalan (ALKERAN®)*
Nitroso-urées
Carmustine (BICNU®)
Fotémustine (MUPHORAN®)
Lomustine (BELUSTINE®)*
Dérivés du platine
Carboplatine(PARAPLATINE®)
Cisplatine(CISPLATYL® -
CISPLATINE®)
Oxaliplatine(ELOXATINE®)
Autres alkylants
Dacarbazine (DETICENE®)
Mitomycine (AMETYCINE)
Thiotépa (THIOTEPA®)
Busulfan (MYLERAN®)
Intercalants
Anthracyclines
Doxorubicine (ADRIBLASTINE®)
Daunorubicine (CERUBIDINE®)
Epirubicine (FARMORUBICINE®)
Idarubicine (ZAVEDOS®)*
Non anthracyclines
Amsacrine (AMSIDINE®)
Elliptinium (CELIPTIUM®)
Mitoxantrone (NOVANTRONE®)
Inhibiteurs de la topoisomérase I
Irinotécan (CAMPTO®)
Topotécan (HYCAMTIN®)
Inhibiteurs de la topoisomérase II
Epipodophyllotoxines
Etoposide (VEPESIDE® - CELLTOP®)*

CLASSIFICATION : action sur la synthèse d’ADN
Antimétabolites
Antipurines
6 mercaptopurine (PURINETHOL®)*
6 thioguanine (LANVIS®)*
Cladribine (LEUSTATINE®)
Fludarabine (FLUDARA®)
Pentostatine (NIPENT®)
Antipyrimidiques
Cytarabine (ARACYTINE® -
CYTARBEL®)
5 fluoro uracile (FLUOROURACILE®)
gemcitabine (GEMZAR®)
capécitabine (XELODA®)*
tégafur (UFT®)*
Antifoliques
Méthotrexate (METHOTREXATE®)*
Raltitrexed (TOMUDEX®)
Divers
Hydroxyurée (HYDREA®)*
Pemetrexed (ALIMTA®)

CLASSIFICATION : action sur le fuseau
Agents du fuseau Taxanes
Dérivés de la pervenche
Vinblastine (VELBE® - VINBLASTINE
Bellon®)
Vincristine (ONCOVIN® -
VINCRISTINE Bellon®)
Vindésine (ELDISINE®)
Vinorelbine (NAVELBINE®)*
Taxanes (stabilisants du fuseau)
Docétaxel (TAXOTERE®)
Paclitaxel (TAXOL®)

CLASSIFICATION : divers
Cytostatiques divers
Bléomycine BLEOMYCINE®
Asparaginase KIDROLASE® ERWINASE®
Mitoguazone METHYL-GAG®
Acide tout trans-rétinoïque VESANOÏD®*
Agents divers et therapies ciblées
Inhibiteurs de la tyrosine kinase
Imatinib (GLIVEC®)*
Gefitinib (IRESSA®)*
Anticorps monoclonaux
Anti EGFR : Cetuximab (ERBITUX®)
Anti CD20 : rutuximab (MABTHERA®)
Anti-CD52 : alemtuzumab (MABCAMPATH®)
Inhibiteur du protéasome
Bortezomib (VELCADE®)
Anti VEGF : Bevacizumab (AVASTIN®)

LES AGENTS ANTICANCEREUX
Agents alkylants
• Mécanisme d'action : production d'un radical électrophile
(ion carbonium, aziridium) très réactif avec des atomes
d'oxygène, de soufre ou d'azote de l'ADN --> inhibition
totale de la synthèse ou synthèse d'un produit anormal.
– Moutardes à l'azote
• Cyclophosphamide (Endoxan®), cp, injectable / Ifosfamide
(Holoxan®) injectable
– Elimination rénale essentiellement sous forme de métabolites actifs
responsables de cystites hémorragiques --> Uromitexan (Mesna®)
– Toxicité : myélosuppression, alopécie, nausées, vomissements, cystite
hémorragique
– Indications : cancer du sein, de l'ovaire, des bronches, lymphome non
hodgkinien et sarcome.

_ Nitroso-urées
• Mécanisme d'action : formation d'ion vinylcarbonium ou chloroéthylcarbonium.
• Composés très lipophiles --> traitement des tumeurs cérébrales
• Carmustine (BICNU®), injectable
• Toxicité : thrombopénies, nausées, vomissements, néphropathies interstitielles
• Indications : tumeurs cérébrales, hématologie
– Dérivés du platine
• - cisplatine, carboplatine, injectable
• Mécanisme d'action : formation d'une liaison (un adduit) avec l'ADN au niveau
d'une guanine, une seconde liaison se produit plus lentement ; seuls les adduits
bifonctionnels sont cytotoxiques.
• Toxicité rénale, cumulative --> insuffisance rénale aiguë, chronique, nécessitant
une hyperhydratation + Nausées, vomissements, ototoxicité, polynévrite.
• Indications : cancers du testicule, de l'ovaire, de la vessie, de l'oesophage et de
la sphère ORL, du poumon et du col utérin.
• oxaliplatine (Eloxatine®), injectable
• Toxicité : neuropathies périphériques, nausées et vomissements, diarrhées
• Indication : cancers colo-rectaux métastatiques (seul ou en association au 5-
FU)

Aziridines
• Mitomycine C injectable
– Indications : adénocarcinome de l’estomac, du colon, du rectum, du
pancréas, du sein, de la vessie (voie endovésicale)
• Thiotepa injectable
– Indications : cancer de l’ovaire et du sein métastatiques, vessie (voie
endovésicale), cancers pédiatriques pour les intensifications
thérapeutiques suivie d’autogreffe de CSH (sarcomes d’Ewing,
médulloblastome, tumeurs cérébrales, rhabdomyosarcome)
– Autres alkylants
• Busulfan (Myleran®), cp de 2 mg
• Action uniquement sur la moelle osseuse (2 à 10 mg/j).
• Toxicité : aplasie médullaire, nausées.
• Indications : désordres sanguins de la lignée myéloïde (leucémie myéloïde
chronique), polyglobulie primitive
• Dacarbazine (Déticène®), fl inj
• Procarbazine (Natulan®), gél 50 mg
• Témozolamide (Témodal®), gél dosées à 5-20-100 et 250 mg

Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN
• Inhibiteurs de la topoisomérase I :
– Enzyme nucléaire responsable de la relaxation de l’ADN super-enroulé
pour permettre le passage des polymérases chargées de la réplication et
de la transcription
– coupure transitoire d’un brin d’ADN pour permettre cette détorsion
– Camptothécines = irinotécan (Campto®), et
topotécan (Hycamtin®) injectable
• Transformation de cet enzyme en un poison cellulaire en stabilisant
les coupures transitoires simple brin qu’elle produit dans l’ADN
• Dérivés de la campthotécine : alcaloïdes extraits de l'arbre chinois
Camptotheca acuminata

• Inhibiteurs de la topoisomérase I
– irinotécan (Campto®), injectable
• Toxicité : diarrhées profuses
• Indications : cancer colorectal avancé (seul ou en association au 5-FU)
– topotécan (Hycamtin®), injectable
• Toxicité : hématologique, digestive, alopécie
• Indication : traitement du carcinome métastatique de l'ovaire après
échec d'une ou de plusieurs lignes de chimiothérapie

• Inhibiteurs de la topoisomérase II (intercalants) :
– La topoisomérase II altère le degré de super-enroulement de l’ADN en créant
une coupure double brin, permettant à une portion d’ADN de passer à travers
l’autre (mitose lors de la disjonction des chromatides).
– Mécanisme d'action : stabilisation du complexe de clivage : liaison à l'ADN
bicaténaire par intercalation entre deux paires de bases adjacentes --> inhibition
de la synthèse d'ADN et d'ARN
– Adriamycine = doxorubicine (Adriblastine®,
Doxorubicine®), injectable
• Anthracyclines : Couleur rouge-orangé
• Toxicité immédiate : hématologique, muqueuse, alopécie, nausées,
vomissements, cardiotoxicité aiguë
• Cardiotoxicité cumulative : insuffisance cardiaque globale
– doses maxima cumulées : - adriamycine 550 mg/m2

– Epirubicine : dose cumulative 900 mg/m2
– Daunorubicine : dose cumulative 600 mg/m2
Indications :
– leucémies, lymphomes,
– maladie de Hodgkin,
– cancers du sein, sarcomes,
– cancers du poumon, de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac
– tumeurs solides de l'enfant.
– Autres Intercalants inhibiteurs de topo 2
– Amsacrine (AMSALYO®),
– mitoxantrone (NOVANTRONE®)
– Dactinomycine (COSMEGEN®)

– Dérivé de la podophyllotoxine
– Mécanisme d'action : pas clairement établi --> cassures du DNA par la
topoisomérase II, inhibition des acides nucléiques.
– Etoposide (Vépéside®), cp, injectable
• Toxicité : leucopénie, thrombocytopénie, troubles digestifs, alopécie
• Indications : cancers du testicule, du poumon, lymphome, leucémie, sarcome
de Kaposi associé au SIDA
– Bléomycine
• Coupure d’ADN par un mécanisme faisant intervenir des
topoisomérases
• Médicament scindant (accumulation des cellules en phase G2)

Antimétabolites
• Mécanisme d'action : analogie structurale avec un métabolite
naturel de la cellule --> substitution et blocage du processus
métabolique.
– Antifoliques
• Méthotrexate, cp, injectable
• Administration d'acide folinique les jours suivants
(inactivation du méthotrexate intracellulaire et reprise de
la voie anabolique du thymidilate en amont de la
dihydrofolate réductase).
• Toxicité : rénale (doses élevées), hépatique, cutanéo-
muqueuse, neurologique
• Indications : leucémie aiguë, cancers du sein,
ostéosarcomes, cancers ORL

Antimétabolites (suite)
• Raltitrexed (Tomudex®), injectable
– Analogue de l'acide folique --> inhibition de la thymidilate
synthétase de façon directe et spécifique.
– Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et
hématologique
– Indication : cancers colorectaux métastatiques (n'ayant pas reçu
de 5-FU)
• Pemetrexed (ALIMTA ®), injectable
– Antifolate polyvalent qui inhibe la thymidilate synthétase, la
Dihydrofolate réductase (DHFR), et les enzymes folates
dépendantes
– Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et
hématologique
– Indications : mésothéliome pleural malin, Cancer Bronchique
Non à Petites Cellules (CBNPC)

Analogue des pyrimidines
• -5-fluoro-uracile (Fluoro-uracile®), injectable
• Toxicité d'apparition retardée : anorexie, nausées, puis diarrhée et stomatite, mucite
• Indications : cancers digestifs, du sein, de l'ovaire, de la sphère ORL, de l'œsophage.
• Capécitabine (Xeloda®), comprimés
• Indication : cancer colorectal métastatique en monothérapie (première ligne)
• Tégafur / uracile (UFT®), gélules (= prodrogue du 5-FU)
• Indication : cancer colorectal métastatique en association avec l'acide folinique.
• Cytarabine (Aracytine®, Cytarbel®), injectable
• Toxicité médullaire, troubles digestifs, érythème cutané, neurotoxicité (aux fortes
doses)
• Indications : leucémies aiguës, lymphomes
• Gemcitabine (Gemzar®), injectable
• Toxicité : hématologique (neutropénie, thrombopénie fréquente), digestive, hépatique
• Indication : cancer bronchique non à petites cellules, cancer du pancréas

Analogue des purines
– Analogues des purines
• - 6 thioguanine (Lanvis®), cp
• 6 mercaptopurine (Purinéthol®), cp
• Administration orale.
• Toxicité : hématologique, digestive
• Indications : leucémies aiguës, leucémies myéloïdes chroniques
– (traitement d'entretien)
• Fludarabine (Fludara® inj) :Leucémie lymphoïde chronique
• Cladribine (Leustatine® inj) :Leucémie à tricholeucocytes

Agents du fuseau
• Alcaloïdes de la pervenche
– Mécanisme d'action : fixation sur la tubuline
(inhibition de la dépolymérisation) et blocage de la mitose en métaphase.
– Vincristine (Oncovin®, Vincristine®), injectable
• Toxicité surtout neurologique (polynévrite) et neuromusculaire (constipation).
• Indications : leucémies aiguës, lymphomes, cancers du sein
– Vinblastine (Velbé®), injectable
• Toxicité : leucopénie, troubles neurologiques, neurovégétatifs ( trans
intestinal)
• Indications : lymphomes, cancers du testicule, sein, ovaire, sarcome de Kapos
– Vindésine (Eldésine®), injectable
• Toxicité intermédiaire entre celle de la vinblastine et celle de la vincristine.
• Indications : LA, lymphomes, cancers du sein, bronchiques et œsophage.
– Vinorelbine (Navelbine®), injectable
• Toxicité proche de celle de la vinblastine.
• Indications : cancer bronchique "non à petites cellules", cancer du sein
métastatique.

Agents du fuseau (suite)
• Taxanes
– Nouvelle famille d'alcaloïdes de l'if.
– Liaison à la tubuline --> polymérisation en microtubules,
stabilisation et inhibition de la dépolymérisation.
– paclitaxel (Taxol®) Taxus brevifolia
• Toxicité : troubles hématologiques, réactions d'hypersensibilité
immédiate, neuropathies périphériques et myalgies.
• Indications : cancers de l'ovaire en 1ère intention (en association au
cisplatine) ou 2ème intention (après échec des sels de platine), cancers
du sein métastatiques résistant aux anthracyclines.
– docétaxel (Taxotère®) Taxus baccata
• Indications : cancers du sein métastatiques résistant aux
anthracyclines, cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique.

Agents conventionnels
Thérapeutiques ciblées
Cas de l’imatinib (GLIVEC ®)
Cas des anticorps monoclonaux (MABTHERA®, MABCAMPATH®)
Voie des facteurs de croissance épithéliaux
Anti-HER 2 (trastuzumab, Herceptin®)
Anti-HER1 (anti-EGF, cetuximab, C225, Erbitux®)
Antityrosine–kinases (gefitinib, Iressa® ; erlotinib, Tarceva®)
Voie angiogénique
Bevacizumab (Avastin®)
Sunitinib (SU 11248. Sutent®)
Sorafenib (BAY 939006. Nexavar®)

Inhibiteurs de tyrosine kinase
• Cibler des mécanismes précis et très spécifiques, présents seulement
dans les cellules néoplasiques (attaque des mécanismes de
l’oncogénèse).
• La TK transfère un phosphate de l’ATP sur la tyrosine
• Action au niveau de la protéine chimère Bcr-abl, du récepteur c-kit et
du récepteur PDGF.
• inhibition du phénomène de signalisation intracellulaire (capacité de la
cellule cancéreuse à recevoir puis à transmettre au noyau des
messages chimiques commandant sa division) par blocage des
récepteurs du signal ou par blocage de la transmission de ce signal au
noyau
• imatinib (GLIVEC®) gél. Elle est indiquée dans le traitement des LMC
chez l’adulte et l’enfant et dans les tumeurs stromales gastro-
intestinales (GIST).

• Posologie chez l’adulte : 400 mg (jusqu’à 600 mg) par jour en une
seule prise pour les LMC chroniques, 600mg (jusqu’à 800mg) pour les
LMC en phase accélérée ou en crise blastique.
• Effets indésirables :
– nausées, vomissements, diarrhées
– myalgies, crampes musculaires
– rash
– rétention hydrique (œdème palpébral caractéristique)
• Dasatinib (SRYCEL®) : LMC en seconde ligne en cas de résistance au
GLIVEC

Anticorps monoclonaux
• Contribuent à l’évolution vers les thérapies ciblées.
• La tendance n’est plus de proposer à tous les malades es
anticancéreux conventionnels aspécifiques et très toxiques
mais à développer des indicateurs prédictifs, à isoler des
sous populations de patients présentant des
caractéristiques tumorales en commun
• Recherche : identité des tumeurs avec des médicaments
plus spécifiques, « sur mesure ».
• Quid des Patients n’appartenant pas à ces sous
populations

• Rituximab (MABTHERA®)
– Anticorps monoclonal murin dirigé spécifiquement contre l’Ag CD20
exprimé par les lymphocytes B
– Indications : lymphomes malins non Hodgkiniens diffus, CD20+
en association (R-CHOP), et lymphomes folliculaires
– Effets indésirables
• > 50% : fièvre, frissons, rash, urticaire, prurit, dyspnée +/-
bronchospasme, Hypotension, nausées, céphalées avec parfois syndrome
de lyse tumorale, insuffisance rénale aigue, insuffisance respiratoire
aigue
• Angor, insuffisance cardiaque (exacerbation d’une pathologie
cardiquaque)
• Thrombopénie, neutropénie et anémie sévères (1 à 2%)
• Infections banales, non opportunistes et peu sévères (17%)
• Rares : asthénie, douleurs, diarrhée, anorexie, hypertension, anxiété,
insomnie,…

• Alemtuzumab (MABCAMPATH®)
– Anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre l’Ag CD52
– Provoque la lyse des lymphocytes avec dépletion lymphocytaire
profonde et prolongée
– Indication : leucémie lymphoïde chronique après traitements par
agent alkylant et fludarabine
– Effets indésirables :
• Très fréquents > 10% : fièvre, frissons, nausées, vomissements,
hypotension, pneumonie,septicémie, fatigue, anorexie, céphalées,
dyspnées, herpès, urticaire…
• Fréquents < 1-10% : réaction au point d’injection, nrutropénie, infection à
CMV ou Pneumocystis Carinii, thrombopénie, anémie, mycoses, zona,
infection des voies respiratoires, oèdemes, tachycardie, palpitations,
vertiges, paresthésies,tremblements, douleurs abdominales,…
• Peu fréquents (0,1 – 1%) : réactions allergiques, oedèmes, troubles
cardio-vasculaires graves, anomalies des fonctions rénales ou hépatiques

• Cétuximab (ERBITUX®)
– Anticorps monoclonal chimérique IgG1 (homme-souris) dirigé
contre le récepteur de l’EGF (facteur de croissance épidermique) :
HER-1 ou c-erB1.
– Inhibe la liaison du facteur de croissance EGF en bloquant le
récepteur (non activation des kinases associées au récepteur,
inhibition de la croissance cellulaire, induction de l’apoptose,
diminution des métallo-protéinases de la matrice extra-cellulaire et
une diminution de la vascularisation)
– Actif sur les cellules exprimant ou surexprimant le récepteur EGF;
Pas d’association claire entre la sur-expression d’EGFR exprimée
par immuno-histochimie et les réponses observées (différence vs
Herceptin)

• Cétuximab (ERBITUX®)
– Indications : Cancers ORL et cancers colorectaux
– Effets indésirables :
• Réaction aigue : bronchospasme, urticaire, et/ou Hypotension
(2%), réactions moins violentes (15%) frissons, fièvre, dyspnée.
• Rash acnéiforme, acné, peau sèche désquamante (« adénite
pustulo-papullaire ») car cellules cutanées porteuses des
récepteurs EGFR

• Trastuzumab (HERCEPTIN®)
– Anticorps monoclonal chimérique murin/humain
– dirigé contre la protéeine HER2 présente à la surface de toutes les
cellules.
– HER (Human Epidermal Growth Factor Recptor)-2, ou c-erB2
– Surexpression dans 25% des cancers du sein, de mauvais pronostic
– Indication : cancer du sein métastatique ou adjuvant
• Bevacizumab (AVASTIN®)
– Anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor)
– Indications : Cancer du sein et cancers colorectaux

Thérapeutiques anti-angiogéniques
• L'initiation de vaisseaux sanguins, ou « vasculogénèse »,
est inhérente au développement de l'embryon.
• Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à
partir de ceux préexistants, phénomène appelé
angiogénèse, intervient pour le meilleur lorsqu'il s'agit de
cicatriser une blessure, ou de pallier l'obstruction d'un
vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers,
l'arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques
comme la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence
maculaire liée à l'âge.

• Une cellule ne peut survivre à plus de quelques dixièmes
de millimètres d'un vaisseau sanguin, notamment les
cellules tumorales très gourmandes en oxygène et en
énergie. Toute tumeur a donc besoin, pour se développer
de détourner ou de fabriquer de nouveaux vaisseaux.
• 1971 : Dr Judah Folkman
– concept novateur de médicaments « anti-angiogéniques ».
– En entravant la formation de ces nouveaux vaisseaux, on affame la
tumeur et on empêche les cellules tumorales d'emprunter le réseau
sanguin pour aller fonder des cancers secondaires (métastases)
dans d'autres organes.

• 1ers médicaments testés décevants (angiostatine,
endostatine, interférons…).
• « switch » angiogénique.
– Conversion des cellules de la paroi des vaisseaux, les cellules
endothéliales, habituellement dormantes, en cellules actives qui
communiquent de façon nouvelle avec leur environnement
– En conditions normales, ces cellules ne se renouvellent que tous
les deux ou trois ans et sont recouvertes par d'autres cellules, les
péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent sa perméabilité et
régulent le flux sanguin.

• « switch » angiogénique (suite).
– Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques, qui favorisent
l'angiogénèse, prennent le dessus sous l'effet de multiples stimuli :
manque d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH,
inflammation, stress oxydatif.
– Sous l'effet de ces facteurs, les cellules endothéliales se divisent
alors, migrent et établissent des ponts avec leurs voisines. Un
réseau sinueux de capillaires instables, dilatés et poreux s'installe,
conduisant un flux sanguin paresseux et irrégulier.
– La pression dans le milieu environnant augmente, ce qui freine la
délivrance des médicaments. Paradoxalement, les médicaments
anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la chimiothérapie.
L'hypothèse avancée pour l'expliquer est qu'avec la disparition des
néovaisseaux très perméables, la pression du milieu dans lequel
baignent les cellules diminue, et les médicaments peuvent à
nouveau facilement sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.

• Facteurs responsables de cette conversion angiogénique.
– 1989 Ferrara et Plouët - Université de San Francisco (États-Unis),
– Principal responsable : le Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF).
– Facteur de croissance composé de protéines produites et
sécrétées principalement par les cellules tumorales en état de
stress.
– Les cinq types de VEGF se lient, avec des affinités variables, aux
trois sortes de récepteurs présents à la surface des cellules
endothéliales : VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans la membrane, ils
diffèrent par leur domaine extra et intra-cellulaire.

• molécules sécrétées par les
tumeurs et stimulent l’angiogenese
et la lymphangiogenese
• 5 membres dans la famille VEGF
(VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D,
VEGF-E)
VEGF-B
VEGF-A
VEGF-E
VEGF-C
VEGF-D
• 3 récepteurs à VEGF: VEGFR-1,
VEGFR-2, and VEGFR-3
• Surface des cellules endothéliales
• VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulent
l’angiogenese, VEGFR-3 stimule
l’angiogenese et la
lymphangiogenese

VEGF : médiateur clé de
l’angiogénèse

• Plusieurs approches moléculaires sont poursuivies pour
juguler l'action du VEGF (Dr Jean-Pierre Armand-IGR).
– Les « mammouths », traquent leur cible à l'extérieur, sont
principalement les anticorps monoclonaux ou Mab. Le bevacizumab
(AVASTIN® ) neutralise un type de VEGF circulant dans les
capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première
indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en
association avec une chimiothérapie. D'autres molécules ciblant le
VEGF sont à l'étude : faux récepteur VEGF-R1 circulant, le « VEGF
trap », un anticorps bloquant le récepteur VEGF-R2.
– Les « renards », entrent dans la cellule grâce à leur petite taille.
Deux médicaments ont obtenu coup sur coup, en 2006, leur AMM
pour le traitement du cancer du rein métastatique le plus commun, le
carcinome rénal métastatique, après échec de l'immunothérapie : le
sunitinib (SUTENT ®) et le sorafenib (NEXAVAR ®).

• Remarque : Autres stratégies médicamenteuses en
cancérologie
– Hormonothérapie
– Immunothérapie (Interférons)

PLAN
I-Définition
VII-Conclusion

• Les anticancéreux présentent de nombreux effets
secondaires qui impliquent l'utilisation de traitements
complémentaires.
• Les cytotoxiques sont des poisons cellulaires à effet
antiprolifératif qui ne sont pas dirigés spécifiquement
contre les cellules cancéreuses et sont par
conséquent toxiques pour les cellules à
renouvellement rapide (cellules médullaires,
phanères, épithélium digestif, spermatozoïdes...).
TOXICITE/EFFETS INDESIRABLES

TOXICITE : EFFETS INDESIRABLES
• Les anticancéreux sont des médicaments fortement
émétisants
• potentiel émétisant est variable au niveau des délais et
de la durée d'apparition mais aussi au niveau de la
sévérité des manifestations.
• L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou
plusieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant
(cisplatine, actinomycine D, cytarabine à dose >
500mg/m2, ..) rend pratiquement systématique
l'adjonction d'un traitement antiémétique.

TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
• Trois types de vomissements sont observés :
– les vomissements aigus : immédiatement après l'injection
(actinomycine D)
– les vomissements retardés : pour le cisplatine et le
cyclophosphamide, le maximum de vomissements se situe entre 12 et
24 heures après le début de la chimiothérapie et persiste quelques
heures à 48 heures.
– les vomissements anticipés : chez des patients qui ont déjà reçu des
cures de chimiothérapie.

Facteurs de risque
• Molécule utilisée (potentiel émétisant),
• facteurs liés au patient
– âge,
– sexe,
– antécédent d'alcoolisme,
– susceptibilité individuelle).
• Notion de score antiémétique

Classes d'antiémétiques utilisés
• les benzamides antiémétiques (métoclopramide-
PRIMPERAN® et alizapride-PLITICAN®)
• -la dompéridone
• -les corticoïdes
• les antagonistes des récepteurs 5 HT3 à la sérotonine
(ondansétron = ZOPHREN®, granisétron = KYTRIL®,
tropisétron = NAVOBAN®, dolasétron = ANZEMET®)
• Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
(Aprépitant = EMEND®)
• Mécanisme d'action
– action au niveau du centre de vomissement sur des
récepteurs de neuromédiateurs.

Antagonistes de la dopamine
MOTILIUM®
Dompéridone
cp, susp buv
VOGALENE
Métopimazime
cp, sol buv
PRIMPERAN®
Métoclopramide
inj, cp, sol buv
PLITICAN®
Alizapride
inj, cp
Familles Butyrophénones Phénothiazine Benzamide
Indications Nausées et vomissement dont les nausées et vomissements rebelles induits par
les chimiothérapies anticancéreuses
Manifestations dyspeptiques liées à un trouble de la motricité digestive
(métoclopramide et dompéridone qui stimulent la motricité oeso-gastro-
duodénale = action prokinétique)
Effets
indésirables
Exceptionnels
(troubles
extrapyramidaux),
gynécomastie et
aménorrhée (dose
élevée
Rares : somnolence, céphalées, troubles
extrapyramidaux (dyskinésies précoces ou tardives),
troubles endocriniens, (gynécomasties, aménorrhées,
galactorrhées, hyperprolactinémie…), hypotension
orthostatique à forte dose ou en IV (injecter lentement
chez un sujet couché)
Contre-
indications
Hypersensibilité, dyskinésie iatrogène (neuroleptiques)
Stimulation de la motricité gastro-intestinale dangereuse (hémorragie,
obstruction)
Schéma
thérapeutique
20 mg toutes les 6
heures par voie
orale (adulte)
15 mg voie orale
10 mg voie IM
ou IV lente
toutes les 4 à 6
heures si besoin
1 à 3 mg/kg en
IV en 15 min
puis 4 mg/kg/8h
puis 20 mg per
os /8h
20 mg/kg/jour en
5 prises, soit
2 à 4 mg/kg par
voie orale ou IM
ou IV en 15 min
par prise

Sétrons ou antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine
KYTRIL®
Granisétron
IV, cp, sol. buv
ZOPHREN®
Ondensétron
IV, cp, sirop
NAVOBAN®
Tropisétron
IV, cp
ANZEMET®
Dolasétron
IV, cp
Indications Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par les
chimiothérapies cytotoxiques ou la radiothérapie cytotoxique émétisante
Traitement des nausées et vomissements post-opératoires
Effets
indésirables
Céphalées (paracétamol)
sensation de chaleur, bouffées de chaleur, vertiges, réactions allergiques
(rares)
Tropisétron : augmentation de la pression artérielle à forte dose chez
l'hypertendu.
Dolasétron : effets cardiaques (déconseillé en cas de BAV…)
Ondensétron : constipation
Contre-
indications
Allergie ou hypersensibilité connue
Schéma
thérapeutique
Injection de 3mg
5 min avant la
chimiothérapie,
répété maximum
2 fois à 10 min
d'intervalle
Injection 30 min
avant la
chimiothérapie (8
mg + 2 x 8 mg à
4 h d'intervalle ou
8 mg + 1 mg/h
sur 24h)
Injection de 5 mg
15 à 30 min avant
la chimiothérapie
puis relais per os
Injection unique
100 mg faite 30
min avant la
chimiothérapie

– Emend®
• Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
(neuromédiateur jouant un rôle dans les vomissements)
• Utilisé en association avec des antagonistes des récepteurs 5
HT3 de la sérotonine car peu efficace en monothérapie
• Indications : prévention des nausées et vomissements
associés à une chimiothérapieanti-cancéreuse moyennement
émétisante à hautement émétisante
• Assez bien toléré mais de nombreuses interactions
médicamenteuses
– Fréquents > 1% : Hoquet, fatigue, augmentation ALAT,
céphalées, constipation, anorexie, diarrhées,vertiges…
– Peu fréquents < 1 % : anémie, prise de poids, désorientation,
euphorie, bradycardie, nausées, gène épigastrique, dysgueusie
ulcère duodénal, rash cutané, douleurs abdominales…

– Les antagonistes des sétrons ont un effet
antiémétique plus puissant que le
métoclopramide, (considéré avant leur
apparition comme le médicament ayant
l'effet antiémétique le plus puissant). Ces
traitements, encore onéreux, ont entraîné
un progrès thérapeutique réel lorsque les
autres antiémétisants sont inefficaces et/ou
mal tolérés.

IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
– Associations recommandées avec des corticoïdes
(Dexaméthasone = SOLUDECADRON® ou
Méthylprednisolone = SOLUMEDROL®) afin d'améliorer la
réponse et le maintien de l' efficacité antiémétique au fil
des cures de chimiothérapies (ex : ZOPHREN® 8 mg en IV
lente 30 min avant le début de la chimiothérapie associé
à16 mg IV de dexaméthasone ou 120 mg IV de
méthylprednisolone puis relais per os par 1 cp 8 mg de
ZOPHREN® x 2 par jour pendant 2 ou 3 jours).
– Intérêt de la prémédication par une benzodiazépine
(anxiolytique) lors de vomissements par anticipation :
administration la veille de lorazépam (TEMESTA®),
clorazépate (TRANXENE®) ou alprazolam (XANAX®)

TRS FORTE (> 90%)
 Chlorméthine
 Cisplatine (D > 75 mg/m²)
 Cytarabine (D > 500 g/m²)
 Dacarbazine
 Streptozocine
FORTE (60 à 90%)
 Actinomycine D
 Altrétamine
 Carboplatine
 Carmustine
 Cisplatine (D < 75 mg/m²)
 Cyclophosphamide
(D > 1500 mg/m²)
 Interleukine 2 (en I.V.)
 Lomustine
 Melphalan( D > 100 mg/m²)
 Méthotrexate (D >
200mg/m²)
 Procarbazine

MODEREE (30 à 60%)
 Amsacrine
 Asparaginase
 Cisplatine (D<50 mg)/m²)
 Daunorubicine
 Doxorubicine
 Epirubicine
 Fludarabine
 Fluorouracile
 Fotémustine
 Gemcitabine
 Idarubicine
 Ifosfamide
 Irinotecan
 Mitomycine
 Mitoxantrone
 Oxaliplatine
 Pentostatine
 Raltitrexed
 Topotécan

FAIBLE (10 à 30%)
 Bléomycine
 Cladribine
 Cytarabine (faible dose)
 Docétaxel
 Etoposide
 Hydroxyurée
 Interleukine 2 (en S.C.)
 Melphalan
 Mercaptopurine
 Méthotrexate (faible dose)
 Navelbine
 Paclitaxel
 Tamoxifène
 Thiotepa
 Vincristine
 Vindésine
 Vinblastine
TRES FAIBLE (<10%)
 Busulfan  Chlorambucil  Thioguanine

IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
EXEMPLE en
hématologie :
prescription des
antiémétiques sur
l’ordonnance de
chimiothérapie

• Toxicité hématologique
• Effets digestifs : mucite, stomatite et diarrhée
• Alopécie (toxicité sur les phanères)
• Toxicité rénale
• Toxicité cardiaque
• Action sur la fertilité et les fonctions gonadiques
• Toxicité pulmonaire
• Toxicité hépatique

PLAN
I-Définition
VII-Conclusion

CONCLUSION
• Les anticancéreux présentent de nombreux effets secondaires qui impliquent
l'utilisation de traitements complémentaires
• La chimiothérapie anticancéreuse nécessite donc la vérification de certains
paramètres avant l'injection ainsi qu'une surveillance de la tolérance du
traitement.
• Au moment du diagnostic et avant d'entreprendre un traitement anticancéreux,
il convient :
– d'éliminer tout syndrome infectieux bactérien, viral, fongique ou
parasitaire.
– d'éliminer toute porte d'entrée aux infections (ex : infection dentaire…)
– de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire, rénale ou hépatique
et en mesurer le retentissement clinique et biologique,
– de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement, d'un recours à la
contraception adaptée et et/ou à la cryoconservation du sperme,
– la veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biologique, radiologique
et clinique doit être réalisé.

CONCLUSION
• Avant l'administration du traitement :
– NFS : leucocytes : > 3 G/l (dont 50% de PN)
• Polynucléaires neutrophiles (PN) : >1,5 G/l
• Plaquettes > 100G/l
• Après le premier cycle, si le NADIR est >2G/l de globules blancs
(=leucocytes) et 60G/l de plaquettes, les doses de chimiothérapie
restent inchangée lors de l'injection suivante.
– Bilan hépatique : bilirubine < 20 µmol/l, transaminases < 3 N
– Bilan rénal : créatininémie < 140 µmol/l.
– Retarder le traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'au retour à
des valeurs biologiques correctes
• Pendant le traitement :
– s'assurer que les traitements adjuvants soient bien prescrits et
administrés car ils sont destinés à protéger le patients des effets
indésirables des anticancéreux (hydratation, antypyrétiques,
antiémétiques…).

CONCLUSION
– rechercher les symptômes révélateurs d'une extravasation,
– Surveillance clinique afin de détecter les effets indésirables.
• Entre deux cycles : une surveillance des effets retardés
des anticancéreux est impérative :
– prendre la température,
– examen biologique : NFS hebdomadaire; En cas d'aplasie fébrile
une hospitalisation est nécessaire jusqu'à ce que les leucocytes
atteignent 1 G/l,
– prise en charge régulière des sites implantables,
– prescrire au malade sortant : bains de bouche, antidiarrhéiques,
antiémétiques…
– surveiller les effets indésirables retardés en fonction des
anticancéreux utilisés. L'apparition d'une toxicité peut contre-
indiquer l'administration ultérieure de l'anticancéreux (apparition de
neuropathies périphériques après administration de vincristine…)

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