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Département de Pharmacie clinique 1
INSTITUT GUSTAVE ROUSSY
CYTOTOXIQUES
R. DESMARIS
FORMATION IFSI 28 Novembre et 01 Décembre 2008
Département de Pharmacie clinique 2
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 3
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 4
DEFINITIONS
Tumeur :
• ensemble de cellules nouvellement formées,
dérivant d'une cellule mère unique (caractère
clonal).
• La prolifération cellulaire est autonome,
progressive et irréversible. On note une irrigation
de la tumeur suite à la formation de novo de
vaisseaux sanguins
Département de Pharmacie clinique 5
DEFINITIONS
Cellule cancéreuse : définit par les caractéristiques
suivantes :
- des anomalies chromosomiques (structure et nombre)
- une perte de l'inhibition de contact responsable d'une
prolifération anarchique qui se fait au départ des tissus
environnant la tumeur
- une capacité de migration (métastases).
Les métastases, parfois appelées tumeurs secondaires, se
développent à distance de la tumeur primitive. Les cellules
malignes issues de cette dernière se propagent par le sang,
le système lymphatique ou par contiguïté.
Département de Pharmacie clinique 6
DEFINITIONS
• Etiologie des cancers :
– environnement,
– mode de vie,
– alimentation,
– médicament,
– hérédité.
Département de Pharmacie clinique 7
DEFINITIONS
• Traitement anticancéreux : administration de
médicaments qui détruisent les cellules tumorales ou
empêchent leur reproduction.
• Anticancéreux : terme générique qui regroupe des
substances actives contre les cancers. Leur classification
est fondée sur la structure chimique des substances
actives et sur leur mécanisme d'action.
Département de Pharmacie clinique 8
DEFINITIONS
• Cytotoxique : anticancéreux qui provoque des
altérations métaboliques et morphologiques de la
cellule conduisant à sa mort. Ils sont classés en :
– alkylants,
– médicaments induisant ou stabilisant les coupures
de l'ADN,
– antimétabolites,
– poisons du fuseau.
Département de Pharmacie clinique 9
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 10
MECANISMES D ’ACTION
• Action sur la structure de l'ADN : inhibition des
topoisomérases intervenant dans les mécanismes de torsion
de la double hélice (étoposide), ponts intercalants
(anthracyclines).
• Inhibition de la synthèse d'ADN et des protéines : action
sur les bases (antimétabolites)
• Action sur le fuseau : arrêt du processus mitotique
(alcaloïdes de la pervenche), inhibition de la dépolymérisation
des microtubules (taxanes)
Département de Pharmacie clinique 11
MECANISMES D ’ACTION
• Action sur le cycle cellulaire
– Le cycle cellulaire comprend essentiellement
une période active et une période de repos.
– Période active : 4 phases : G1, S, G2 et M
– Période de repos G0
• Comprend des cellules susceptibles d’entrer
dans le cycle à tout moment.
Département de Pharmacie clinique 12
MECANISMES D ’ACTION
NADIR
G2
2éme
phase
de
croissan
ce
G1
Phase de
croissance
M
Mitose
S
G0
Repos
Taxanes, Alc de la
pervenche
Cisplatine
Anthracyclines
Cyclophosphamide
5-FU
Methotrexate
Etoposide
Bléomycine
Double
ment
quantité
ADN
Département de Pharmacie clinique 13
MECANISMES D ’ACTION
• Certains anticancéreux sont dit "cycle dépendants". Ils
sont actifs sur toutes les cellules à condition que
celles-ci soient en période active (= dans le cycle
cellulaire).
• D’autres anticancéreux n’agissent que sur les cellules
se trouvant à une phase donnée du cycle cellulaire. Ils
sont dits "phase dépendants" (M, G2, G1, S).
Département de Pharmacie clinique 14
MECANISMES D ’ACTION
• Avant administration des médicaments "phase ou
cycle dépendants" : maximum de cellules dans le cycle
cellulaire et ne soient donc plus en phase G0. Le terme
utilisé est celui de recrutement (adriamycine).
• Médicament "phase dépendant " : maximum de cellules
soit dans cette phase. Le terme utilisé est celui de
synchronisation. Celle-ci est possible grâce à
l’administration d’un médicament bloquant les cellules à
une phase déterminée avant l’administration du 2e produit
"phase dépendant".
Département de Pharmacie clinique 15
MECANISMES D’ACTION
• En cas de chimiothérapie combinée, la séquence la plus
favorable est donc :
– un produit recrutant les cellules en G0 : adriamycine
– un produit synchronisant bloquant les cellules en phase
M (dérivés de la pervenche ou de la podophyllotoxine) ou
en phase S (méthotrexate à faible dose)
– un ou plusieurs produits "phase dépendants"
Département de Pharmacie clinique 16
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologique
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 17
PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE
• Un seul anticancéreux ne permet pas d’obtenir de
guérison ou de rémission durable de la tumeur sensible
malgré l’obtention, au début du traitement, d’une
régression tumorale spectaculaire, voire complète. Cet
échec est dû au développement spontané de résistance
à l’agent utilisé.
• Buts de l’association de médicaments anticancéreux
: gain d’efficacité (effets additifs ou synergiques) sans
augmentation des effets toxiques et diminution de la
toxicité par l’utilisation de posologie moins élevée de
chaque médicament.
Département de Pharmacie clinique 18
PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE
• Principes d’association :
– association d’anticancéreux actifs individuellement sur la
tumeur considérée
– association d’anticancéreux à mécanismes d’action
différents, conduisant à postuler pour une additivité des
effets
– absence de compétition métabolique : pas d’association
nécessitant une activation par le même système
enzymatique
– absence de mécanisme de résistance croisée connue
– additivité des effets sur le cycle cellulaire : synchronisation et
recrutement
– non additivité des effets indésirables : éviter 1 association
d’anticancéreux ayant une toxicité semblable.
Département de Pharmacie clinique 19
PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE
• Voies d'administration des
anticancéreux
– Voies systémiques : intraveineuse (perfusion,
injection dans la tubulure), orale, sous-cutanée,
intramusculaire.
– Voies régionales : intrathécale, intra-artérielle,
intraventriculaire, intrapéritonéale, intravésicale,
intrapleurale, cutanée, intraoculaire, intratumorale
Département de Pharmacie clinique 20
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 21
MECANISMES DE RESISTANCE
• La résistance à la chimiothérapie
anticancéreuse peut être définie comme
l'impossibilité d'obtenir ou de maintenir le
résultat thérapeutique escompté et constitue la
cause principale des échecs actuels de la
chimiothérapie anticancéreuse.
• Cet échec thérapeutique peut résulter de deux
types de résistance.
Département de Pharmacie clinique 22
MECANISMES DE RESISTANCE
• La résistance naturelle due aux caractéristiques de la
tumeur, à sa vascularisation et à sa cinétique de
croissance. La tumeur est d'emblée résistante ou peu
sensible aux médicaments ou présente une capacité de
réparation supérieure à celle des tissus sains. La
difficulté d'accès de certaines tumeurs due à leur
localisation anatomique (cerveau,...) peut entraîner une
résistance d'ordre pharmacocinétique.
• La résistance acquise soit par échappement progressif
(la chimiothérapie est efficace puis apparition d'une
rechute) ou par échappement à distance (les produits ne
sont plus actifs par émergence de cellules cancéreuses
résistantes = mutation).
Département de Pharmacie clinique 23
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 24
CLASSIFICATION :ALKYLANTS action sur la structure d’ADN
Moutardes à l’azote
Chlorambucil (CHLORAMINOPHENE®)*
Cyclophosphamide (ENDOXAN®)*
Ifosfamide (HOLOXAN®)
Melphalan (ALKERAN®)*
Nitroso-urées
Carmustine (BICNU®)
Fotémustine (MUPHORAN®)
Lomustine (BELUSTINE®)*
Dérivés du platine
Carboplatine(PARAPLATINE®)
Cisplatine(CISPLATYL® -
CISPLATINE®)
Oxaliplatine(ELOXATINE®)
Autres alkylants
Dacarbazine (DETICENE®)
Mitomycine (AMETYCINE)
Thiotépa (THIOTEPA®)
Busulfan (MYLERAN®)
Intercalants
Anthracyclines
Doxorubicine (ADRIBLASTINE®)
Daunorubicine (CERUBIDINE®)
Epirubicine (FARMORUBICINE®)
Idarubicine (ZAVEDOS®)*
Non anthracyclines
Amsacrine (AMSIDINE®)
Elliptinium (CELIPTIUM®)
Mitoxantrone (NOVANTRONE®)
Inhibiteurs de la topoisomérase I
Irinotécan (CAMPTO®)
Topotécan (HYCAMTIN®)
Inhibiteurs de la topoisomérase II
Epipodophyllotoxines
Etoposide (VEPESIDE® - CELLTOP®)*
Département de Pharmacie clinique 25
CLASSIFICATION : action sur la synthèse d’ADN
Antimétabolites
Antipurines
6 mercaptopurine (PURINETHOL®)*
6 thioguanine (LANVIS®)*
Cladribine (LEUSTATINE®)
Fludarabine (FLUDARA®)
Pentostatine (NIPENT®)
Antipyrimidiques
Cytarabine (ARACYTINE® -
CYTARBEL®)
5 fluoro uracile (FLUOROURACILE®)
gemcitabine (GEMZAR®)
capécitabine (XELODA®)*
tégafur (UFT®)*
Antifoliques
Méthotrexate (METHOTREXATE®)*
Raltitrexed (TOMUDEX®)
Divers
Hydroxyurée (HYDREA®)*
Pemetrexed (ALIMTA®)
Département de Pharmacie clinique 26
CLASSIFICATION : action sur le fuseau
Agents du fuseau Taxanes
Dérivés de la pervenche
Vinblastine (VELBE® - VINBLASTINE
Bellon®)
Vincristine (ONCOVIN® -
VINCRISTINE Bellon®)
Vindésine (ELDISINE®)
Vinorelbine (NAVELBINE®)*
Taxanes (stabilisants du fuseau)
Docétaxel (TAXOTERE®)
Paclitaxel (TAXOL®)
Département de Pharmacie clinique 27
CLASSIFICATION : divers
Cytostatiques divers
Bléomycine BLEOMYCINE®
Asparaginase KIDROLASE® ERWINASE®
Mitoguazone METHYL-GAG®
Acide tout trans-rétinoïque VESANOÏD®*
Agents divers et therapies ciblées
Inhibiteurs de la tyrosine kinase
Imatinib (GLIVEC®)*
Gefitinib (IRESSA®)*
Anticorps monoclonaux
Anti EGFR : Cetuximab (ERBITUX®)
Anti CD20 : rutuximab (MABTHERA®)
Anti-CD52 : alemtuzumab (MABCAMPATH®)
Inhibiteur du protéasome
Bortezomib (VELCADE®)
Anti VEGF : Bevacizumab (AVASTIN®)
Département de Pharmacie clinique 28
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Agents alkylants
• Mécanisme d'action : production d'un radical électrophile
(ion carbonium, aziridium) très réactif avec des atomes
d'oxygène, de soufre ou d'azote de l'ADN --> inhibition
totale de la synthèse ou synthèse d'un produit anormal.
– Moutardes à l'azote
• Cyclophosphamide (Endoxan®), cp, injectable / Ifosfamide
(Holoxan®) injectable
– Elimination rénale essentiellement sous forme de métabolites actifs
responsables de cystites hémorragiques --> Uromitexan (Mesna®)
– Toxicité : myélosuppression, alopécie, nausées, vomissements, cystite
hémorragique
– Indications : cancer du sein, de l'ovaire, des bronches, lymphome non
hodgkinien et sarcome.
Département de Pharmacie clinique 29
LES AGENTS ANTICANCEREUX
_ Nitroso-urées
• Mécanisme d'action : formation d'ion vinylcarbonium ou chloroéthylcarbonium.
• Composés très lipophiles --> traitement des tumeurs cérébrales
• Carmustine (BICNU®), injectable
• Toxicité : thrombopénies, nausées, vomissements, néphropathies interstitielles
• Indications : tumeurs cérébrales, hématologie
– Dérivés du platine
• - cisplatine, carboplatine, injectable
• Mécanisme d'action : formation d'une liaison (un adduit) avec l'ADN au niveau
d'une guanine, une seconde liaison se produit plus lentement ; seuls les adduits
bifonctionnels sont cytotoxiques.
• Toxicité rénale, cumulative --> insuffisance rénale aiguë, chronique, nécessitant
une hyperhydratation + Nausées, vomissements, ototoxicité, polynévrite.
• Indications : cancers du testicule, de l'ovaire, de la vessie, de l'oesophage et de
la sphère ORL, du poumon et du col utérin.
• oxaliplatine (Eloxatine®), injectable
• Toxicité : neuropathies périphériques, nausées et vomissements, diarrhées
• Indication : cancers colo-rectaux métastatiques (seul ou en association au 5-
FU)
Département de Pharmacie clinique 30
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Aziridines
• Mitomycine C injectable
– Indications : adénocarcinome de l’estomac, du colon, du rectum, du
pancréas, du sein, de la vessie (voie endovésicale)
• Thiotepa injectable
– Indications : cancer de l’ovaire et du sein métastatiques, vessie (voie
endovésicale), cancers pédiatriques pour les intensifications
thérapeutiques suivie d’autogreffe de CSH (sarcomes d’Ewing,
médulloblastome, tumeurs cérébrales, rhabdomyosarcome)
– Autres alkylants
• Busulfan (Myleran®), cp de 2 mg
• Action uniquement sur la moelle osseuse (2 à 10 mg/j).
• Toxicité : aplasie médullaire, nausées.
• Indications : désordres sanguins de la lignée myéloïde (leucémie myéloïde
chronique), polyglobulie primitive
• Dacarbazine (Déticène®), fl inj
• Procarbazine (Natulan®), gél 50 mg
• Témozolamide (Témodal®), gél dosées à 5-20-100 et 250 mg
Département de Pharmacie clinique 31
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN
• Inhibiteurs de la topoisomérase I :
– Enzyme nucléaire responsable de la relaxation de l’ADN super-enroulé
pour permettre le passage des polymérases chargées de la réplication et
de la transcription
– coupure transitoire d’un brin d’ADN pour permettre cette détorsion
– Camptothécines = irinotécan (Campto®), et
topotécan (Hycamtin®) injectable
• Transformation de cet enzyme en un poison cellulaire en stabilisant
les coupures transitoires simple brin qu’elle produit dans l’ADN
• Dérivés de la campthotécine : alcaloïdes extraits de l'arbre chinois
Camptotheca acuminata
Département de Pharmacie clinique 32
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• Inhibiteurs de la topoisomérase I
– irinotécan (Campto®), injectable
• Toxicité : diarrhées profuses
• Indications : cancer colorectal avancé (seul ou en association au 5-FU)
– topotécan (Hycamtin®), injectable
• Toxicité : hématologique, digestive, alopécie
• Indication : traitement du carcinome métastatique de l'ovaire après
échec d'une ou de plusieurs lignes de chimiothérapie
Département de Pharmacie clinique 33
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• Inhibiteurs de la topoisomérase II (intercalants) :
– La topoisomérase II altère le degré de super-enroulement de l’ADN en créant
une coupure double brin, permettant à une portion d’ADN de passer à travers
l’autre (mitose lors de la disjonction des chromatides).
– Mécanisme d'action : stabilisation du complexe de clivage : liaison à l'ADN
bicaténaire par intercalation entre deux paires de bases adjacentes --> inhibition
de la synthèse d'ADN et d'ARN
– Adriamycine = doxorubicine (Adriblastine®,
Doxorubicine®), injectable
• Anthracyclines : Couleur rouge-orangé
• Toxicité immédiate : hématologique, muqueuse, alopécie, nausées,
vomissements, cardiotoxicité aiguë
• Cardiotoxicité cumulative : insuffisance cardiaque globale
– doses maxima cumulées : - adriamycine 550 mg/m2
Département de Pharmacie clinique 34
LES AGENTS ANTICANCEREUX
– Epirubicine : dose cumulative 900 mg/m2
– Daunorubicine : dose cumulative 600 mg/m2
Indications :
– leucémies, lymphomes,
– maladie de Hodgkin,
– cancers du sein, sarcomes,
– cancers du poumon, de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac
– tumeurs solides de l'enfant.
– Autres Intercalants inhibiteurs de topo 2
– Amsacrine (AMSALYO®),
– mitoxantrone (NOVANTRONE®)
– Dactinomycine (COSMEGEN®)
Département de Pharmacie clinique 35
LES AGENTS ANTICANCEREUX
– Dérivé de la podophyllotoxine
– Mécanisme d'action : pas clairement établi --> cassures du DNA par la
topoisomérase II, inhibition des acides nucléiques.
– Etoposide (Vépéside®), cp, injectable
• Toxicité : leucopénie, thrombocytopénie, troubles digestifs, alopécie
• Indications : cancers du testicule, du poumon, lymphome, leucémie, sarcome
de Kaposi associé au SIDA
– Bléomycine
• Coupure d’ADN par un mécanisme faisant intervenir des
topoisomérases
• Médicament scindant (accumulation des cellules en phase G2)
Département de Pharmacie clinique 36
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Antimétabolites
• Mécanisme d'action : analogie structurale avec un métabolite
naturel de la cellule --> substitution et blocage du processus
métabolique.
– Antifoliques
• Méthotrexate, cp, injectable
• Administration d'acide folinique les jours suivants
(inactivation du méthotrexate intracellulaire et reprise de
la voie anabolique du thymidilate en amont de la
dihydrofolate réductase).
• Toxicité : rénale (doses élevées), hépatique, cutanéo-
muqueuse, neurologique
• Indications : leucémie aiguë, cancers du sein,
ostéosarcomes, cancers ORL
Département de Pharmacie clinique 37
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Antimétabolites (suite)
• Raltitrexed (Tomudex®), injectable
– Analogue de l'acide folique --> inhibition de la thymidilate
synthétase de façon directe et spécifique.
– Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et
hématologique
– Indication : cancers colorectaux métastatiques (n'ayant pas reçu
de 5-FU)
• Pemetrexed (ALIMTA ®), injectable
– Antifolate polyvalent qui inhibe la thymidilate synthétase, la
Dihydrofolate réductase (DHFR), et les enzymes folates
dépendantes
– Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et
hématologique
– Indications : mésothéliome pleural malin, Cancer Bronchique
Non à Petites Cellules (CBNPC)
Département de Pharmacie clinique 38
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Antimétabolites (suite)
Analogue des pyrimidines
• -5-fluoro-uracile (Fluoro-uracile®), injectable
• Toxicité d'apparition retardée : anorexie, nausées, puis diarrhée et stomatite, mucite
• Indications : cancers digestifs, du sein, de l'ovaire, de la sphère ORL, de l'œsophage.
• Capécitabine (Xeloda®), comprimés
• Indication : cancer colorectal métastatique en monothérapie (première ligne)
• Tégafur / uracile (UFT®), gélules (= prodrogue du 5-FU)
• Indication : cancer colorectal métastatique en association avec l'acide folinique.
• Cytarabine (Aracytine®, Cytarbel®), injectable
• Toxicité médullaire, troubles digestifs, érythème cutané, neurotoxicité (aux fortes
doses)
• Indications : leucémies aiguës, lymphomes
• Gemcitabine (Gemzar®), injectable
• Toxicité : hématologique (neutropénie, thrombopénie fréquente), digestive, hépatique
• Indication : cancer bronchique non à petites cellules, cancer du pancréas
Département de Pharmacie clinique 39
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Antimétabolites (suite)
Analogue des purines
– Analogues des purines
• - 6 thioguanine (Lanvis®), cp
• 6 mercaptopurine (Purinéthol®), cp
• Administration orale.
• Toxicité : hématologique, digestive
• Indications : leucémies aiguës, leucémies myéloïdes chroniques
– (traitement d'entretien)
• Fludarabine (Fludara® inj) :Leucémie lymphoïde chronique
• Cladribine (Leustatine® inj) :Leucémie à tricholeucocytes
Département de Pharmacie clinique 40
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Agents du fuseau
• Alcaloïdes de la pervenche
– Mécanisme d'action : fixation sur la tubuline
(inhibition de la dépolymérisation) et blocage de la mitose en métaphase.
– Vincristine (Oncovin®, Vincristine®), injectable
• Toxicité surtout neurologique (polynévrite) et neuromusculaire (constipation).
• Indications : leucémies aiguës, lymphomes, cancers du sein
– Vinblastine (Velbé®), injectable
• Toxicité : leucopénie, troubles neurologiques, neurovégétatifs ( trans
intestinal)
• Indications : lymphomes, cancers du testicule, sein, ovaire, sarcome de Kapos
– Vindésine (Eldésine®), injectable
• Toxicité intermédiaire entre celle de la vinblastine et celle de la vincristine.
• Indications : LA, lymphomes, cancers du sein, bronchiques et œsophage.
– Vinorelbine (Navelbine®), injectable
• Toxicité proche de celle de la vinblastine.
• Indications : cancer bronchique "non à petites cellules", cancer du sein
métastatique.
Département de Pharmacie clinique 41
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Agents du fuseau (suite)
• Taxanes
– Nouvelle famille d'alcaloïdes de l'if.
– Liaison à la tubuline --> polymérisation en microtubules,
stabilisation et inhibition de la dépolymérisation.
– paclitaxel (Taxol®) Taxus brevifolia
• Toxicité : troubles hématologiques, réactions d'hypersensibilité
immédiate, neuropathies périphériques et myalgies.
• Indications : cancers de l'ovaire en 1ère intention (en association au
cisplatine) ou 2ème intention (après échec des sels de platine), cancers
du sein métastatiques résistant aux anthracyclines.
– docétaxel (Taxotère®) Taxus baccata
• Indications : cancers du sein métastatiques résistant aux
anthracyclines, cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé ou métastatique.
Département de Pharmacie clinique 42
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Agents conventionnels
Thérapeutiques ciblées
Cas de l’imatinib (GLIVEC ®)
Cas des anticorps monoclonaux (MABTHERA®, MABCAMPATH®)
Voie des facteurs de croissance épithéliaux
Anti-HER 2 (trastuzumab, Herceptin®)
Anti-HER1 (anti-EGF, cetuximab, C225, Erbitux®)
Antityrosine–kinases (gefitinib, Iressa® ; erlotinib, Tarceva®)
Voie angiogénique
Bevacizumab (Avastin®)
Sunitinib (SU 11248. Sutent®)
Sorafenib (BAY 939006. Nexavar®)
Département de Pharmacie clinique 43
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Inhibiteurs de tyrosine kinase
• Cibler des mécanismes précis et très spécifiques, présents seulement
dans les cellules néoplasiques (attaque des mécanismes de
l’oncogénèse).
• La TK transfère un phosphate de l’ATP sur la tyrosine
• Action au niveau de la protéine chimère Bcr-abl, du récepteur c-kit et
du récepteur PDGF.
• inhibition du phénomène de signalisation intracellulaire (capacité de la
cellule cancéreuse à recevoir puis à transmettre au noyau des
messages chimiques commandant sa division) par blocage des
récepteurs du signal ou par blocage de la transmission de ce signal au
noyau
• imatinib (GLIVEC®) gél. Elle est indiquée dans le traitement des LMC
chez l’adulte et l’enfant et dans les tumeurs stromales gastro-
intestinales (GIST).
Département de Pharmacie clinique 44
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• Posologie chez l’adulte : 400 mg (jusqu’à 600 mg) par jour en une
seule prise pour les LMC chroniques, 600mg (jusqu’à 800mg) pour les
LMC en phase accélérée ou en crise blastique.
• Effets indésirables :
– nausées, vomissements, diarrhées
– myalgies, crampes musculaires
– rash
– rétention hydrique (œdème palpébral caractéristique)
• Dasatinib (SRYCEL®) : LMC en seconde ligne en cas de résistance au
GLIVEC
Département de Pharmacie clinique 45
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Anticorps monoclonaux
• Contribuent à l’évolution vers les thérapies ciblées.
• La tendance n’est plus de proposer à tous les malades es
anticancéreux conventionnels aspécifiques et très toxiques
mais à développer des indicateurs prédictifs, à isoler des
sous populations de patients présentant des
caractéristiques tumorales en commun
• Recherche : identité des tumeurs avec des médicaments
plus spécifiques, « sur mesure ».
• Quid des Patients n’appartenant pas à ces sous
populations
Département de Pharmacie clinique 46
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• Rituximab (MABTHERA®)
– Anticorps monoclonal murin dirigé spécifiquement contre l’Ag CD20
exprimé par les lymphocytes B
– Indications : lymphomes malins non Hodgkiniens diffus, CD20+
en association (R-CHOP), et lymphomes folliculaires
– Effets indésirables
• > 50% : fièvre, frissons, rash, urticaire, prurit, dyspnée +/-
bronchospasme, Hypotension, nausées, céphalées avec parfois syndrome
de lyse tumorale, insuffisance rénale aigue, insuffisance respiratoire
aigue
• Angor, insuffisance cardiaque (exacerbation d’une pathologie
cardiquaque)
• Thrombopénie, neutropénie et anémie sévères (1 à 2%)
• Infections banales, non opportunistes et peu sévères (17%)
• Rares : asthénie, douleurs, diarrhée, anorexie, hypertension, anxiété,
insomnie,…
Département de Pharmacie clinique 47
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• Alemtuzumab (MABCAMPATH®)
– Anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre l’Ag CD52
– Provoque la lyse des lymphocytes avec dépletion lymphocytaire
profonde et prolongée
– Indication : leucémie lymphoïde chronique après traitements par
agent alkylant et fludarabine
– Effets indésirables :
• Très fréquents > 10% : fièvre, frissons, nausées, vomissements,
hypotension, pneumonie,septicémie, fatigue, anorexie, céphalées,
dyspnées, herpès, urticaire…
• Fréquents < 1-10% : réaction au point d’injection, nrutropénie, infection à
CMV ou Pneumocystis Carinii, thrombopénie, anémie, mycoses, zona,
infection des voies respiratoires, oèdemes, tachycardie, palpitations,
vertiges, paresthésies,tremblements, douleurs abdominales,…
• Peu fréquents (0,1 – 1%) : réactions allergiques, oedèmes, troubles
cardio-vasculaires graves, anomalies des fonctions rénales ou hépatiques
Département de Pharmacie clinique 48
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Voie des facteurs de croissance épithéliaux
• Cétuximab (ERBITUX®)
– Anticorps monoclonal chimérique IgG1 (homme-souris) dirigé
contre le récepteur de l’EGF (facteur de croissance épidermique) :
HER-1 ou c-erB1.
– Inhibe la liaison du facteur de croissance EGF en bloquant le
récepteur (non activation des kinases associées au récepteur,
inhibition de la croissance cellulaire, induction de l’apoptose,
diminution des métallo-protéinases de la matrice extra-cellulaire et
une diminution de la vascularisation)
– Actif sur les cellules exprimant ou surexprimant le récepteur EGF;
Pas d’association claire entre la sur-expression d’EGFR exprimée
par immuno-histochimie et les réponses observées (différence vs
Herceptin)
Département de Pharmacie clinique 49
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Voie des facteurs de croissance épithéliaux
• Cétuximab (ERBITUX®)
– Indications : Cancers ORL et cancers colorectaux
– Effets indésirables :
• Réaction aigue : bronchospasme, urticaire, et/ou Hypotension
(2%), réactions moins violentes (15%) frissons, fièvre, dyspnée.
• Rash acnéiforme, acné, peau sèche désquamante (« adénite
pustulo-papullaire ») car cellules cutanées porteuses des
récepteurs EGFR
Département de Pharmacie clinique 50
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Voie des facteurs de croissance épithéliaux
• Trastuzumab (HERCEPTIN®)
– Anticorps monoclonal chimérique murin/humain
– dirigé contre la protéeine HER2 présente à la surface de toutes les
cellules.
– HER (Human Epidermal Growth Factor Recptor)-2, ou c-erB2
– Surexpression dans 25% des cancers du sein, de mauvais pronostic
– Indication : cancer du sein métastatique ou adjuvant
• Bevacizumab (AVASTIN®)
– Anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor)
– Indications : Cancer du sein et cancers colorectaux
Département de Pharmacie clinique 51
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Thérapeutiques anti-angiogéniques
• L'initiation de vaisseaux sanguins, ou « vasculogénèse »,
est inhérente au développement de l'embryon.
• Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à
partir de ceux préexistants, phénomène appelé
angiogénèse, intervient pour le meilleur lorsqu'il s'agit de
cicatriser une blessure, ou de pallier l'obstruction d'un
vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers,
l'arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques
comme la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence
maculaire liée à l'âge.
Département de Pharmacie clinique 52
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Thérapeutiques anti-angiogéniques
• Une cellule ne peut survivre à plus de quelques dixièmes
de millimètres d'un vaisseau sanguin, notamment les
cellules tumorales très gourmandes en oxygène et en
énergie. Toute tumeur a donc besoin, pour se développer
de détourner ou de fabriquer de nouveaux vaisseaux.
• 1971 : Dr Judah Folkman
– concept novateur de médicaments « anti-angiogéniques ».
– En entravant la formation de ces nouveaux vaisseaux, on affame la
tumeur et on empêche les cellules tumorales d'emprunter le réseau
sanguin pour aller fonder des cancers secondaires (métastases)
dans d'autres organes.
Département de Pharmacie clinique 53
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Thérapeutiques anti-angiogéniques
• 1ers médicaments testés décevants (angiostatine,
endostatine, interférons…).
• « switch » angiogénique.
– Conversion des cellules de la paroi des vaisseaux, les cellules
endothéliales, habituellement dormantes, en cellules actives qui
communiquent de façon nouvelle avec leur environnement
– En conditions normales, ces cellules ne se renouvellent que tous
les deux ou trois ans et sont recouvertes par d'autres cellules, les
péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent sa perméabilité et
régulent le flux sanguin.
Département de Pharmacie clinique 54
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• « switch » angiogénique (suite).
– Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques, qui favorisent
l'angiogénèse, prennent le dessus sous l'effet de multiples stimuli :
manque d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH,
inflammation, stress oxydatif.
– Sous l'effet de ces facteurs, les cellules endothéliales se divisent
alors, migrent et établissent des ponts avec leurs voisines. Un
réseau sinueux de capillaires instables, dilatés et poreux s'installe,
conduisant un flux sanguin paresseux et irrégulier.
– La pression dans le milieu environnant augmente, ce qui freine la
délivrance des médicaments. Paradoxalement, les médicaments
anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la chimiothérapie.
L'hypothèse avancée pour l'expliquer est qu'avec la disparition des
néovaisseaux très perméables, la pression du milieu dans lequel
baignent les cellules diminue, et les médicaments peuvent à
nouveau facilement sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.
Département de Pharmacie clinique 55
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Département de Pharmacie clinique 56
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Thérapeutiques anti-angiogéniques
• Facteurs responsables de cette conversion angiogénique.
– 1989 Ferrara et Plouët - Université de San Francisco (États-Unis),
– Principal responsable : le Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF).
– Facteur de croissance composé de protéines produites et
sécrétées principalement par les cellules tumorales en état de
stress.
– Les cinq types de VEGF se lient, avec des affinités variables, aux
trois sortes de récepteurs présents à la surface des cellules
endothéliales : VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans la membrane, ils
diffèrent par leur domaine extra et intra-cellulaire.
Département de Pharmacie clinique 57
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• molécules sécrétées par les
tumeurs et stimulent l’angiogenese
et la lymphangiogenese
• 5 membres dans la famille VEGF
(VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D,
VEGF-E)
VEGF-B
VEGF-A
VEGF-E
VEGF-C
VEGF-D
• 3 récepteurs à VEGF: VEGFR-1,
VEGFR-2, and VEGFR-3
• Surface des cellules endothéliales
• VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulent
l’angiogenese, VEGFR-3 stimule
l’angiogenese et la
lymphangiogenese
Département de Pharmacie clinique 58
LES AGENTS ANTICANCEREUX
VEGF : médiateur clé de
l’angiogénèse
Département de Pharmacie clinique 59
LES AGENTS ANTICANCEREUX
Thérapeutiques anti-angiogéniques
• Plusieurs approches moléculaires sont poursuivies pour
juguler l'action du VEGF (Dr Jean-Pierre Armand-IGR).
– Les « mammouths », traquent leur cible à l'extérieur, sont
principalement les anticorps monoclonaux ou Mab. Le bevacizumab
(AVASTIN® ) neutralise un type de VEGF circulant dans les
capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première
indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en
association avec une chimiothérapie. D'autres molécules ciblant le
VEGF sont à l'étude : faux récepteur VEGF-R1 circulant, le « VEGF
trap », un anticorps bloquant le récepteur VEGF-R2.
– Les « renards », entrent dans la cellule grâce à leur petite taille.
Deux médicaments ont obtenu coup sur coup, en 2006, leur AMM
pour le traitement du cancer du rein métastatique le plus commun, le
carcinome rénal métastatique, après échec de l'immunothérapie : le
sunitinib (SUTENT ®) et le sorafenib (NEXAVAR ®).
Département de Pharmacie clinique 60
LES AGENTS ANTICANCEREUX
• Remarque : Autres stratégies médicamenteuses en
cancérologie
– Hormonothérapie
– Immunothérapie (Interférons)
Département de Pharmacie clinique 61
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 62
• Les anticancéreux présentent de nombreux effets
secondaires qui impliquent l'utilisation de traitements
complémentaires.
• Les cytotoxiques sont des poisons cellulaires à effet
antiprolifératif qui ne sont pas dirigés spécifiquement
contre les cellules cancéreuses et sont par
conséquent toxiques pour les cellules à
renouvellement rapide (cellules médullaires,
phanères, épithélium digestif, spermatozoïdes...).
TOXICITE/EFFETS INDESIRABLES
Département de Pharmacie clinique 63
TOXICITE : EFFETS INDESIRABLES
• Les anticancéreux sont des médicaments fortement
émétisants
• potentiel émétisant est variable au niveau des délais et
de la durée d'apparition mais aussi au niveau de la
sévérité des manifestations.
• L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou
plusieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant
(cisplatine, actinomycine D, cytarabine à dose >
500mg/m2, ..) rend pratiquement systématique
l'adjonction d'un traitement antiémétique.
Département de Pharmacie clinique 64
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
• Trois types de vomissements sont observés :
– les vomissements aigus : immédiatement après l'injection
(actinomycine D)
– les vomissements retardés : pour le cisplatine et le
cyclophosphamide, le maximum de vomissements se situe entre 12 et
24 heures après le début de la chimiothérapie et persiste quelques
heures à 48 heures.
– les vomissements anticipés : chez des patients qui ont déjà reçu des
cures de chimiothérapie.
Département de Pharmacie clinique 65
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
Facteurs de risque
• Molécule utilisée (potentiel émétisant),
• facteurs liés au patient
– âge,
– sexe,
– antécédent d'alcoolisme,
– susceptibilité individuelle).
• Notion de score antiémétique
Département de Pharmacie clinique 66
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
Classes d'antiémétiques utilisés
• les benzamides antiémétiques (métoclopramide-
PRIMPERAN® et alizapride-PLITICAN®)
• -la dompéridone
• -les corticoïdes
• les antagonistes des récepteurs 5 HT3 à la sérotonine
(ondansétron = ZOPHREN®, granisétron = KYTRIL®,
tropisétron = NAVOBAN®, dolasétron = ANZEMET®)
• Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
(Aprépitant = EMEND®)
• Mécanisme d'action
– action au niveau du centre de vomissement sur des
récepteurs de neuromédiateurs.
Département de Pharmacie clinique 67
Antagonistes de la dopamine
MOTILIUM®
Dompéridone
cp, susp buv
VOGALENE
Métopimazime
cp, sol buv
PRIMPERAN®
Métoclopramide
inj, cp, sol buv
PLITICAN®
Alizapride
inj, cp
Familles Butyrophénones Phénothiazine Benzamide
Indications Nausées et vomissement dont les nausées et vomissements rebelles induits par
les chimiothérapies anticancéreuses
Manifestations dyspeptiques liées à un trouble de la motricité digestive
(métoclopramide et dompéridone qui stimulent la motricité oeso-gastro-
duodénale = action prokinétique)
Effets
indésirables
Exceptionnels
(troubles
extrapyramidaux),
gynécomastie et
aménorrhée (dose
élevée
Rares : somnolence, céphalées, troubles
extrapyramidaux (dyskinésies précoces ou tardives),
troubles endocriniens, (gynécomasties, aménorrhées,
galactorrhées, hyperprolactinémie…), hypotension
orthostatique à forte dose ou en IV (injecter lentement
chez un sujet couché)
Contre-
indications
Hypersensibilité, dyskinésie iatrogène (neuroleptiques)
Stimulation de la motricité gastro-intestinale dangereuse (hémorragie,
obstruction)
Schéma
thérapeutique
20 mg toutes les 6
heures par voie
orale (adulte)
15 mg voie orale
10 mg voie IM
ou IV lente
toutes les 4 à 6
heures si besoin
1 à 3 mg/kg en
IV en 15 min
puis 4 mg/kg/8h
puis 20 mg per
os /8h
20 mg/kg/jour en
5 prises, soit
2 à 4 mg/kg par
voie orale ou IM
ou IV en 15 min
par prise
Département de Pharmacie clinique 68
Sétrons ou antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine
KYTRIL®
Granisétron
IV, cp, sol. buv
ZOPHREN®
Ondensétron
IV, cp, sirop
NAVOBAN®
Tropisétron
IV, cp
ANZEMET®
Dolasétron
IV, cp
Indications Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par les
chimiothérapies cytotoxiques ou la radiothérapie cytotoxique émétisante
Traitement des nausées et vomissements post-opératoires
Effets
indésirables
Céphalées (paracétamol)
sensation de chaleur, bouffées de chaleur, vertiges, réactions allergiques
(rares)
Tropisétron : augmentation de la pression artérielle à forte dose chez
l'hypertendu.
Dolasétron : effets cardiaques (déconseillé en cas de BAV…)
Ondensétron : constipation
Contre-
indications
Allergie ou hypersensibilité connue
Schéma
thérapeutique
Injection de 3mg
5 min avant la
chimiothérapie,
répété maximum
2 fois à 10 min
d'intervalle
Injection 30 min
avant la
chimiothérapie (8
mg + 2 x 8 mg à
4 h d'intervalle ou
8 mg + 1 mg/h
sur 24h)
Injection de 5 mg
15 à 30 min avant
la chimiothérapie
puis relais per os
Injection unique
100 mg faite 30
min avant la
chimiothérapie
Département de Pharmacie clinique 69
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
– Emend®
• Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
(neuromédiateur jouant un rôle dans les vomissements)
• Utilisé en association avec des antagonistes des récepteurs 5
HT3 de la sérotonine car peu efficace en monothérapie
• Indications : prévention des nausées et vomissements
associés à une chimiothérapieanti-cancéreuse moyennement
émétisante à hautement émétisante
• Assez bien toléré mais de nombreuses interactions
médicamenteuses
– Fréquents > 1% : Hoquet, fatigue, augmentation ALAT,
céphalées, constipation, anorexie, diarrhées,vertiges…
– Peu fréquents < 1 % : anémie, prise de poids, désorientation,
euphorie, bradycardie, nausées, gène épigastrique, dysgueusie
ulcère duodénal, rash cutané, douleurs abdominales…
Département de Pharmacie clinique 70
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
– Les antagonistes des sétrons ont un effet
antiémétique plus puissant que le
métoclopramide, (considéré avant leur
apparition comme le médicament ayant
l'effet antiémétique le plus puissant). Ces
traitements, encore onéreux, ont entraîné
un progrès thérapeutique réel lorsque les
autres antiémétisants sont inefficaces et/ou
mal tolérés.
Département de Pharmacie clinique 71
IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
– Associations recommandées avec des corticoïdes
(Dexaméthasone = SOLUDECADRON® ou
Méthylprednisolone = SOLUMEDROL®) afin d'améliorer la
réponse et le maintien de l' efficacité antiémétique au fil
des cures de chimiothérapies (ex : ZOPHREN® 8 mg en IV
lente 30 min avant le début de la chimiothérapie associé
à16 mg IV de dexaméthasone ou 120 mg IV de
méthylprednisolone puis relais per os par 1 cp 8 mg de
ZOPHREN® x 2 par jour pendant 2 ou 3 jours).
– Intérêt de la prémédication par une benzodiazépine
(anxiolytique) lors de vomissements par anticipation :
administration la veille de lorazépam (TEMESTA®),
clorazépate (TRANXENE®) ou alprazolam (XANAX®)
Département de Pharmacie clinique 72
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
TRS FORTE (> 90%)
 Chlorméthine
 Cisplatine (D > 75 mg/m²)
 Cytarabine (D > 500 g/m²)
 Dacarbazine
 Streptozocine
FORTE (60 à 90%)
 Actinomycine D
 Altrétamine
 Carboplatine
 Carmustine
 Cisplatine (D < 75 mg/m²)
 Cyclophosphamide
(D > 1500 mg/m²)
 Interleukine 2 (en I.V.)
 Lomustine
 Melphalan( D > 100 mg/m²)
 Méthotrexate (D >
200mg/m²)
 Procarbazine
Département de Pharmacie clinique 73
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
MODEREE (30 à 60%)
 Amsacrine
 Asparaginase
 Cisplatine (D<50 mg)/m²)
 Daunorubicine
 Doxorubicine
 Epirubicine
 Fludarabine
 Fluorouracile
 Fotémustine
 Gemcitabine
 Idarubicine
 Ifosfamide
 Irinotecan
 Mitomycine
 Mitoxantrone
 Oxaliplatine
 Pentostatine
 Raltitrexed
 Topotécan
Département de Pharmacie clinique 74
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
FAIBLE (10 à 30%)
 Bléomycine
 Cladribine
 Cytarabine (faible dose)
 Docétaxel
 Etoposide
 Hydroxyurée
 Interleukine 2 (en S.C.)
 Melphalan
 Mercaptopurine
 Méthotrexate (faible dose)
 Navelbine
 Paclitaxel
 Tamoxifène
 Thiotepa
 Vincristine
 Vindésine
 Vinblastine
TRES FAIBLE (<10%)
 Busulfan  Chlorambucil  Thioguanine
Département de Pharmacie clinique 75
IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
EXEMPLE en
hématologie :
prescription des
antiémétiques sur
l’ordonnance de
chimiothérapie
Département de Pharmacie clinique 76
TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES
• Toxicité hématologique
• Effets digestifs : mucite, stomatite et diarrhée
• Alopécie (toxicité sur les phanères)
• Toxicité rénale
• Toxicité cardiaque
• Action sur la fertilité et les fonctions gonadiques
• Toxicité pulmonaire
• Toxicité hépatique
Département de Pharmacie clinique 77
PLAN
I-Définition
II-Mécanismes d’action des cytotoxiques
III-Principe de la polychimiothérapie
IV-Mécanismes de résistance
V-Classes pharmacologiques
VI-Toxicités et effets indésirables
VII-Conclusion
Département de Pharmacie clinique 78
CONCLUSION
• Les anticancéreux présentent de nombreux effets secondaires qui impliquent
l'utilisation de traitements complémentaires
• La chimiothérapie anticancéreuse nécessite donc la vérification de certains
paramètres avant l'injection ainsi qu'une surveillance de la tolérance du
traitement.
• Au moment du diagnostic et avant d'entreprendre un traitement anticancéreux,
il convient :
– d'éliminer tout syndrome infectieux bactérien, viral, fongique ou
parasitaire.
– d'éliminer toute porte d'entrée aux infections (ex : infection dentaire…)
– de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire, rénale ou hépatique
et en mesurer le retentissement clinique et biologique,
– de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement, d'un recours à la
contraception adaptée et et/ou à la cryoconservation du sperme,
– la veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biologique, radiologique
et clinique doit être réalisé.
Département de Pharmacie clinique 79
CONCLUSION
• Avant l'administration du traitement :
– NFS : leucocytes : > 3 G/l (dont 50% de PN)
• Polynucléaires neutrophiles (PN) : >1,5 G/l
• Plaquettes > 100G/l
• Après le premier cycle, si le NADIR est >2G/l de globules blancs
(=leucocytes) et 60G/l de plaquettes, les doses de chimiothérapie
restent inchangée lors de l'injection suivante.
– Bilan hépatique : bilirubine < 20 µmol/l, transaminases < 3 N
– Bilan rénal : créatininémie < 140 µmol/l.
– Retarder le traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'au retour à
des valeurs biologiques correctes
• Pendant le traitement :
– s'assurer que les traitements adjuvants soient bien prescrits et
administrés car ils sont destinés à protéger le patients des effets
indésirables des anticancéreux (hydratation, antypyrétiques,
antiémétiques…).
Département de Pharmacie clinique 80
CONCLUSION
– rechercher les symptômes révélateurs d'une extravasation,
– Surveillance clinique afin de détecter les effets indésirables.
• Entre deux cycles : une surveillance des effets retardés
des anticancéreux est impérative :
– prendre la température,
– examen biologique : NFS hebdomadaire; En cas d'aplasie fébrile
une hospitalisation est nécessaire jusqu'à ce que les leucocytes
atteignent 1 G/l,
– prise en charge régulière des sites implantables,
– prescrire au malade sortant : bains de bouche, antidiarrhéiques,
antiémétiques…
– surveiller les effets indésirables retardés en fonction des
anticancéreux utilisés. L'apparition d'une toxicité peut contre-
indiquer l'administration ultérieure de l'anticancéreux (apparition de
neuropathies périphériques après administration de vincristine…)

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  • 1. Département de Pharmacie clinique 1 INSTITUT GUSTAVE ROUSSY CYTOTOXIQUES R. DESMARIS FORMATION IFSI 28 Novembre et 01 Décembre 2008
  • 2. Département de Pharmacie clinique 2 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 3. Département de Pharmacie clinique 3 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 4. Département de Pharmacie clinique 4 DEFINITIONS Tumeur : • ensemble de cellules nouvellement formées, dérivant d'une cellule mère unique (caractère clonal). • La prolifération cellulaire est autonome, progressive et irréversible. On note une irrigation de la tumeur suite à la formation de novo de vaisseaux sanguins
  • 5. Département de Pharmacie clinique 5 DEFINITIONS Cellule cancéreuse : définit par les caractéristiques suivantes : - des anomalies chromosomiques (structure et nombre) - une perte de l'inhibition de contact responsable d'une prolifération anarchique qui se fait au départ des tissus environnant la tumeur - une capacité de migration (métastases). Les métastases, parfois appelées tumeurs secondaires, se développent à distance de la tumeur primitive. Les cellules malignes issues de cette dernière se propagent par le sang, le système lymphatique ou par contiguïté.
  • 6. Département de Pharmacie clinique 6 DEFINITIONS • Etiologie des cancers : – environnement, – mode de vie, – alimentation, – médicament, – hérédité.
  • 7. Département de Pharmacie clinique 7 DEFINITIONS • Traitement anticancéreux : administration de médicaments qui détruisent les cellules tumorales ou empêchent leur reproduction. • Anticancéreux : terme générique qui regroupe des substances actives contre les cancers. Leur classification est fondée sur la structure chimique des substances actives et sur leur mécanisme d'action.
  • 8. Département de Pharmacie clinique 8 DEFINITIONS • Cytotoxique : anticancéreux qui provoque des altérations métaboliques et morphologiques de la cellule conduisant à sa mort. Ils sont classés en : – alkylants, – médicaments induisant ou stabilisant les coupures de l'ADN, – antimétabolites, – poisons du fuseau.
  • 9. Département de Pharmacie clinique 9 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 10. Département de Pharmacie clinique 10 MECANISMES D ’ACTION • Action sur la structure de l'ADN : inhibition des topoisomérases intervenant dans les mécanismes de torsion de la double hélice (étoposide), ponts intercalants (anthracyclines). • Inhibition de la synthèse d'ADN et des protéines : action sur les bases (antimétabolites) • Action sur le fuseau : arrêt du processus mitotique (alcaloïdes de la pervenche), inhibition de la dépolymérisation des microtubules (taxanes)
  • 11. Département de Pharmacie clinique 11 MECANISMES D ’ACTION • Action sur le cycle cellulaire – Le cycle cellulaire comprend essentiellement une période active et une période de repos. – Période active : 4 phases : G1, S, G2 et M – Période de repos G0 • Comprend des cellules susceptibles d’entrer dans le cycle à tout moment.
  • 12. Département de Pharmacie clinique 12 MECANISMES D ’ACTION NADIR G2 2éme phase de croissan ce G1 Phase de croissance M Mitose S G0 Repos Taxanes, Alc de la pervenche Cisplatine Anthracyclines Cyclophosphamide 5-FU Methotrexate Etoposide Bléomycine Double ment quantité ADN
  • 13. Département de Pharmacie clinique 13 MECANISMES D ’ACTION • Certains anticancéreux sont dit "cycle dépendants". Ils sont actifs sur toutes les cellules à condition que celles-ci soient en période active (= dans le cycle cellulaire). • D’autres anticancéreux n’agissent que sur les cellules se trouvant à une phase donnée du cycle cellulaire. Ils sont dits "phase dépendants" (M, G2, G1, S).
  • 14. Département de Pharmacie clinique 14 MECANISMES D ’ACTION • Avant administration des médicaments "phase ou cycle dépendants" : maximum de cellules dans le cycle cellulaire et ne soient donc plus en phase G0. Le terme utilisé est celui de recrutement (adriamycine). • Médicament "phase dépendant " : maximum de cellules soit dans cette phase. Le terme utilisé est celui de synchronisation. Celle-ci est possible grâce à l’administration d’un médicament bloquant les cellules à une phase déterminée avant l’administration du 2e produit "phase dépendant".
  • 15. Département de Pharmacie clinique 15 MECANISMES D’ACTION • En cas de chimiothérapie combinée, la séquence la plus favorable est donc : – un produit recrutant les cellules en G0 : adriamycine – un produit synchronisant bloquant les cellules en phase M (dérivés de la pervenche ou de la podophyllotoxine) ou en phase S (méthotrexate à faible dose) – un ou plusieurs produits "phase dépendants"
  • 16. Département de Pharmacie clinique 16 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologique VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 17. Département de Pharmacie clinique 17 PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE • Un seul anticancéreux ne permet pas d’obtenir de guérison ou de rémission durable de la tumeur sensible malgré l’obtention, au début du traitement, d’une régression tumorale spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû au développement spontané de résistance à l’agent utilisé. • Buts de l’association de médicaments anticancéreux : gain d’efficacité (effets additifs ou synergiques) sans augmentation des effets toxiques et diminution de la toxicité par l’utilisation de posologie moins élevée de chaque médicament.
  • 18. Département de Pharmacie clinique 18 PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE • Principes d’association : – association d’anticancéreux actifs individuellement sur la tumeur considérée – association d’anticancéreux à mécanismes d’action différents, conduisant à postuler pour une additivité des effets – absence de compétition métabolique : pas d’association nécessitant une activation par le même système enzymatique – absence de mécanisme de résistance croisée connue – additivité des effets sur le cycle cellulaire : synchronisation et recrutement – non additivité des effets indésirables : éviter 1 association d’anticancéreux ayant une toxicité semblable.
  • 19. Département de Pharmacie clinique 19 PRINCIPE DE LA POLYCHIMIOTHERAPIE • Voies d'administration des anticancéreux – Voies systémiques : intraveineuse (perfusion, injection dans la tubulure), orale, sous-cutanée, intramusculaire. – Voies régionales : intrathécale, intra-artérielle, intraventriculaire, intrapéritonéale, intravésicale, intrapleurale, cutanée, intraoculaire, intratumorale
  • 20. Département de Pharmacie clinique 20 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 21. Département de Pharmacie clinique 21 MECANISMES DE RESISTANCE • La résistance à la chimiothérapie anticancéreuse peut être définie comme l'impossibilité d'obtenir ou de maintenir le résultat thérapeutique escompté et constitue la cause principale des échecs actuels de la chimiothérapie anticancéreuse. • Cet échec thérapeutique peut résulter de deux types de résistance.
  • 22. Département de Pharmacie clinique 22 MECANISMES DE RESISTANCE • La résistance naturelle due aux caractéristiques de la tumeur, à sa vascularisation et à sa cinétique de croissance. La tumeur est d'emblée résistante ou peu sensible aux médicaments ou présente une capacité de réparation supérieure à celle des tissus sains. La difficulté d'accès de certaines tumeurs due à leur localisation anatomique (cerveau,...) peut entraîner une résistance d'ordre pharmacocinétique. • La résistance acquise soit par échappement progressif (la chimiothérapie est efficace puis apparition d'une rechute) ou par échappement à distance (les produits ne sont plus actifs par émergence de cellules cancéreuses résistantes = mutation).
  • 23. Département de Pharmacie clinique 23 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 24. Département de Pharmacie clinique 24 CLASSIFICATION :ALKYLANTS action sur la structure d’ADN Moutardes à l’azote Chlorambucil (CHLORAMINOPHENE®)* Cyclophosphamide (ENDOXAN®)* Ifosfamide (HOLOXAN®) Melphalan (ALKERAN®)* Nitroso-urées Carmustine (BICNU®) Fotémustine (MUPHORAN®) Lomustine (BELUSTINE®)* Dérivés du platine Carboplatine(PARAPLATINE®) Cisplatine(CISPLATYL® - CISPLATINE®) Oxaliplatine(ELOXATINE®) Autres alkylants Dacarbazine (DETICENE®) Mitomycine (AMETYCINE) Thiotépa (THIOTEPA®) Busulfan (MYLERAN®) Intercalants Anthracyclines Doxorubicine (ADRIBLASTINE®) Daunorubicine (CERUBIDINE®) Epirubicine (FARMORUBICINE®) Idarubicine (ZAVEDOS®)* Non anthracyclines Amsacrine (AMSIDINE®) Elliptinium (CELIPTIUM®) Mitoxantrone (NOVANTRONE®) Inhibiteurs de la topoisomérase I Irinotécan (CAMPTO®) Topotécan (HYCAMTIN®) Inhibiteurs de la topoisomérase II Epipodophyllotoxines Etoposide (VEPESIDE® - CELLTOP®)*
  • 25. Département de Pharmacie clinique 25 CLASSIFICATION : action sur la synthèse d’ADN Antimétabolites Antipurines 6 mercaptopurine (PURINETHOL®)* 6 thioguanine (LANVIS®)* Cladribine (LEUSTATINE®) Fludarabine (FLUDARA®) Pentostatine (NIPENT®) Antipyrimidiques Cytarabine (ARACYTINE® - CYTARBEL®) 5 fluoro uracile (FLUOROURACILE®) gemcitabine (GEMZAR®) capécitabine (XELODA®)* tégafur (UFT®)* Antifoliques Méthotrexate (METHOTREXATE®)* Raltitrexed (TOMUDEX®) Divers Hydroxyurée (HYDREA®)* Pemetrexed (ALIMTA®)
  • 26. Département de Pharmacie clinique 26 CLASSIFICATION : action sur le fuseau Agents du fuseau Taxanes Dérivés de la pervenche Vinblastine (VELBE® - VINBLASTINE Bellon®) Vincristine (ONCOVIN® - VINCRISTINE Bellon®) Vindésine (ELDISINE®) Vinorelbine (NAVELBINE®)* Taxanes (stabilisants du fuseau) Docétaxel (TAXOTERE®) Paclitaxel (TAXOL®)
  • 27. Département de Pharmacie clinique 27 CLASSIFICATION : divers Cytostatiques divers Bléomycine BLEOMYCINE® Asparaginase KIDROLASE® ERWINASE® Mitoguazone METHYL-GAG® Acide tout trans-rétinoïque VESANOÏD®* Agents divers et therapies ciblées Inhibiteurs de la tyrosine kinase Imatinib (GLIVEC®)* Gefitinib (IRESSA®)* Anticorps monoclonaux Anti EGFR : Cetuximab (ERBITUX®) Anti CD20 : rutuximab (MABTHERA®) Anti-CD52 : alemtuzumab (MABCAMPATH®) Inhibiteur du protéasome Bortezomib (VELCADE®) Anti VEGF : Bevacizumab (AVASTIN®)
  • 28. Département de Pharmacie clinique 28 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents alkylants • Mécanisme d'action : production d'un radical électrophile (ion carbonium, aziridium) très réactif avec des atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote de l'ADN --> inhibition totale de la synthèse ou synthèse d'un produit anormal. – Moutardes à l'azote • Cyclophosphamide (Endoxan®), cp, injectable / Ifosfamide (Holoxan®) injectable – Elimination rénale essentiellement sous forme de métabolites actifs responsables de cystites hémorragiques --> Uromitexan (Mesna®) – Toxicité : myélosuppression, alopécie, nausées, vomissements, cystite hémorragique – Indications : cancer du sein, de l'ovaire, des bronches, lymphome non hodgkinien et sarcome.
  • 29. Département de Pharmacie clinique 29 LES AGENTS ANTICANCEREUX _ Nitroso-urées • Mécanisme d'action : formation d'ion vinylcarbonium ou chloroéthylcarbonium. • Composés très lipophiles --> traitement des tumeurs cérébrales • Carmustine (BICNU®), injectable • Toxicité : thrombopénies, nausées, vomissements, néphropathies interstitielles • Indications : tumeurs cérébrales, hématologie – Dérivés du platine • - cisplatine, carboplatine, injectable • Mécanisme d'action : formation d'une liaison (un adduit) avec l'ADN au niveau d'une guanine, une seconde liaison se produit plus lentement ; seuls les adduits bifonctionnels sont cytotoxiques. • Toxicité rénale, cumulative --> insuffisance rénale aiguë, chronique, nécessitant une hyperhydratation + Nausées, vomissements, ototoxicité, polynévrite. • Indications : cancers du testicule, de l'ovaire, de la vessie, de l'oesophage et de la sphère ORL, du poumon et du col utérin. • oxaliplatine (Eloxatine®), injectable • Toxicité : neuropathies périphériques, nausées et vomissements, diarrhées • Indication : cancers colo-rectaux métastatiques (seul ou en association au 5- FU)
  • 30. Département de Pharmacie clinique 30 LES AGENTS ANTICANCEREUX Aziridines • Mitomycine C injectable – Indications : adénocarcinome de l’estomac, du colon, du rectum, du pancréas, du sein, de la vessie (voie endovésicale) • Thiotepa injectable – Indications : cancer de l’ovaire et du sein métastatiques, vessie (voie endovésicale), cancers pédiatriques pour les intensifications thérapeutiques suivie d’autogreffe de CSH (sarcomes d’Ewing, médulloblastome, tumeurs cérébrales, rhabdomyosarcome) – Autres alkylants • Busulfan (Myleran®), cp de 2 mg • Action uniquement sur la moelle osseuse (2 à 10 mg/j). • Toxicité : aplasie médullaire, nausées. • Indications : désordres sanguins de la lignée myéloïde (leucémie myéloïde chronique), polyglobulie primitive • Dacarbazine (Déticène®), fl inj • Procarbazine (Natulan®), gél 50 mg • Témozolamide (Témodal®), gél dosées à 5-20-100 et 250 mg
  • 31. Département de Pharmacie clinique 31 LES AGENTS ANTICANCEREUX Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN • Inhibiteurs de la topoisomérase I : – Enzyme nucléaire responsable de la relaxation de l’ADN super-enroulé pour permettre le passage des polymérases chargées de la réplication et de la transcription – coupure transitoire d’un brin d’ADN pour permettre cette détorsion – Camptothécines = irinotécan (Campto®), et topotécan (Hycamtin®) injectable • Transformation de cet enzyme en un poison cellulaire en stabilisant les coupures transitoires simple brin qu’elle produit dans l’ADN • Dérivés de la campthotécine : alcaloïdes extraits de l'arbre chinois Camptotheca acuminata
  • 32. Département de Pharmacie clinique 32 LES AGENTS ANTICANCEREUX • Inhibiteurs de la topoisomérase I – irinotécan (Campto®), injectable • Toxicité : diarrhées profuses • Indications : cancer colorectal avancé (seul ou en association au 5-FU) – topotécan (Hycamtin®), injectable • Toxicité : hématologique, digestive, alopécie • Indication : traitement du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une ou de plusieurs lignes de chimiothérapie
  • 33. Département de Pharmacie clinique 33 LES AGENTS ANTICANCEREUX • Inhibiteurs de la topoisomérase II (intercalants) : – La topoisomérase II altère le degré de super-enroulement de l’ADN en créant une coupure double brin, permettant à une portion d’ADN de passer à travers l’autre (mitose lors de la disjonction des chromatides). – Mécanisme d'action : stabilisation du complexe de clivage : liaison à l'ADN bicaténaire par intercalation entre deux paires de bases adjacentes --> inhibition de la synthèse d'ADN et d'ARN – Adriamycine = doxorubicine (Adriblastine®, Doxorubicine®), injectable • Anthracyclines : Couleur rouge-orangé • Toxicité immédiate : hématologique, muqueuse, alopécie, nausées, vomissements, cardiotoxicité aiguë • Cardiotoxicité cumulative : insuffisance cardiaque globale – doses maxima cumulées : - adriamycine 550 mg/m2
  • 34. Département de Pharmacie clinique 34 LES AGENTS ANTICANCEREUX – Epirubicine : dose cumulative 900 mg/m2 – Daunorubicine : dose cumulative 600 mg/m2 Indications : – leucémies, lymphomes, – maladie de Hodgkin, – cancers du sein, sarcomes, – cancers du poumon, de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac – tumeurs solides de l'enfant. – Autres Intercalants inhibiteurs de topo 2 – Amsacrine (AMSALYO®), – mitoxantrone (NOVANTRONE®) – Dactinomycine (COSMEGEN®)
  • 35. Département de Pharmacie clinique 35 LES AGENTS ANTICANCEREUX – Dérivé de la podophyllotoxine – Mécanisme d'action : pas clairement établi --> cassures du DNA par la topoisomérase II, inhibition des acides nucléiques. – Etoposide (Vépéside®), cp, injectable • Toxicité : leucopénie, thrombocytopénie, troubles digestifs, alopécie • Indications : cancers du testicule, du poumon, lymphome, leucémie, sarcome de Kaposi associé au SIDA – Bléomycine • Coupure d’ADN par un mécanisme faisant intervenir des topoisomérases • Médicament scindant (accumulation des cellules en phase G2)
  • 36. Département de Pharmacie clinique 36 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites • Mécanisme d'action : analogie structurale avec un métabolite naturel de la cellule --> substitution et blocage du processus métabolique. – Antifoliques • Méthotrexate, cp, injectable • Administration d'acide folinique les jours suivants (inactivation du méthotrexate intracellulaire et reprise de la voie anabolique du thymidilate en amont de la dihydrofolate réductase). • Toxicité : rénale (doses élevées), hépatique, cutanéo- muqueuse, neurologique • Indications : leucémie aiguë, cancers du sein, ostéosarcomes, cancers ORL
  • 37. Département de Pharmacie clinique 37 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites (suite) • Raltitrexed (Tomudex®), injectable – Analogue de l'acide folique --> inhibition de la thymidilate synthétase de façon directe et spécifique. – Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et hématologique – Indication : cancers colorectaux métastatiques (n'ayant pas reçu de 5-FU) • Pemetrexed (ALIMTA ®), injectable – Antifolate polyvalent qui inhibe la thymidilate synthétase, la Dihydrofolate réductase (DHFR), et les enzymes folates dépendantes – Toxicité : digestive (nausées, vomissements, diarrhées) et hématologique – Indications : mésothéliome pleural malin, Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)
  • 38. Département de Pharmacie clinique 38 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites (suite) Analogue des pyrimidines • -5-fluoro-uracile (Fluoro-uracile®), injectable • Toxicité d'apparition retardée : anorexie, nausées, puis diarrhée et stomatite, mucite • Indications : cancers digestifs, du sein, de l'ovaire, de la sphère ORL, de l'œsophage. • Capécitabine (Xeloda®), comprimés • Indication : cancer colorectal métastatique en monothérapie (première ligne) • Tégafur / uracile (UFT®), gélules (= prodrogue du 5-FU) • Indication : cancer colorectal métastatique en association avec l'acide folinique. • Cytarabine (Aracytine®, Cytarbel®), injectable • Toxicité médullaire, troubles digestifs, érythème cutané, neurotoxicité (aux fortes doses) • Indications : leucémies aiguës, lymphomes • Gemcitabine (Gemzar®), injectable • Toxicité : hématologique (neutropénie, thrombopénie fréquente), digestive, hépatique • Indication : cancer bronchique non à petites cellules, cancer du pancréas
  • 39. Département de Pharmacie clinique 39 LES AGENTS ANTICANCEREUX Antimétabolites (suite) Analogue des purines – Analogues des purines • - 6 thioguanine (Lanvis®), cp • 6 mercaptopurine (Purinéthol®), cp • Administration orale. • Toxicité : hématologique, digestive • Indications : leucémies aiguës, leucémies myéloïdes chroniques – (traitement d'entretien) • Fludarabine (Fludara® inj) :Leucémie lymphoïde chronique • Cladribine (Leustatine® inj) :Leucémie à tricholeucocytes
  • 40. Département de Pharmacie clinique 40 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents du fuseau • Alcaloïdes de la pervenche – Mécanisme d'action : fixation sur la tubuline (inhibition de la dépolymérisation) et blocage de la mitose en métaphase. – Vincristine (Oncovin®, Vincristine®), injectable • Toxicité surtout neurologique (polynévrite) et neuromusculaire (constipation). • Indications : leucémies aiguës, lymphomes, cancers du sein – Vinblastine (Velbé®), injectable • Toxicité : leucopénie, troubles neurologiques, neurovégétatifs ( trans intestinal) • Indications : lymphomes, cancers du testicule, sein, ovaire, sarcome de Kapos – Vindésine (Eldésine®), injectable • Toxicité intermédiaire entre celle de la vinblastine et celle de la vincristine. • Indications : LA, lymphomes, cancers du sein, bronchiques et œsophage. – Vinorelbine (Navelbine®), injectable • Toxicité proche de celle de la vinblastine. • Indications : cancer bronchique "non à petites cellules", cancer du sein métastatique.
  • 41. Département de Pharmacie clinique 41 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents du fuseau (suite) • Taxanes – Nouvelle famille d'alcaloïdes de l'if. – Liaison à la tubuline --> polymérisation en microtubules, stabilisation et inhibition de la dépolymérisation. – paclitaxel (Taxol®) Taxus brevifolia • Toxicité : troubles hématologiques, réactions d'hypersensibilité immédiate, neuropathies périphériques et myalgies. • Indications : cancers de l'ovaire en 1ère intention (en association au cisplatine) ou 2ème intention (après échec des sels de platine), cancers du sein métastatiques résistant aux anthracyclines. – docétaxel (Taxotère®) Taxus baccata • Indications : cancers du sein métastatiques résistant aux anthracyclines, cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique.
  • 42. Département de Pharmacie clinique 42 LES AGENTS ANTICANCEREUX Agents conventionnels Thérapeutiques ciblées Cas de l’imatinib (GLIVEC ®) Cas des anticorps monoclonaux (MABTHERA®, MABCAMPATH®) Voie des facteurs de croissance épithéliaux Anti-HER 2 (trastuzumab, Herceptin®) Anti-HER1 (anti-EGF, cetuximab, C225, Erbitux®) Antityrosine–kinases (gefitinib, Iressa® ; erlotinib, Tarceva®) Voie angiogénique Bevacizumab (Avastin®) Sunitinib (SU 11248. Sutent®) Sorafenib (BAY 939006. Nexavar®)
  • 43. Département de Pharmacie clinique 43 LES AGENTS ANTICANCEREUX Inhibiteurs de tyrosine kinase • Cibler des mécanismes précis et très spécifiques, présents seulement dans les cellules néoplasiques (attaque des mécanismes de l’oncogénèse). • La TK transfère un phosphate de l’ATP sur la tyrosine • Action au niveau de la protéine chimère Bcr-abl, du récepteur c-kit et du récepteur PDGF. • inhibition du phénomène de signalisation intracellulaire (capacité de la cellule cancéreuse à recevoir puis à transmettre au noyau des messages chimiques commandant sa division) par blocage des récepteurs du signal ou par blocage de la transmission de ce signal au noyau • imatinib (GLIVEC®) gél. Elle est indiquée dans le traitement des LMC chez l’adulte et l’enfant et dans les tumeurs stromales gastro- intestinales (GIST).
  • 44. Département de Pharmacie clinique 44 LES AGENTS ANTICANCEREUX • Posologie chez l’adulte : 400 mg (jusqu’à 600 mg) par jour en une seule prise pour les LMC chroniques, 600mg (jusqu’à 800mg) pour les LMC en phase accélérée ou en crise blastique. • Effets indésirables : – nausées, vomissements, diarrhées – myalgies, crampes musculaires – rash – rétention hydrique (œdème palpébral caractéristique) • Dasatinib (SRYCEL®) : LMC en seconde ligne en cas de résistance au GLIVEC
  • 45. Département de Pharmacie clinique 45 LES AGENTS ANTICANCEREUX Anticorps monoclonaux • Contribuent à l’évolution vers les thérapies ciblées. • La tendance n’est plus de proposer à tous les malades es anticancéreux conventionnels aspécifiques et très toxiques mais à développer des indicateurs prédictifs, à isoler des sous populations de patients présentant des caractéristiques tumorales en commun • Recherche : identité des tumeurs avec des médicaments plus spécifiques, « sur mesure ». • Quid des Patients n’appartenant pas à ces sous populations
  • 46. Département de Pharmacie clinique 46 LES AGENTS ANTICANCEREUX • Rituximab (MABTHERA®) – Anticorps monoclonal murin dirigé spécifiquement contre l’Ag CD20 exprimé par les lymphocytes B – Indications : lymphomes malins non Hodgkiniens diffus, CD20+ en association (R-CHOP), et lymphomes folliculaires – Effets indésirables • > 50% : fièvre, frissons, rash, urticaire, prurit, dyspnée +/- bronchospasme, Hypotension, nausées, céphalées avec parfois syndrome de lyse tumorale, insuffisance rénale aigue, insuffisance respiratoire aigue • Angor, insuffisance cardiaque (exacerbation d’une pathologie cardiquaque) • Thrombopénie, neutropénie et anémie sévères (1 à 2%) • Infections banales, non opportunistes et peu sévères (17%) • Rares : asthénie, douleurs, diarrhée, anorexie, hypertension, anxiété, insomnie,…
  • 47. Département de Pharmacie clinique 47 LES AGENTS ANTICANCEREUX • Alemtuzumab (MABCAMPATH®) – Anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre l’Ag CD52 – Provoque la lyse des lymphocytes avec dépletion lymphocytaire profonde et prolongée – Indication : leucémie lymphoïde chronique après traitements par agent alkylant et fludarabine – Effets indésirables : • Très fréquents > 10% : fièvre, frissons, nausées, vomissements, hypotension, pneumonie,septicémie, fatigue, anorexie, céphalées, dyspnées, herpès, urticaire… • Fréquents < 1-10% : réaction au point d’injection, nrutropénie, infection à CMV ou Pneumocystis Carinii, thrombopénie, anémie, mycoses, zona, infection des voies respiratoires, oèdemes, tachycardie, palpitations, vertiges, paresthésies,tremblements, douleurs abdominales,… • Peu fréquents (0,1 – 1%) : réactions allergiques, oedèmes, troubles cardio-vasculaires graves, anomalies des fonctions rénales ou hépatiques
  • 48. Département de Pharmacie clinique 48 LES AGENTS ANTICANCEREUX Voie des facteurs de croissance épithéliaux • Cétuximab (ERBITUX®) – Anticorps monoclonal chimérique IgG1 (homme-souris) dirigé contre le récepteur de l’EGF (facteur de croissance épidermique) : HER-1 ou c-erB1. – Inhibe la liaison du facteur de croissance EGF en bloquant le récepteur (non activation des kinases associées au récepteur, inhibition de la croissance cellulaire, induction de l’apoptose, diminution des métallo-protéinases de la matrice extra-cellulaire et une diminution de la vascularisation) – Actif sur les cellules exprimant ou surexprimant le récepteur EGF; Pas d’association claire entre la sur-expression d’EGFR exprimée par immuno-histochimie et les réponses observées (différence vs Herceptin)
  • 49. Département de Pharmacie clinique 49 LES AGENTS ANTICANCEREUX Voie des facteurs de croissance épithéliaux • Cétuximab (ERBITUX®) – Indications : Cancers ORL et cancers colorectaux – Effets indésirables : • Réaction aigue : bronchospasme, urticaire, et/ou Hypotension (2%), réactions moins violentes (15%) frissons, fièvre, dyspnée. • Rash acnéiforme, acné, peau sèche désquamante (« adénite pustulo-papullaire ») car cellules cutanées porteuses des récepteurs EGFR
  • 50. Département de Pharmacie clinique 50 LES AGENTS ANTICANCEREUX Voie des facteurs de croissance épithéliaux • Trastuzumab (HERCEPTIN®) – Anticorps monoclonal chimérique murin/humain – dirigé contre la protéeine HER2 présente à la surface de toutes les cellules. – HER (Human Epidermal Growth Factor Recptor)-2, ou c-erB2 – Surexpression dans 25% des cancers du sein, de mauvais pronostic – Indication : cancer du sein métastatique ou adjuvant • Bevacizumab (AVASTIN®) – Anticorps monoclonal de type IgG1 qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) – Indications : Cancer du sein et cancers colorectaux
  • 51. Département de Pharmacie clinique 51 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques • L'initiation de vaisseaux sanguins, ou « vasculogénèse », est inhérente au développement de l'embryon. • Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à partir de ceux préexistants, phénomène appelé angiogénèse, intervient pour le meilleur lorsqu'il s'agit de cicatriser une blessure, ou de pallier l'obstruction d'un vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers, l'arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie diabétique ou la dégénérescence maculaire liée à l'âge.
  • 52. Département de Pharmacie clinique 52 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques • Une cellule ne peut survivre à plus de quelques dixièmes de millimètres d'un vaisseau sanguin, notamment les cellules tumorales très gourmandes en oxygène et en énergie. Toute tumeur a donc besoin, pour se développer de détourner ou de fabriquer de nouveaux vaisseaux. • 1971 : Dr Judah Folkman – concept novateur de médicaments « anti-angiogéniques ». – En entravant la formation de ces nouveaux vaisseaux, on affame la tumeur et on empêche les cellules tumorales d'emprunter le réseau sanguin pour aller fonder des cancers secondaires (métastases) dans d'autres organes.
  • 53. Département de Pharmacie clinique 53 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques • 1ers médicaments testés décevants (angiostatine, endostatine, interférons…). • « switch » angiogénique. – Conversion des cellules de la paroi des vaisseaux, les cellules endothéliales, habituellement dormantes, en cellules actives qui communiquent de façon nouvelle avec leur environnement – En conditions normales, ces cellules ne se renouvellent que tous les deux ou trois ans et sont recouvertes par d'autres cellules, les péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent sa perméabilité et régulent le flux sanguin.
  • 54. Département de Pharmacie clinique 54 LES AGENTS ANTICANCEREUX • « switch » angiogénique (suite). – Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques, qui favorisent l'angiogénèse, prennent le dessus sous l'effet de multiples stimuli : manque d'oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH, inflammation, stress oxydatif. – Sous l'effet de ces facteurs, les cellules endothéliales se divisent alors, migrent et établissent des ponts avec leurs voisines. Un réseau sinueux de capillaires instables, dilatés et poreux s'installe, conduisant un flux sanguin paresseux et irrégulier. – La pression dans le milieu environnant augmente, ce qui freine la délivrance des médicaments. Paradoxalement, les médicaments anti-angiogéniques améliorent l'efficacité de la chimiothérapie. L'hypothèse avancée pour l'expliquer est qu'avec la disparition des néovaisseaux très perméables, la pression du milieu dans lequel baignent les cellules diminue, et les médicaments peuvent à nouveau facilement sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur.
  • 55. Département de Pharmacie clinique 55 LES AGENTS ANTICANCEREUX
  • 56. Département de Pharmacie clinique 56 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques • Facteurs responsables de cette conversion angiogénique. – 1989 Ferrara et Plouët - Université de San Francisco (États-Unis), – Principal responsable : le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). – Facteur de croissance composé de protéines produites et sécrétées principalement par les cellules tumorales en état de stress. – Les cinq types de VEGF se lient, avec des affinités variables, aux trois sortes de récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales : VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans la membrane, ils diffèrent par leur domaine extra et intra-cellulaire.
  • 57. Département de Pharmacie clinique 57 LES AGENTS ANTICANCEREUX • molécules sécrétées par les tumeurs et stimulent l’angiogenese et la lymphangiogenese • 5 membres dans la famille VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) VEGF-B VEGF-A VEGF-E VEGF-C VEGF-D • 3 récepteurs à VEGF: VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3 • Surface des cellules endothéliales • VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulent l’angiogenese, VEGFR-3 stimule l’angiogenese et la lymphangiogenese
  • 58. Département de Pharmacie clinique 58 LES AGENTS ANTICANCEREUX VEGF : médiateur clé de l’angiogénèse
  • 59. Département de Pharmacie clinique 59 LES AGENTS ANTICANCEREUX Thérapeutiques anti-angiogéniques • Plusieurs approches moléculaires sont poursuivies pour juguler l'action du VEGF (Dr Jean-Pierre Armand-IGR). – Les « mammouths », traquent leur cible à l'extérieur, sont principalement les anticorps monoclonaux ou Mab. Le bevacizumab (AVASTIN® ) neutralise un type de VEGF circulant dans les capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en association avec une chimiothérapie. D'autres molécules ciblant le VEGF sont à l'étude : faux récepteur VEGF-R1 circulant, le « VEGF trap », un anticorps bloquant le récepteur VEGF-R2. – Les « renards », entrent dans la cellule grâce à leur petite taille. Deux médicaments ont obtenu coup sur coup, en 2006, leur AMM pour le traitement du cancer du rein métastatique le plus commun, le carcinome rénal métastatique, après échec de l'immunothérapie : le sunitinib (SUTENT ®) et le sorafenib (NEXAVAR ®).
  • 60. Département de Pharmacie clinique 60 LES AGENTS ANTICANCEREUX • Remarque : Autres stratégies médicamenteuses en cancérologie – Hormonothérapie – Immunothérapie (Interférons)
  • 61. Département de Pharmacie clinique 61 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 62. Département de Pharmacie clinique 62 • Les anticancéreux présentent de nombreux effets secondaires qui impliquent l'utilisation de traitements complémentaires. • Les cytotoxiques sont des poisons cellulaires à effet antiprolifératif qui ne sont pas dirigés spécifiquement contre les cellules cancéreuses et sont par conséquent toxiques pour les cellules à renouvellement rapide (cellules médullaires, phanères, épithélium digestif, spermatozoïdes...). TOXICITE/EFFETS INDESIRABLES
  • 63. Département de Pharmacie clinique 63 TOXICITE : EFFETS INDESIRABLES • Les anticancéreux sont des médicaments fortement émétisants • potentiel émétisant est variable au niveau des délais et de la durée d'apparition mais aussi au niveau de la sévérité des manifestations. • L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou plusieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant (cisplatine, actinomycine D, cytarabine à dose > 500mg/m2, ..) rend pratiquement systématique l'adjonction d'un traitement antiémétique.
  • 64. Département de Pharmacie clinique 64 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES • Trois types de vomissements sont observés : – les vomissements aigus : immédiatement après l'injection (actinomycine D) – les vomissements retardés : pour le cisplatine et le cyclophosphamide, le maximum de vomissements se situe entre 12 et 24 heures après le début de la chimiothérapie et persiste quelques heures à 48 heures. – les vomissements anticipés : chez des patients qui ont déjà reçu des cures de chimiothérapie.
  • 65. Département de Pharmacie clinique 65 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES Facteurs de risque • Molécule utilisée (potentiel émétisant), • facteurs liés au patient – âge, – sexe, – antécédent d'alcoolisme, – susceptibilité individuelle). • Notion de score antiémétique
  • 66. Département de Pharmacie clinique 66 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES Classes d'antiémétiques utilisés • les benzamides antiémétiques (métoclopramide- PRIMPERAN® et alizapride-PLITICAN®) • -la dompéridone • -les corticoïdes • les antagonistes des récepteurs 5 HT3 à la sérotonine (ondansétron = ZOPHREN®, granisétron = KYTRIL®, tropisétron = NAVOBAN®, dolasétron = ANZEMET®) • Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P (Aprépitant = EMEND®) • Mécanisme d'action – action au niveau du centre de vomissement sur des récepteurs de neuromédiateurs.
  • 67. Département de Pharmacie clinique 67 Antagonistes de la dopamine MOTILIUM® Dompéridone cp, susp buv VOGALENE Métopimazime cp, sol buv PRIMPERAN® Métoclopramide inj, cp, sol buv PLITICAN® Alizapride inj, cp Familles Butyrophénones Phénothiazine Benzamide Indications Nausées et vomissement dont les nausées et vomissements rebelles induits par les chimiothérapies anticancéreuses Manifestations dyspeptiques liées à un trouble de la motricité digestive (métoclopramide et dompéridone qui stimulent la motricité oeso-gastro- duodénale = action prokinétique) Effets indésirables Exceptionnels (troubles extrapyramidaux), gynécomastie et aménorrhée (dose élevée Rares : somnolence, céphalées, troubles extrapyramidaux (dyskinésies précoces ou tardives), troubles endocriniens, (gynécomasties, aménorrhées, galactorrhées, hyperprolactinémie…), hypotension orthostatique à forte dose ou en IV (injecter lentement chez un sujet couché) Contre- indications Hypersensibilité, dyskinésie iatrogène (neuroleptiques) Stimulation de la motricité gastro-intestinale dangereuse (hémorragie, obstruction) Schéma thérapeutique 20 mg toutes les 6 heures par voie orale (adulte) 15 mg voie orale 10 mg voie IM ou IV lente toutes les 4 à 6 heures si besoin 1 à 3 mg/kg en IV en 15 min puis 4 mg/kg/8h puis 20 mg per os /8h 20 mg/kg/jour en 5 prises, soit 2 à 4 mg/kg par voie orale ou IM ou IV en 15 min par prise
  • 68. Département de Pharmacie clinique 68 Sétrons ou antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine KYTRIL® Granisétron IV, cp, sol. buv ZOPHREN® Ondensétron IV, cp, sirop NAVOBAN® Tropisétron IV, cp ANZEMET® Dolasétron IV, cp Indications Prévention et traitement des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies cytotoxiques ou la radiothérapie cytotoxique émétisante Traitement des nausées et vomissements post-opératoires Effets indésirables Céphalées (paracétamol) sensation de chaleur, bouffées de chaleur, vertiges, réactions allergiques (rares) Tropisétron : augmentation de la pression artérielle à forte dose chez l'hypertendu. Dolasétron : effets cardiaques (déconseillé en cas de BAV…) Ondensétron : constipation Contre- indications Allergie ou hypersensibilité connue Schéma thérapeutique Injection de 3mg 5 min avant la chimiothérapie, répété maximum 2 fois à 10 min d'intervalle Injection 30 min avant la chimiothérapie (8 mg + 2 x 8 mg à 4 h d'intervalle ou 8 mg + 1 mg/h sur 24h) Injection de 5 mg 15 à 30 min avant la chimiothérapie puis relais per os Injection unique 100 mg faite 30 min avant la chimiothérapie
  • 69. Département de Pharmacie clinique 69 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES – Emend® • Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P (neuromédiateur jouant un rôle dans les vomissements) • Utilisé en association avec des antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine car peu efficace en monothérapie • Indications : prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapieanti-cancéreuse moyennement émétisante à hautement émétisante • Assez bien toléré mais de nombreuses interactions médicamenteuses – Fréquents > 1% : Hoquet, fatigue, augmentation ALAT, céphalées, constipation, anorexie, diarrhées,vertiges… – Peu fréquents < 1 % : anémie, prise de poids, désorientation, euphorie, bradycardie, nausées, gène épigastrique, dysgueusie ulcère duodénal, rash cutané, douleurs abdominales…
  • 70. Département de Pharmacie clinique 70 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES – Les antagonistes des sétrons ont un effet antiémétique plus puissant que le métoclopramide, (considéré avant leur apparition comme le médicament ayant l'effet antiémétique le plus puissant). Ces traitements, encore onéreux, ont entraîné un progrès thérapeutique réel lorsque les autres antiémétisants sont inefficaces et/ou mal tolérés.
  • 71. Département de Pharmacie clinique 71 IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES – Associations recommandées avec des corticoïdes (Dexaméthasone = SOLUDECADRON® ou Méthylprednisolone = SOLUMEDROL®) afin d'améliorer la réponse et le maintien de l' efficacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapies (ex : ZOPHREN® 8 mg en IV lente 30 min avant le début de la chimiothérapie associé à16 mg IV de dexaméthasone ou 120 mg IV de méthylprednisolone puis relais per os par 1 cp 8 mg de ZOPHREN® x 2 par jour pendant 2 ou 3 jours). – Intérêt de la prémédication par une benzodiazépine (anxiolytique) lors de vomissements par anticipation : administration la veille de lorazépam (TEMESTA®), clorazépate (TRANXENE®) ou alprazolam (XANAX®)
  • 72. Département de Pharmacie clinique 72 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES TRS FORTE (> 90%)  Chlorméthine  Cisplatine (D > 75 mg/m²)  Cytarabine (D > 500 g/m²)  Dacarbazine  Streptozocine FORTE (60 à 90%)  Actinomycine D  Altrétamine  Carboplatine  Carmustine  Cisplatine (D < 75 mg/m²)  Cyclophosphamide (D > 1500 mg/m²)  Interleukine 2 (en I.V.)  Lomustine  Melphalan( D > 100 mg/m²)  Méthotrexate (D > 200mg/m²)  Procarbazine
  • 73. Département de Pharmacie clinique 73 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES MODEREE (30 à 60%)  Amsacrine  Asparaginase  Cisplatine (D<50 mg)/m²)  Daunorubicine  Doxorubicine  Epirubicine  Fludarabine  Fluorouracile  Fotémustine  Gemcitabine  Idarubicine  Ifosfamide  Irinotecan  Mitomycine  Mitoxantrone  Oxaliplatine  Pentostatine  Raltitrexed  Topotécan
  • 74. Département de Pharmacie clinique 74 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES FAIBLE (10 à 30%)  Bléomycine  Cladribine  Cytarabine (faible dose)  Docétaxel  Etoposide  Hydroxyurée  Interleukine 2 (en S.C.)  Melphalan  Mercaptopurine  Méthotrexate (faible dose)  Navelbine  Paclitaxel  Tamoxifène  Thiotepa  Vincristine  Vindésine  Vinblastine TRES FAIBLE (<10%)  Busulfan  Chlorambucil  Thioguanine
  • 75. Département de Pharmacie clinique 75 IV-TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES EXEMPLE en hématologie : prescription des antiémétiques sur l’ordonnance de chimiothérapie
  • 76. Département de Pharmacie clinique 76 TOXICITE / EFFETS INDESIRABLES • Toxicité hématologique • Effets digestifs : mucite, stomatite et diarrhée • Alopécie (toxicité sur les phanères) • Toxicité rénale • Toxicité cardiaque • Action sur la fertilité et les fonctions gonadiques • Toxicité pulmonaire • Toxicité hépatique
  • 77. Département de Pharmacie clinique 77 PLAN I-Définition II-Mécanismes d’action des cytotoxiques III-Principe de la polychimiothérapie IV-Mécanismes de résistance V-Classes pharmacologiques VI-Toxicités et effets indésirables VII-Conclusion
  • 78. Département de Pharmacie clinique 78 CONCLUSION • Les anticancéreux présentent de nombreux effets secondaires qui impliquent l'utilisation de traitements complémentaires • La chimiothérapie anticancéreuse nécessite donc la vérification de certains paramètres avant l'injection ainsi qu'une surveillance de la tolérance du traitement. • Au moment du diagnostic et avant d'entreprendre un traitement anticancéreux, il convient : – d'éliminer tout syndrome infectieux bactérien, viral, fongique ou parasitaire. – d'éliminer toute porte d'entrée aux infections (ex : infection dentaire…) – de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire, rénale ou hépatique et en mesurer le retentissement clinique et biologique, – de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement, d'un recours à la contraception adaptée et et/ou à la cryoconservation du sperme, – la veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biologique, radiologique et clinique doit être réalisé.
  • 79. Département de Pharmacie clinique 79 CONCLUSION • Avant l'administration du traitement : – NFS : leucocytes : > 3 G/l (dont 50% de PN) • Polynucléaires neutrophiles (PN) : >1,5 G/l • Plaquettes > 100G/l • Après le premier cycle, si le NADIR est >2G/l de globules blancs (=leucocytes) et 60G/l de plaquettes, les doses de chimiothérapie restent inchangée lors de l'injection suivante. – Bilan hépatique : bilirubine < 20 µmol/l, transaminases < 3 N – Bilan rénal : créatininémie < 140 µmol/l. – Retarder le traitement peut s'avérer nécessaire jusqu'au retour à des valeurs biologiques correctes • Pendant le traitement : – s'assurer que les traitements adjuvants soient bien prescrits et administrés car ils sont destinés à protéger le patients des effets indésirables des anticancéreux (hydratation, antypyrétiques, antiémétiques…).
  • 80. Département de Pharmacie clinique 80 CONCLUSION – rechercher les symptômes révélateurs d'une extravasation, – Surveillance clinique afin de détecter les effets indésirables. • Entre deux cycles : une surveillance des effets retardés des anticancéreux est impérative : – prendre la température, – examen biologique : NFS hebdomadaire; En cas d'aplasie fébrile une hospitalisation est nécessaire jusqu'à ce que les leucocytes atteignent 1 G/l, – prise en charge régulière des sites implantables, – prescrire au malade sortant : bains de bouche, antidiarrhéiques, antiémétiques… – surveiller les effets indésirables retardés en fonction des anticancéreux utilisés. L'apparition d'une toxicité peut contre- indiquer l'administration ultérieure de l'anticancéreux (apparition de neuropathies périphériques après administration de vincristine…)