Le professeur Dominique Bellet, expert en immunologie, a développé plusieurs tests immunologiques pour détecter et suivre divers cancers, ainsi qu'un test de dépistage de la trisomie 21. L'immunothérapie, regroupant les vaccins thérapeutiques et les anticorps, est devenue une méthode essentielle dans la lutte contre le cancer, avec des progrès significatifs dans l'activation du système immunitaire grâce à des anticorps comme le pembrolizumab et le nivolumab. Ces innovations ont permis une augmentation constante du nombre de patients bénéficiant de traitements immunothérapeutiques.

1. Pharmacien Demain › n° 27 11
Le professeur Bellet est
professeur d’immunologie
à la Faculté de Pharmacie
de Paris Descartes. Docteur
en pharmacie, docteur en
médecine et également
possesseur d’une thèse d’Etat
en biologie humaine, ce
chercheur est spécialisé dans
le suivi des cancers grâce aux
marqueurs tumoraux. Avec
son équipe, il a développé
5 tests immunologiques qui
permettent la détection ou
le suivi des cancers du foie,
de la vessie, de la thyroïde,
du placenta et des testicules.
D’autres applications ont été
développées à partir de ces
tests, notamment un test de
dépistage du syndrome de
Down (trisomie 21). Un test
qui détecte la septicémie a
aussi été mis au point a partir
de ses recherches. Ces tests
sont aujourd’hui largement
utilisés par des laboratoires
d’analyse du monde entier.
Présentation des
IMMUNOTHÉRAPIES
Le système immunitaire est capable de contrôler une tumeur
tant que celle-ci est composée de moins d’un million de
cellules tumorales - la taille d’une tête d’épingle. En revanche,
lorsque la tumeur est plus développée, le système immunitaire
se trouve dépassé et faillit à son rôle protecteur. Dans la lutte
contre le cancer, les immunothérapies sont actuellement au
cœur de l'actualité.
Vaccins Thérapeutiques
Il existe deux grands types d’immunothérapies anti-cancé-
reuses : les vaccins thérapeutiques et l’utilisation d’anticorps.
En premier lieu, donc, les vaccins thérapeutiques. Contraire-
ment aux vaccins prophylactiques dont la nature est essen-
tiellement préventive, ils sont administrés comme traitement
aux personnes déjà atteintes par une maladie. Ainsi le vaccin
contre la rage de Pasteur qui a permis de guérir Joseph
Meister était un vaccin thérapeutique. En oncologie, le pre-
mier vaccin de ce type a été développé en 1893. Il consistait
en l'injection au patient cancéreux d'une "bouillie de bacté-
ries". Dans le cas d'une réponse par le corps à cette injection
de bactéries, on supposait la potentialité d'une réponse simi-
laire contre le cancer.
Malgré quelques résultats, la vaccination thérapeutique mo-
derne n'a vraiment démarré qu'autour des années 1991, et
ne s'est pas avérée concluante. Aux États-Unis, un vaccin
très onéreux pour traiter le cancer de la prostate avait été
commercialisé mais peu de patients avaient été traités
et la firme a rapidement fait faillite. Aujourd'hui, cette technique
est présente sur le marché, avec l'utilisation thérapeutique
du BCG contre les cancers superficiels de la vessie.
Pr Dominique BELLET

2. Pharmacien Demain › n° 2712
Immunothérapie par des anticorps
Le deuxième type d'immunothérapie, qui est le plus important, est la thérapie par des anticorps.
Cette méthode ne s'est pas révélée réellement efficace durant une vingtaine d'années car elle
s'appuyait sur des anticorps murins. Des meilleurs résultats ont été observés dès lors que les
anticorps ont été humanisés.
Les anticorps sont notamment utilisés pour bloquer certains ligands et empêcher qu'ils se
lient à leurs récepteurs. Ci-dessous sont présentés trois exemples d'immunothérapies par des
anticorps :
Dans le cas du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire), ce blocage permet
d'inhiber la prolifération des cellules endothéliales et la croissance des vaisseaux sanguins, et
ainsi d'empêcher la progression des métastases. Le bévacizumab (Avastin®
) a été le premier
anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire.
On a aussi développé des anticorps bloquant certains récepteurs surexprimés à la surface des
cellules tumorales, comme l'EGFR (facteur de croissance épidermique), afin d'empêcher la
fixation de facteurs de croissance sur ces récepteurs, et d'inhiber ainsi le développement de la
tumeur. On a par exemple le cetuximab (Erbitux®
).
Mécanismes d'action des anticorps thérapeutiques
Blocage du ligand
Bevacizumab
(Avastin TM)
Blocage du récepteur
Cetuximab
(Erbitux®
) Tumeur
D'après A.Chan et PJ Carter
Nat Rev Immunol, 2010
Vaisseau sanguin
VEGF
EGF
EGFR
VEGFR

3. Pharmacien Demain › n° 27 13
On peut dire que l’une est une pédale
d’accélérateur et l’autre une pédale de
frein. Ce qui va appuyer sur ces pédales,
dans le cas d’une cellule T auxiliaire, par
exemple, c’est une cellule dendritique.
Quand cette cellule dendritique appuie
sur l’accélérateur CD 28, le système
immunitaire s'active, tandis que si
on appuie sur CTLA4, il se freine.
L'utilisation d'un anticorps anti-CTLA4
comme l'ipilimumab (Yervoy®
) permet
d'empêcher le freinage des lymphocytes
et contribue donc à les réactiver. Il est
utilisé pour le traitement des mélanomes
métastatiques.
Le mot de la fin
Le terme "immunothérapie" regroupe donc des médicaments qui ont différents méca-
nismes d’action afin de stimuler le système immunitaire.
Ces immunothérapies sont les résultats de nombreuses innovations. Ainsi, en 2013, la revue
américaine Science classait l’immunothérapie parmi l’une des dix innovations de l’année.
Depuis, le nombre de patients bénéficiant de ces immunothérapies ne cesse d’augmenter.
Avec la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, l’immunothérapie est devenue au-
jourd’hui la quatrième arme pour lutter contre les cancers.
Inhibition du point de contrôle CTLA-4
par un anticorps anti-CTLA-4
Inhibition du point de contrôle PD-1
par un anticorps anti-PD-1
D'autres anticorps agissent sur d’autres points de contrôle comme PD-1. La cellule tumorale
peut exprimer à sa surface le ligand PD-L1 qui, en se liant au récepteur PD-1 exprimé à la sur-
face des lymphocytes T cytotoxiques va inhiber l’action cytotoxique de ces lymphocytes.
Julie BROUSSEAU
Une nouvelle innovation dans le domaine des immunothérapies consiste en l'utilisation
d'anticorps pour inhiber des points de contrôle du système immunitaire. Ce système
immunitaire, il faut par moment l’activer, et à d’autres moments le désactiver.
Pour cela il y a des points de contrôle tels que les molécules CD28 et CTLA4 qui sont exprimées
à la surface des lymphocytes T.
Des anticorps dirigés contre PD-1 ou
contre PD-L1 vont relancer le système
immunitaire en empêchant l’inactivation
des lymphocytes T cytotoxiques.
Des anticorps anti PD-1 comme le pem-
brolizamab (Keytruda®
) ou le nivolumab
(Opdivo®
) sont maintenant utilisés en
France pour traiter les mélanomes métas-
tatiques alors qu’un anticorps anti-PD-L1,
l’atezolizumab (Tecentriq™) vient d’être
approuvé aux Etats-Unis pour le traite-
ment des cancers de la vessie.