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Purpura thrombotique immunologique associé au pembrolizumab: un nouvel effet secondaire immun lié aux anti-PD1?
Le document examine un cas de thrombopénie thrombotique immunologique lié au traitement par pembrolizumab dans un patient atteint de mélanome avancé. Il souligne l'importance de surveiller les effets secondaires immunologiques, notamment une possibilité de thrombopénie secondaire au traitement, ainsi que la nécessité d'une approche thérapeutique adaptée. Les résultats suggèrent une réponse favorable au traitement avec des mesures appropriées, soulignant les implications du blocage de l'axe pd-1/pd-l1 sur l'immunité antitumorale.
Purpura thrombotique immunologique associé au pembrolizumab: un nouvel effet secondaire immun lié aux anti-PD1?
- 1. 1 Purpura thrombotique immunologique associéau pembrolizumab: un nouvel effet secondaire immun lié aux anti-PD1? Session des posters de l’AJI. Poster de Mlle Leroy Audrey Présenté par Mr Razanamahery Jérôme
- 2. Mélanome • Cancer cutanéle plus fréquent • Incidence : 11 176 cas par an • Mortalité : 1672 cas par an • Traitement selon le stade: – Chirurgie +/- curetage – Chimiothérapie.
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- 5. Traitement du mélanome •Anti-cytotoxic T-lymphocyte associated- antigen 4 (CTLA-4) : ipilimumab • Actived protein kinase pathways inhibitor : dabrafenib, vemurafemib, trametinib • 76% de réponse en cas de thérapie combinée mais risque de développement de résistance • Avènement du blocage de « l’axe PD1-PDL1 »
- 6. Clinique • Homme de34 ans sans antécédent sauf naevus scrotal congénital. • Mélanome stade IV (métastases osseuses, surrénaliennes, spléniques) en mars 2011. • Echappement malgré : – 2 inhibiteurs de BRAF. – Ipilimumab-radiothérapie
- 7. Clinique • Traitement parpembrolizumab par voie IV ( 2mg/kg) tous les 21 jours. • Apparition d’un syndrome hémorragique à 3 semaines: – Saignement cutanéo-mucqueux et urinaire – Thrombopénie sévère à 0 G/L – Anémie à 8,6g/dL
- 8. Clinique • Pour lathrombopénie : – Pas de CIVD – Pas de micro-angiopathie thrombotique – Pas de sepsis • Myélogramme : – Riche en mégacaryocytes, sans envahissement ni dysplasie. • Thrombopénie périphérique
- 9. Clinique • Vitamine B9et B12 normales • TSH normale • Sérologies VIH, VHB, VHC négatives • Anticorps anti-nucléaires, Anti-phospholipides négatifs • Imputabilité médicamenteuse ?
- 11. Thérapeutique • Transfusions enplaquettes inefficaces • Méthylprednisolone 1g IV : 3 bolus successifs • Immunoglobulines polyvalentes (1g/kg) : 2 perfusions en 48 heures = contrôle syndrome hémorragique = remontée rapide des plaquettes.
- 13. Clinique • Corticothérapie orale1mg/kg pendant 4 semaines. • Décroissance progressive sur 1 mois. • Pas de rechute après arrêt du traitement.
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- 17. Rôle de lavoie PD1 • « Down regulation » sur le lymphocyte T. • Diminue – Prolifération ( p21,p27) – Survie cellulaire (Fox-O1) – Synthèse protéique (m-TOR) – Production IL-2 (NF kB) – Signal de survie (Bcl/xl up regulation)
- 19. Rôle de lavoie PD1 • Inhibe un des principaux effecteurs de la réponse immunitaire adaptative. • Inhibe l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD8 dans le stroma tumoral.
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- 21. Pembrolizumab • Anticorps monoclonalhumanisé ciblant le récepteur PD-1. • Bloque l’interaction avec PD-L1. • Potentialisation des réponses anti-tumorales via l’activation des lymphocytes T CD8. • Effet au niveau du stroma tumoral.
- 22. Réponse anti-tumorale Blocage interactionde PD-L1 (exprimée par cellules tumorales et Treg) avec PD-1 exprimé par les cellules effectrices T. Rétablissement des mécanismes de défense de l’hôte.
- 23. Pembrolizumab • Mélanome stadeIII( non résécable) ou IV( métastatique) –Sans mutation BRAF V600 à la première ligne. –Mutation BRAF V600 ayant échappé à un inhibiteur spécifique de BRAF.
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- 26. Pembrolizumab • Taux desurvie à 12 mois: – 74% si injection toutes les 2 semaines. – 58,2% si injection toutes les 3 semaines. • Taux de réponse vs ipilimumab: – 33,7% mieux si injection toutes les 2 semaines – 32,9% si injection toutes les 3 semaines. Etude Keynote 2006
- 27. Pembrolizumab • Effets indésirablespouvant être liés à un hyperstimulation des lymphocytes T. • Cancer====Auto-immunité
- 30. Pembrolizumab • Risque derupture de la balance tolérance/immunité. • Développement d’effets indésirables par médiation immunologique. • Délai de survenue variable. • Réversibilité à l’arrêt du médicament.
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- 36. Effets indésirables • Thrombopénieimmunologique secondaire au traitement • En faveur de l’imputabilité du médicament: – Normalité de la NFS avant – Concordance temporelle entre administration et complication – Normalisation à l’arrêt – Fréquence des manifestations auto-immunes avec les anti-PD1
- 37. Messages clés • VoiePD1 : rôle clé dans l’expression du lymphocyte T. • Risque de manifestations immunologiques secondaires. • Nécessité de surveiller la NFS en cas de traitement. • Thrombopénie d’évolution favorable comme le PTI.