Le document traite des avancées et défis de l'immunothérapie en cancérologie, en mettant l'accent sur l'immunologie des cancers et les variations de réponse immune chez l'homme. Il examine divers types d'immunothérapies, les mécanismes d'échappement immunitaire des tumeurs et les résultats cliniques variés, ainsi que les approches personnalisées en médecine. Enfin, le texte mentionne des développements récents en thérapie cellulaire et des perspectives d'avenir.

1. Immunothérapie en cancérologie GC Faure DESC chirurgie plastique et chirurgie maxillo-faciale 9 décembre 2011 3E Elimination, Equilibrium, Escape

2. Avancées et challenges Immunologie des cancers Des années de recherche expérimentale chez l’animal Souvent non transposables à l’homme Un concept: l’immunologie élimine des cancers tous les jours La réponse immune existe chez l’homme et elle est corrélée à un meilleur devenir Corrélation entre les T infiltrant la tumeur et la survie 2006 J Galon; 2009 F Pages; 2011 WH Fridman Immunothérapies: effets à long terme pour une minorité IL-2, MoAbs spécifiques d’antigènes tumoraux

3. Rappels d’immunologie? Antigènes tumoraux: CEA… Cytokines: IL-2…. Réponse immunitaire: Synapse immunologique Réponse Humorale: Anticorps monoclonaux spécifiques d’antigène Réponse Cellulaire: TIL Cellules dendritiques Immunité innée Mais Echappement Immunitaire

4. Antigènes tumoraux Tumor-specific Ag TSA Tumor associated Ag TAA Produits d’oncogènes mutés Produits d’autres gènes mutés Antigènes oncofoetaux, produits de virus oncogènes, glycoprotéines ou glycolipides cellulaires , de surface ou non, antigènes de différenciation… AFP, CEA, CA-125, MUC-1, ETA, Tyrosinase, MAGE Marqueurs tumoraux

5. Cytokines IFN-alpha, IL-2, TNF + cellules LAK (Rosenberg 1980) Tumour infiltrating lymphocytes

6. Echappement immunitaire des tumeurs Facteurs régulateurs diminuant la réponse immunitaire Des cytokines TGF-B, IL-10 Des cellules suppressives (Treg, cellules dendritiques suppressives) Défaut de présentation antigénique par les cellules tumorales Perte de molécules HLA, absence d’expression d’antigènes tumoraux, défaut de présentation des antigènes Enzymes catabolisant protéines et AA Voies d’activation anormales (CTLA-4/CD28; PD-1/PD-L1)

7. Immune escape gliomes

8. Immune response cancer

9. Réponse Immunitaire Synapse Immunologique

10. Types d’imunothérapie Active: cytokines Passive: anticorps monoclonaux Adoptive: cellules dendritiques, Cellules T, NK DLI LAK (+IL-2): CD56 CD3+25 14 études 87-97? TIL (Mélanome, extraction, expansion LT TCR clonés ciblant MART-1 CAR (Chimeric antigen receptors) ou T bodies

11. Anticorps monoclonaux TA specific MoAbs Très décevants, probablement anti-souris Développement anticorps chimériques Anti-CD20 (RITUXIMAB) pour lymphome ADCC Anti HER2/neu (Trastuzumab) pour cancer sein Signaling pathways Anti-EGFR/HER1 (Cetuximab) pour cancer ORL et colorectal Résultats 8-10% seuls 30% en combinaison avec R* et ChemoTh.

12. Limits and pitfalls Hematologic malignancies > Solid tumors Pharmacokinetics and diffusion Side effects ? on normal cells (B: CD20) Cardiac Dysfunction (trastuzumab) Seborrheic (Cetuximab)

13. Vaccins Vaccin anti-gp100, anti-MAGE Mais réponse spécifique humoral ou cellulaire non corrélée à l’efficacité clinique In 2010, FDA approval of Provenge, an immunological treatment for prostate cancer that uses a prostate tumor antigen. Anticorps anti-CTLA-4 (CD152) Ipilumumab et mélanome 2011 approval of Yervoy, an immunotherapy against malignant melanoma (MSKC) inhibits an immune-cell antigen called CTLA-4 that puts the brakes on immune responses in general and which is hijacked by cancer cells to evade immune-attack.

14. Ciblage des voies de costimulation Récepteurs inhibiteurs CTLA-4 PD-1/PD-L1 Tim-3 Récepteurs stimulateurs CD40

15. Médecine personnalisée Polymorphisme Fc  récepteurs Cellules T modifiées et LLC Porter et al, last August in NEJM … redirected autologous T cells with chimeric antigen receptor with specificity for B lymphocyte antigen CD19 and added costimulatory signaling domains to the chimeric antigen receptor. … used CD137 and CD3-zeta domains. This new strategy is quite attractive it has the potentials to overcome problems such as short-lived T-cell expansion and transient antitumor effect, which are the major limiting factors for using adoptive T-cell immunotherapy.

16. Développements actuels Immunité innée NK, NKT, dendritic cells and TLR ligands, + cytokines IL-15, IL-21 Murine p-defensin 2 (MBD2) is a small antimicrobial peptide of the innate immune system. Recent study demonstrated that MBD2 could not only recruit immature dendritic cells, but also activate them by Toll-like receptor 4, inducing up-regulation of proinflammatory factors, chemokines and costimulatory molecules.

17. Angiogénèse et thérapies spécifiques Anti-angiogéniques VEGF mTor

18. Immunomonitoring CTCs CMCs CECs Réponse immunitaire spécifique Cellules lymphoïdes.. Etudes tissus

19. De nombreuses BioTek Et l’actualité Décès de Lloyd Old, TA, TNF… Si vous voulez suivre l’actualité http://www.scoop.it/t/immunology/ Si vous voulez investir http://biotechstocktrader.com/category/profiles/

20. Science photo library French doctors

21. links http://www.meds.com/immunotherapy/intro.html CME activity http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12631233 Un article http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunotherapy Les anticorps monoclonaux http://www.cancerresearch.org/history.html coley http://www.medscape.org/viewarticle/747281_2 Cancer cellules http://www.cancersupportivecare.com/immunotherapy.html