L'auto-immunité est définie comme une réponse immunitaire dirigée contre les auto-antigènes, résultant d'une rupture de la tolérance au soi, avec des mécanismes physiopathologiques liés à des anomalies de régulation immunitaire. Les diverses maladies auto-immunes, comme le diabète de type I et la polyarthrite rhumatoïde, apparaissent en raison d'une activation inappropriée des lymphocytes et de la production d'auto-anticorps. Les thérapies visent à réduire l'inflammation et à supprimer la production d'auto-anticorps pathogènes, avec un intérêt croissant pour les traitements ciblant spécifiquement les lymphocytes B.

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3. L’Auto-immunité: Qu’est ce que c’est? Une réponse immune dirigée contre des antigènes du soi (auto-antigènes) Horror autotoxicus (Ehrlich-1902) 50’s, 60’s… Humorale et cellulaire: des auto-anticorps et des cellules T autoréactives Des troubles de la régulation immunitaire Une réponse immunitaire normale Plus ou moins entretenue Plus ou moins importante

4. Lymphocyte T activé Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire Lymphocyte T CPA Lymphocyte B

5. Quels antigènes du soi? Antigènes cryptiques Testicule: vasectomie… Auto-Acs Cristallin: ophtalmie sympathique Mimétisme moléculaire (réaction croisée avec tissus de l’hôte après réponse immune) Infections Streptocoque beta-hémolytique, Acs anti-tissu cardiaque, RAA Germes variés, réponse T présentation par HLA B27??, SA Modifications antigéniques Modifications physico-induites (UV) Modifications chimio-induites

6. Quels acteurs cellulaires? Cellules B Auto-anticorps naturels taux faibles, faible affinité 20% des sujets âgés Sous populations de cellules B (B-1, CD19+CD5+) Péritoine, Tube digestif… LLC Cellules T Cellules T auto-réactives

7. Tolérance: Mécanismes centraux A la base de la TOLERANCE AU SOI ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES Lymphocytes T +++: sélection négative Délétion clonale intra-thymique des lymphocytes se liant avec une affinité élevée à des peptides du soi Lymphocytes B ++ moelle ou périphérie?

8. Tolérance: mécanismes périphériques Sites immunologiques privilégiés? Barrières physiques prévenant l’entrée des anticorps ou des lymphocytes Système nerveux central = Barrière hémato-encéphalique (Blood Brain Barrier)

9. Tolérance périphérique Mécanismes (1) Apoptose Des cellules du soi : mort non inflammatoire Des lymphocytes : en fin de réponse immunitaire

10. Tolérance périphérique Mécanismes (2/3) Anergie/ignorance Anomalies de la synapse immunologique Absence de reconnaissance Absence de second signal (costimulation)

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12. Mécanismes périphériques de rupture de tolérance Défaut de suppression (70’s) Un terme tabou... Prédisposition génétique : MHC? Expression anormale de Classe II par les cellules (80’s) Thyroïde, pancréas,… Superantigènes (HSPXX) Hyperactivité B spontanée ou induite Virus EBV Treg (CD4/CD25) T régulateurs (00’s)

13. De l'Immunité Innée, à l'immunité spécifique DCs Th1 Th+17 Cytokines IL-12 IL-17

14. Auto-immunité vs maladies autoimmunes Auto-immunité Physiologique à bas bruit S’accentue avec l’âge Maladies autoimmunes En cas de lésions tissulaires Avec passage à la chronicité Quid des pathologies chimio-induites (xénobiotiques) souvent réversibles

15. Facteurs favorisants Sexe et hormones Génétique Formes familiales, Jumeaux… Relations avec MHC HLA classe I B8 HLA classe II DR3, DR4 Déficits en complément Environnement Infections Flore? Théorie Hygiéniste… biais TH2 Médicaments inducteurs (Hydralazine, Procainamide, Minocycline)

16. Un équilibre subtil

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18. Mécanismes des lésions Type II de Gell & Coombs Anticorps cytotoxiques Anémie hémolytique Anticorps anti-hématies Lyse complément dépendante Antibody dependent cellular cytotoxicity ADCC Macrophages ou cellules NK Idem pour neutropénie ou thrombopénie

19. Une autre Maladies bulleuses ANCA

20. Mécanisme des lésions Type III de Gell & Coombs Complexes immuns Complexes antigènes / anticorps Activation du complément Élimination des petits complexes Phagocytose des gros complexes Précipitation des complexes de taille intermédiaire Dans les vaisseaux Aux membranes Complexes immuns tissulaires Lupus band Test Biopsies rénales Consommation du complément

21. Complément Lésions tissulaires Chimiotactisme Augmentation de la perméabilité Vasculaire Chimiokines endothéliales Anaphylatoxines Sérotonine Diapédèse Oedème

22. Physiopathologie du LES Production d’auto-anticorps dirigés contre le noyau, le cytoplasme, la membrane des cellules Formation de complexes immuns de taille intermédiaire Cytolyse complément-dépendante ou par ADCC Vascularites Lésions cutanées, articulaires, rénales, cardiaques, pleurales, cérébrales… Anémie Thrombopénie Neutropénie Lymphopénie

23. Mécanisme des lésions: Type IV Gell & Coombs Cellules immunocompétentes Lymphocytes, T, B… Monocytes, Macrophages Cellules dendritiques Inflammation chronique Deux exemples Diabète type I Polyarthrite Rhumatoïde

24. Type IV de Gell et Coombs: Diabète (auto-immun) de type 1 Destruction auto-immune des cellules insulino-sécrétices dites cellules Bêta des ilots de Langerhans Insulite pancréatique pendant 5-10 ans avant l’apparition du diabète Clinique : Hyperglycémie après destruction de 80-90% des cellules fonctionnelles Diagnostic Biologique et Dépistage par la recherche d’auto-anticorps

25. LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE TIME Stages in Development of Type 1 Diabetes BETA CELL MASS DIABETES “ PRE”-DIABETES GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY NEWLY DIAGNOSED DIABETES MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE GENETICALLY AT RISK J. Skyler

26. Physiopathologie Immunité cellulaire Modèles animaux souris NOD rats obèses Observation d’une insulite Lymphocytes CD8 cytotoxiques autour des ilôts de Langerhans Activation des CD4 stimulation B + cytokines

27. Physiopathologie Immunité humorale Production d’auto-anticorps Consécutive aux lésions cellulaires S’arrête quand les ilôts sont détruits Localisation de la production? Immunité cellulaire prédominante dans la destruction des ilôts Rôle des cellules T TH-1, TH-2

28. Auto-anticorps ICA : Islet cell antibody Anticorps anti ilots de Langerhans Expression en unités JDF Juvenile diabetes foundation Screening Anti-GAD (Glutamic acid decarboxylase) persistants  SNC Anti-IA-2 (Islet antigen 2) Anti-insuline

29. Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde CLINIQUE +++ Imagerie

30. Physiopathologie immunologique des lésions

31. Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde Immunité innée, inflammation chronique, activation cellulaire Lymphocytes T Macrophages Cellules dendritiques Auto-immunité Facteurs rhumatoïdes : IgM anti IgG  complexes immuns Anticorps antinucléaires Anticorps anti-CCP Immuno-génétique Tissus Tissu synovial Liquide synovial

32. Tissu synovial Prolifération intimale Cellules fibroblastiques et macrophagiques Néoangiogénèse Liquide synovial riche en polynucléaires en poussée Infiltration lymphoïde Lymphocytes T ++ Cellules dendritiques ++ Lymphocytes B + Plasmocytes (FR) .. Centres Germinatifs Production de cytokines (TNF)

34. Cytokines et PR

35. Classification Maladies spécifiques d’organe Maladies systémiques

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37. Incidence Pathologies thyroïdiennes : 200-300/100 000 femmes Polyarthrite rhumatoïde (PR/RA): 500-2000/100 000 femmes 300-1000/100 000 hommes Lupus : 1-10 /100 000 habitants Sclérodermie : 2/100 000 habitants Dermato-polymyosite : 0.2-0.8/100000h

38. Diagnostic Clinique, Imagerie Biologique : humoral Les auto-anticorps Ac anti-nucléaires Ac anti-ENA Les complexes immuns Le complément Biologique : cellulaire Biologique: tissulaire Complexes immuns Cellules

39. Arthrose PR Goutte polynucléaires cristaux

40. Autoimmunité non spécifique d’organes Anticorps antinucléaires Substrats Cellules HEP-2 (2) Tissus animaux (foie de rat, rein de souris (1)) Titres (100-2048) Aspects (1) Homogène, Réticulé, Moucheté, Nucléolaire (2) Homogène, Non Homogène, Pointillé, Centromère Muscle lisse, Actine Mitochondries, MFR/LKM Anticorps anti-DNA natifs

41. Vascularites systémiques ANCAs (IF) c-ANCA p-ANCA Antigènes PR3 MPO Autres: BPI, lactoferrine, lysozyme…

42. Rappel technique? Immunofluorescence: Méthodologie Titration Observation

43. Autres Techniques Précipitation - Néphélémétrie Elisa: Cytométrie de flux Populations et sous-populations cellulaires T et B

44. Une Stratégie ou « tout, tout de suite »? Bon sens Et économie

45. Auto-anticorps spécifiques d’organe Autoanticorps spécifiques d’organe Ac du diabète type I : ICA, GAD, IA2, Insuline Ac anti peau et maladies bulleuses: desmogléine, BP180 Ac antithyroïdiens : TPO, TG Polyarthrite rhumatoïde: Ac anti peptides citrullinés, anti- CCP… Des anticorps anti-périnucléaires Anti-kératine, filaggrine… De l’arginine en citrulline

46. Pronostic, Dépistage Suivi De l’évolution (sous traitement) Immunomonitoring sous traitement Réponse cellulaire T spécifique d’antigène du BK Futurs…. Dépistage?? Diabète de type I Maladie Caeliaque Lupus (anti-DNA) Polyarthrite Rhumatoïde (anti-CCP)

47. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 Tolérance au soi Rupture de tolérance au soi Mécanismes Physiopathologiques Diagnostic biologique Cibles thérapeutiques

48. MALADIES AUTOIMMUNES Principes des thérapeutiques Supprimer les auto-anticorps pathogènes et/ou les complexes immuns circulants (II, III) Éviter leur production en agissant sur l’activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines Limiter l’action d’effecteurs pathogènes inflammatoires (cytokines: TNF-  Modifier la réponse immune pour la rendre non pathogène

49. Thérapeutiques traditionnelles Anti-inflammatoires : symptomatiques Echanges plasmatiques: épuration Action sur le système immunitaire Corticoïdes Immunosuppreseurs Endoxan, Methotrexate, Immunorégulateurs? IVIG

50. Nouvelles thérapeutiques Action sur les effecteurs pathogènes Anti-TNF (3000 articles en 2008…. 5000) Anticorps monoclonaux (infliximab Remicade®, adalimumab Humira®) Chimériques, humanisés Récepteurs solubles (etanercept Enbrel®) Effets secondaires Anticorps antinucléaires et anti-DNA Sensibilité aux infections, aux tumeurs

51. Nouvelles thérapeutiques Ciblage des lymphocytes B (15… 2150) Anti CD20 (Mabthera, Rituximab) SLE, Graves’Basedow, PTI, Sjögren’s Anti BAFF/BLys/TALL-1/THANK/zTNF4 (TNF superfamily) (24) SLE, Sjögren,