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Pathologies articulaires et principes thérapeutiques.pdf
- 1. Pathologies articulaires etprincipes thérapeutiques Polyarthrite rhumatoïde: Physiopathologie et implications thérapeutiques Jean Schmidt Médecine interne CHU Amiens Master 1 Biologie Santé UE Immunopathologie thérapies innovantes
- 2. Polyarthrite rhumatoïde: Physiopathologie etimplications thérapeutiques Partie I Jean Schmidt Médecine interne CHU Amiens Master 1 Biologie Santé UE Immunopathologie thérapies innovantes
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- 4. Introduction • Polyarthrite rhumatoïde(Rheumatoid arthritis) • Maladie auto immune et inflammatoire chronique articulaire, mais pas que • Maladie inflammatoire chronique la plus fréquente • Impact fonctionnel majeur • Physiopathologie complexe – Gènes et environnement – Auto immunité – Rôle de l’inflammation • Thérapeutique ciblée
- 5. Epidémiologie • Prévalence: 0,5à 1 % en Europe et Amérique du Nord • Prévalence 5 % chez les femmes de + 70 ans • Incidence USA: 0,5 / 1000 / an • Chine-Japon: 0,2-0,3 % • Gradient Nord-Sud, Ville –Campagne • Maladie chronique, source de handicap • Déformation / destruction articulaire
- 7. Présentation clinique • Signesinflammatoires articulaires – Raideur matinale – Mode chronique ++ – Parfois aigue, monoarticulaire, ou palindromique • Atteinte symétrique – Poignets, MCP, IPP, MTP – Puis articulations + grosses – Rachis dorso lombaire et IPD épargnés • Signes généraux
- 20. Imagerie • IRM • Échographie •Scintigraphie
- 22. Manifestations extra-articulaires • Peau:nodules rhumatoïdes (25-50%) • Hémato: anémie, adénopathies, thrombocytose • Syndrome de Felty: splénomégalie avec neutropénie, thrombopénie, grands lymphocytes granuleux • Foie: hépatite • Poumon: pleurésie, nodules, PID, HTTP… • Cœur: péricardite, athéromatose accélérée, valvulopathie • Œil: kératoconjonctivite sèche, épisclérite, sclérite, uvéite, PUK • Neuro: myélopathie cervicale, compression nerveuse • Muscle: atrophie, myosite • Rein: amylose • vascularite
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- 28. Polyarthrite rhumatoïde: Physiopathologie etimplications thérapeutiques Partie II Jean Schmidt Médecine interne CHU Amiens Master 1 Biologie Santé UE Immunopathologie thérapies innovantes
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- 30. Physiopathologie • Génétique • Environnement •Les auto-anticorps • L’inflammation • Destruction articulaire: effecteurs
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- 32. Un processus dynamique NielenM et al. Arthritis Rheum 2004
- 33. Génétique • Risque PRdans l’entourage d’un patient: X 3 • Risque – 2 % chez le fils – 6 % chez la fille – 12-15 % jumelle homozygote (3,5 % hétérozygote) • Risque attribuable à la génétique : 50-60 %
- 34. HLA-DRB1 « l’épitopepartagé » • Allèles du CMH classe II (système HLA) • Séquence conservée – Troisième région hypervariable chaine DR béta – Acide aminé 70 à 74 – Glutamine-leucine-arginine-alanine-alanine • Associé à – Risque de PR – Sévérité de la PR
- 35. Epitope partagé: influence? • Charge positive au site de présentation d’antigène => présentation de peptides citrullinés aux cellules T auto réactives • Autres hypothèses: – Fixation de peptides arthritigène (du soi ou d’un pathogène) – Sélection cellules T autoimmune – Déficit T reg – Cible propre pour les cellules T (mimétisme moléculaire entre la séquence et des peptides de pathogènes)
- 36. Autre facteurs génétiques •Etudes GWAS • Centaine de variants associés à la PR • PTPN22 (protéine tyrosine phosphatase N22) – Up régulation activité cellules T
- 37. Epigénétique • Intégration desfacteurs environnementaux ? • Environnement – Tabac – Pollution – Statut socio économique bas • Régulation des fibroblastes de la synoviale et des leucocytes – Acétylation histone – Méthylation DNA • Micro RNA régulateur de fibroblaste, lymphocyte, macrophage – miR146a – miR155 • Cible pour le futur ?
- 38. Environnement: Tabac • Expositionau tabac ↑ risque de PR • Proportionnel à la durée et à l’intensité du tabagisme • Chez les porteurs de l’épitope partagé ++ – Interaction gène – environnement – Risque X 20 chez les fumeurs porteurs – PR immunopositive • Rôle de citrullination des protéines au niveau des poumons par le tabac • 1 PR / 6 liée au tabac…
- 39. Environnement: autres polluants •Pollution véhicules ? – Vivre – 50 m autoroute: risque de PR + 30% • Silice • …
- 40. Environnement: hormones • Œstrogènes? – 3-4 femmes / 1 homme – PR calme au troisième trimestre, active en post- partum – Allaitement maternel prolongé et diminution du risque – Contraception: pas clair
- 41. Environnement: infections • Porphyromonasgingivalis • Parodontite – Parodontite et risque de PR – Sévérité parodontite et sévérité PR • Peptidyl arginine déiminase (PADI4) de P gingivalis – Conversion arginine en citrulline – Citrullination aberrante – Brèche locale de tolérance aux peptides citrullinés • Le microbiote …
- 42. Réponse auto immune •PR immunopositive ou séropositive (ACPA (anti CCP), facteur rhumatoïde) – Plus sévère – Plus d’érosions – Plus de mortalité • Complexes immuns – peptide citrulliné – ACPA – Fixation FR – Activation complément • ACPA = autoantibodies against citrullinated peptides • FR: autoanticorps anti IgG
- 43. Auto immunité • Ciblesdes ACPA – Résidus citrullinés sur des protéines du soi – Vimentine, fibronectine, alpha-énolase, fibrinogène, histones, collagène de type II • Site d’activation ? – Le poumon ? (tabac…) – Peptides citrullinés partagés entre poumon et synoviale • Cellules productrices d’ACPA – Lymphocytes B – Sang et synoviale • Rôle pathogène propre des ACPA – Activation des macrophages • Ligand du TLR • Engagement du récepteur Fc – Activation des ostéoclastes • Engagement récepteur Fc • Fixation vimentine membranaire: résorption osseuse
- 44. Inflammation et cytokines •Activation de l’immunité => réponse inflammatoire • Réseau cytokinique • Inflammation de l’articulation ++ – Infiltration par de leucocytes – Cellules immunité innée • Monocytes, cellules dendritiques – Cellules immunité adaptative • Th1, Th17, lymphocytes B, plasmablastes
- 45. Rôle de lasynoviale Couche intimale : - synoviocytes type A « macrophages like » - Synoviocytes type B « fibroblastes like » In Primer on the rheumatic diseases, Thirteenth edition
- 46. Inflammation • Réponse tissulaire –Fibroblastes de la synoviale • Phénotype inflammatoire, invasif, régulation de la matrice • Catabolisme chondrocyte – Ostéoclastogenèse • Microbiopsies: sous types – Myéloïdes – Lymphocytiques – Fibroïdes – Influence pour des traitements futurs ??
- 47. Réseau cytokines etchemokines • Les plus importantes – TNF – IL-6 – GM-CSF • Ce « milieu » inflammatoire – Afflux des cellules de l’immunité – Activation endothéliale – Génération des ostéoclastes via RANK / RANKL
- 48. RANK / RANKL: modulation de la résorption osseuse • RANK: Receptor activator of NF-κB / RANK Ligand • RANK – Exprimé par ostéoclastes – Module maturation et activation • RANKL – Exprimé sur les cellules T et les synoviocytes fibroblastes- like – Favorisé par TNFα, IL-1, IL-17 • Antagonisme de RANK-RANKL par OPG – Récepteur « leurre » soluble – Fixe RANKL
- 49. Destruction articulaire • Jonctioncartilage-insertion membrane synoviale-os: la « zone nue » • Effet catabolique des chondrocytes après stimulation cytokinique • Dégradation de la matrice du cartilage par des métalloprotéinases
- 54. In Primer onthe rheumatic diseases, Thirteenth edition
- 55. In Primer onthe rheumatic diseases, Thirteenth edition
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- 57. Polyarthrite rhumatoïde: Physiopathologie etimplications thérapeutiques Partie III Jean Schmidt Médecine interne CHU Amiens Master 1 Biologie Santé UE Immunopathologie thérapies innovantes
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- 59. Traitements • Du Nobelpour la cortisone … aux anti Janus kinase • DMARDs: disease modifying anti rheumatic drugs – Synthétiques (conventionnels) – Biologiques – Synthétiques ciblés
- 60. Un arsenal thérapeutiqueétendu
- 61. Un arsenal thérapeutiqueétendu
- 62. Un arsenal thérapeutiqueétendu
- 63. Adalimumab • Ac monoclonalIgG1κ • Cible TNF soluble et membranaire • 40 mg ss-cut / 2 semaines • ± 660 €/mois Source : Acthera
- 64. Etanercept • protéine defusion comprenant le récepteur p75 du TNF couplé au domaine Fc d'une IgG1 humaine • Cible TNF soluble et membranaire • Coût: 800 € / mois Source : Acthera
- 65. Rituximab • Ac monoclonalchimérique, IgG1κ • Cible CD20 (lymphocytes B) • Action: – Fixation AcM - CD20 : active le complément pour former un complexe d'attaque membranaire ce qui provoque la lyse de la cellule par mécanisme de CDC. – Liaison du rituximab aux LcB permet l'interaction avec les cellules NK via le FcgRIII ce qui provoque la mort par ADCC. – Le Fc du rituximab permet de recruter des macrophages via le FcgR et ceci aboutit à la mort cellulaire par apoptose et ADCC • Coût : 3000 € (1 gramme J1 J15)
- 66. Abatacept • Protéine defusion composée du domaine extracellulaire de CTLA-4 lié à une partie Fc modifiée d'IgG1 humaine • Action: inhibition du signal de co-stimulation CD80/86 nécessaire à l'activation des lymphocytes T exprimant le CD28. • Coût: 750 € / mois
- 67. Tocilizumab • Ac monoclonalhumanisé IgG1κ • Cible: chaine α récepteur soluble et membranaire de l’IL-6 • Coût: 800 € / mois (selon poids)
- 68. Tofacitinib • Inhibiteur puissantet sélectif des Janus Kinases (JAKs) • Inhibition JAK1, 2, 3 et TyK2 • Atténuation de la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II => modulation réponse immunitaire et inflammatoire • Coût 730 € / mois
- 69. Ther Adv MusculoskelDis 2018, Vol. 10(5-6) 117–127 Suppressor of cytokine signaling
- 70. Les « vieuxmédicaments » • Cortisone – Effet puissant et rapide +++ – Diminution des dégâts structuraux – Traitement d’attaque – MAIS effets secondaires au long cours • Méthotrexate – Base du traitement de fond +++
- 71. Cortisone: exemple deNF-κB Barnes P, N Engl J Med 1997
- 72. Action génomique desglucocorticoïdes • L’exemple de NF-κB Barnes P, N Engl J Med 1997
- 73. Cortisone: actions multiples++ • GCr quasi ubiquitaire • Actions génomiques et non génomiques • ↓ molécules pro-inflam, ↑ molécules anti- inflam • Cible immunité innée et adaptative (↓ Th1, cellules dendritiques tolérogènes) • Effets métaboliques
- 74. Evaluation: exemple duDAS 28
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- 77. Conclusions • Interaction génétique/ environnement • Auto immunité • Réseau cytokinique et inflammation • Recrutement et effecteurs cellulaire: destruction articulaire • Thérapeutiques ciblées dans une stratégie • Encore des progrès à faire…
- 78. Bibliographie • Roeleveld, D.M. & Koenders, M. I. The role of the Th17 cytokines IL-17 and IL-22 in Rheumatoid Arthritis pathogenesis and developments in cytokine immunotherapy. Cytokine 74, 101–107 (2015). • Malemud, C. J. The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 10, 117–127 (2018). • T. Virtanen, A., Haikarainen, T., Raivola, J. & Silvennoinen, O. Selective JAKinibs: Prospects in Inflammatory and Autoimmune Diseases. BioDrugs 33, 15–32 (2019). • Nielen, M. M. J. et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurements in blood donors. Arthritis & Rheumatism 50, 380–386 (2004). • Burmester, G. R. & Pope, J. E. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. The Lancet 389, 2338–2348 (2017). • Wijbrandts, C. A. & Tak, P. P. Prediction of Response to Targeted Treatment in Rheumatoid Arthritis. Mayo Clinic Proceedings 92, 1129–1143 (2017). • Finckh, A. Facteurs de risque pour le développement d’une polyarthrite rhumatoïde. Revue Médicale Suisse 10, 581–4 (2014). • McInnes, I. B. & Schett, G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. The Lancet 389, 2328–2337 (2017). • Smolen, J. S., Aletaha, D. & McInnes, I. B. Rheumatoid arthritis. The Lancet 388, 2023–2038 (2016).