inflammation aigüe Inflammation chronique

1. Inflammation aiguë
Inflammation chronique
Inflammation aiguë
Un phénomène physiologique de défense des
organismes
appartenant à l’immunité innée
et se terminant par une réparation tissulaire
Inflammation chronique
Un processus pathologique associé à de nombreuses
maladies chroniques
rhumatismales (PR), neurologiques (SEP), digestives (Crohn)..
entraînant des lésions irréversibles

3. Physiologie
L’inflammation (aiguë) est une réponse
de l’immunité innée rapide
à une situation de rupture de l’homéostasie
visant à restaurer l’homéostasie
L’organisme fonctionne
face à son environnement
de façon non-inflammatoire
voire anti-inflammatoire
Etanchéité
épithéliale
pH
Flores
commensales
Immunité innée
des sécrétions

4. Immunité innée
 = Première ligne de défense contre les
infections
Activation très rapide avant le développement
des réponses immunes adaptatives
Les mécanismes de défense les plus anciens
sur le plan phylogénétique, présent dans tous
les organismes multicellulaires (insectes et
plantes)

5. Première barrière
Cellules épithéliales
Mucus
Immunité muqueuse
Sécrétions
Molécules de l’immunité innée
Molécules solubles secrétées
Communes aux cellules épithéliales et aux
polynucléaires
Cellules immunocompétentes primitives?

6. Peptides Antibiotiques
Cathelicidines (LL-37/hCAP18)
Défensines
Peptides riches en cystéine 29-34 AA
Peau batraciens
Granules PMN (5%)
Synthèse / IL-1, TNF
Cryptocidines (cellules de Paneth)
Analogues
Bactériocines
Cécropines (insectes)
Magainines (batraciens) 30-40AA linéaires

7. Reconnaissance en immunité
innée
 Structures caractéristiques des pathogènes
microbiens, non présentes dans les cellules de
mammifères
 Molecular patterns
 Acides nucléiques ds RNA virus, u CpG DNA
 Protéines N-formylmethionine
 Lipides et sucres; LPS, acides teichoiques, mannose-rich
oligosacch.
 Pattern Recognition receptors
 Reconnaissance self vs non-self +++
 Reconnaissance de produits essentiels pour la
survie des microbes (ds RNA, LPS vs mutations)
 Receptors germline (103
) vs (107
adaptatif)

8. Pattern moléculaire Pattern recognition
receptor
Réponse immunité
innée
dsRNA (virus) TLR Production
interferon type I
LPS gram- TLR CD14 Activation M
Unmeth CpG Bact
DNA
TLR Activation M
N-formylmethionyl
Bact prot
N-f peptide receptors Activation N et M
Mannose-rich
(glycoprot-, lip-
Mannose recptor
MBL
phagocytose
Phosphorylcholine
membranes
CRProtein Opsonisation,
complement

11. 1.Les Stimuli
Physiques :
rayonnements UV, cristaux, radiations ionisantes...
Chimiques :
acides, bases...
Produits de dégradation tissulaire
Biologiques :
bactéries Gram - (LPS);
bactéries Gram + (toxines)
Immunologiques :
complexes immuns

12. 2.Les Initiateurs : Substances
inactives devenant très rapidement actives
Facteurs de la coagulation
Système contact (Facteur XII), Plaquettes,
Fibrine/Fibrinogène
Système du complément
Voie alterne... (Anaphylatoxines C3a, C5a..)
Cellules résidentes:
Cellules épithéliales et endothéliales
Mastocytes, monocytes, nerfs
RESULTAT: activation des Médiateurs

14. VOIE CLASSIQUE
VOIE ALTERNE
VOIE DES LECTINES
Ba
C3a
C2a
C4a
polymérisation
de C9
C5a
Anaphylatoxines :
- facteurs
chimiotactiques
- augmentent la
perméabilité vasculaire
- activent les
mastocytes

15. 3.Les Médiateurs
Médiateurs plasmatiques:
Système Kininogène/Kinines/Bradykinine
Médiateurs cellulaires préformés:
Histamine (mastocytes), Sérotonine (plaquettes)
Médiateurs cellulaires cytoplasmiques:
préformés: enzymes lysosomiales
néo-synthétisés:
Neuropeptides, Radicaux libres de l’Oxygène,
Système NO/NOS (NO-synthases), Cytokines,
Médiateurs issus des membranes:
Dérivés de l’acide arachidonique
prostaglandines, leucotriènes
PAF-acéther

16. Effets des médiateurs
Augmentation de la perméabilité vasculaire
Activation des cellules endothéliales
Dilatation des vaisseaux
Chimiotactisme
Cliniquement:
Chaleur, Tumeur, Rougeur, Douleur
Fièvre

17. Mécanismes biologiques
 La douleur
 Fibres nerveuses
 Neuropeptides et mastocytes
 Kinines
 Prostaglandines
 Tumeur, rougeur, chaleur
 Histamine
 Sérotonine
 Prostaglandines, leucotriènes, PAF acéther
 Fièvre
 Cytokines pyrogènes
 IL-1, TNF-α, IL-6, IFN-γ
 Cryogènes naturels
 Arginine vasopressine, alpha-MSH, glucocorticoides, NPY,
bombesine, thyrolibérine
 IL-1RA

18. 4.Les cellules de
l’inflammation aiguë
Phase initiale : libération de médiateurs
Plaquettes : dans les vaisseaux
Mastocytes : dans les tissus
Phase d’état : élimination de l’agresseur
PHAGOCYTES POLYNUCLEES
Cellules endothéliales
Diapédèse, recrutement
Cicatrisation
Macrophages : détersion
 Fibroblastes : reconstruction

19. chémokines
IL8, MIP-1, RANTES....
gradient à partir du site initiateur
solubles ou fixées sur les cellules endothéliales
ralentissement du flux sanguin
attraction des polynucléaires
interactions moléculaires permettant
l’adhésion des polynucléaires aux cellules
endothéliales
passage inter-cellulaire
colonisation des territoires péri-vasculaires
http://hsc.virginia.edu/medicine/basic-sci/biomed/ley/
DIAPEDESE
ROLLING
ADHESION
FLATTENING
CHEMOKINES
CAPTURE
Mécanismes de la Diapédèse

20. CAPTURE
CAPTURE:
Molécules d’adhésion leucocytaires : SLeX, CD62L
Adressines vasculaires : CD62P, CD62E, CD34
ROLLING
ADHESION
ADHESION:
Intégrines leucocytaires : LFA1, VLA-4
CAMs vasculaires : ICAM-1, VCAM-1
FLATTENING
DIAPEDESE
DIAPEDESE:
mimétisme CD31-CD31
CHEMOKINES

21. Reconnaissance des microbes
par les phagocytes
 Mannose receptors
 Phagocytose… killing
 Scavenger receptors
 Microbes/LDL modifiées
 Opsonins receptors
 FcγRI, phagocytose…. killing
 Toll-like receptors
 LPS/CD14, production cytokines….killing
 G protein-coupled receptors
 N-formylmethionylpeptides
 Chemokines
 Médiateurs lipidiques
 … migration

22. TLRs

23. L’inflammasome
 The Inflammasome: A
Molecular Platform
(NLRs) Triggering
Activation of
Inflammatory
Caspases and
Processing of proIL-β


24. Polynucléaires: contenu
moléculaire (PM)
Faible poids moléculaire (4)
Défensines
Protégrines
Bacténécines
Prophénines
Haut poids moléculaire
Lactoferrine (80)
BPI (60)
Serprocidines (29) cathepsine g, elastase, PR3,
azurocidine
Lysozyme (12)
calprotectine

25. NADPH
oxydase
NADPH
NADP+
+H+
O2
O2
.-
NOS
NO
ONOO-
H2O2
MPO
HOCl
chloramines
Transferrine
P.aeruginosa
.
OH
Fe3+/2+
O2
.-
Bactéricidie
Bactéricidie++
Protéines Fe, S
Protéines de transport
Génération d'ATP
Réplication du DNA
PHAGOSOMECytoplasme
Bactéricidie

26. Inflammation aiguë
STIMULUS
physique
chimique
biologique
immunologique
INITIATEURS
facteurs de la coagulation
cascade du complément
MASTOCYTES
MEDIATEURS
histamine
sérotonine
kinines
PG, LT
PAF-acéther
NO
VAISSEAUX
Vasodilatation
Exsudation
Diapédèse
CELLULES PHAGOCYTAIRES
polynucléaires
monocytes
macrophages

27. Signes généraux :
Protéines « de la phase aiguë »
 Des protéines hépatiques
 Des marqueurs biologiques
sériques, mais aussi des
protéines régulatrices
 Des molécules solubles de
l’immunité innée
 CRP (C Reactive Protein)
 SAA (Serum amyloid A)
 Haptoglobine, alpha1
antitrypsine...

28. Pentraxines
CRP, SAP
Structure; 5 à 10 sous-unités organisées
en symétrie radiale pentamérique
Homologies de séquence
Liaison dépendente du calcium à des
polysaccharides, phosphate esters
Réactivités avec le complément
Du limulus aux mammifères

29. 5. Exemples de pathologies
inflammatoires aiguës
 Stimuli physiques
 Coups de soleil
 Crise de goutte, arthropathies microcristallines (goutte,
chondrocalcinose...)
 Complications de la radiothérapie
 Stimuli chimiques :
 Brûlures professionnelles ou domestiques
 Stimuli biologiques :
 Infections bactériennes
 De la plaie infectée au choc septique
 Stimuli immunologiques :
 Vascularites leucocytoclasiques (Type III)

30. 6. Conséquences
 Restitution «ad integrum»
 Pas de stigmates
 Situation «idéale»
 Cicatrices
 Réparation fibreuse
 Perte de substance
 Abcès
 Infections à pyogènes étendues
 Traitement chirurgical
 Progression vers l’inflammation
chronique
 Du cratère à la chéloïde

31. 24 heures:
Caillot
Polynucléaires
•3-7 jours
–Mitoses épithéliales
–Macrophages et fibroblastes
–Néoangiogénèse
•Qq semaines
–Restauration ad integrum

32. L’Inflammation chronique
Descriptif:
accumulation de cellules immunocompétentes,
développement possible d’organes
lymphoïdes secondaires ectopiques
Néo-angiogénèse
Maladies inflammatoires chroniques
lésions tissulaires
incapacité fonctionnelle

33. Caractéristiques particulières
de l’inflammation chronique
Stimuli:
Souvent inconnus, immunologiques...
Initiateurs:
Facteurs de la coagulation, complément
Médiateurs:
Idem inflammation aiguë + interleukines
Cellules:
PHAGOCYTES MONONUCLEES, c. DENDRITIQUES
LYMPHOCYTES
Cellules ENDOTHELIALES, Cellules épithéliales
Cellules mésenchymateuses

34. Inflammation chronique
STIMULUS
immunologique?
INITIATEURS
MEDIATEURS
VAISSEAUX
IL-1, IL-8
prolifération
MONOCYTES
MACROPHAGES
IL-1
IL-6
TNF
Ig
Plasmocytes
LYMPHOCYTES
T
B IL-2, IL-4
IFNg, TNFb
IL-4
IL-2
MOELLE
OSSEUSE
IL-3, IL-7
HYPOTHALAMUS
HYPOPHYSE
IL-1
CELLULES MESENCHYMATEURSES
prolifération

35. Signes cliniques et biologiques
d’une inflammation chronique
 Signes cliniques
 Dépendent de la pathologie (cf. suite)
 Signes cardinaux :
rougeur, tumeur, douleur, chaleur
 Asthénie
 Signes biologiques
 Anémie par carence en fer (utilisé par les macrophages)
 Accélération de la vitesse de sédimentation (VS)
 Augmentation des taux sériques des protéines de
l’inflammation, surtout la protéine C réactive

36. Exemples de pathologies
inflammatoires chroniques
 Polyarthrite rhumatoïde
 Localisation articulaire et
extraarticulaire
 Angiogénèse, organisations lymphoïdes
et prolifération
 Cytokines, Métalloprotéinases et
destruction locale
 Sarcoïdose
 Granulomatose
 Maladie parodontale
 Localisation, stimuli accessibles?
(Antigènes et germes de la plaque)
 Infiltrats lymphoïdes, cytokines,
métalloprotéinases et destruction