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Biothérapies et maladies autoimmunes-systémiques 2022.pdf

Le document traite des biothérapies et de l'immunothérapie pour les maladies auto-immunes, énumérant divers traitements tels que les immunoglobulines IV et les anticorps monoclonaux. Il aborde également les mécanismes d'action et les indications des différentes thérapies, tout en mentionnant les effets secondaires potentiels et les contre-indications. Enfin, il met en évidence l'importance de la recherche continue et des avancées thérapeutiques dans ce domaine complexe.

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Biothérapies/Immunothérapie Maladies auto-immunes /syndromes auto-inflammatoires 2022
Ne seront pas abordées ici - Les infec*ons - Les allergies - Les déficits immunitaires primi*fs - Les pathologies malignes
An*-inflammatoires non stéroidiens (AINS), Sels d’or, D-Penicillamine, Leflunomide, Hydroxychloroquine, Cor*coïdes : per os, IV, topique, infiltra*ons, lavement, Immunosuppresseurs : Cyclophosphamide Azathioprine Mycophenolate mofe*l Methotrexate à doses modulatrices (7,5- 25 mg/sem) Ciclosporine Immunoglobulines IV Armes thérapeu-ques: Inflamma-on/Autoimmunité
Immunoglobulines IV: (IgG) à doses immuno-modulatrices : 1g/kg J1-J2 ou 0,42 g/kg/j J1-J4 (si risque rénal ou cardiovasculaire) Cytopénies autoimmunes (PTI), Guillain Barré, Polyradiculonévrite infllammatoires démyélinisantes chroniques, Neuropathies multifocales motrices (anti-GM1), Myasthénie (poussée aigüe),Maladie de Kawasaki, Allogreffe de CSH. Hors AMM: Polymyosite, dermatomyosite cortico-R, érythroblastopénie, dermatoses bulleuses autoimmunes, syndrome catastrophique des APL, anti-F VIII, TIH, birdshots chorio-retinopathy, myasthénie sévère, Lambert-Eaton, Stiffman syndrome, syndromes hémophagocytaires, Syndrome de Clarckson Armes thérapeutiques: Inflammation/Autoimmunité Biothérapies IndicaOons: Voie sous-cutanée? Neuropathie inflammatoires, PTI chronique
- An*corps monoclonaux et dérivés - Modula*on des voies de signalisa*on : Inhibiteurs de kinases… - Biosimilaires - Autogreffe de cellules souches hématopoïé*ques (CSH) -Thérapie génique - Autres (CAR-T cells, microbiote…) Autres biothérapies Grandes avancées mais coût +++
Immunoglobulines IV (IgG) à doses immuno-modulatrices Mécanismes d’action : Saturation des R Fcg sur les ç phagocytaires Anti FcgR IIb Anti-idiotype Anti-cytokines Modulation du système du complément Armes thérapeutiques: Inflammation/Autoimmunité Biothérapies B AutoAc An#-idio Cytokines FcgRIIb AutoAc Mf
Biothérapies ciblées
T CPA - Cytokines IL1, IL6, IL12/IL23 IL17, TNF, INF - Voies de signalisa*on Molécules d’adhésion (a4,b7) Molécules de cos*mula*on CTLA4, Blys/APRIL, CD40L Cibles thérapeu<ques Récepteurs CD20, CD22 Complément C5 (C5a: anaphylatoxine: chimiotacstisme… C5b: complexe d’attaque) Cibles diverses : F wW (méga 20%, ç endoth 80%..)… B
Cible Médicament Etudes Statut CD20 Rituximab LUNAR/EXPLORER CD20 Ocrelizumab BELONG CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal CD22 Epratuzumab ALLEVIATE BLYS Soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS BLYS Soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE BLYS/APRIL Atacicept APRIL-SLE B7: Cos*mula*on Abatacept Merrill-ACCESS Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Proteasome Ixazomib Lupus rénal INF-α Rontalizumab SRI pas mieux INF-α Sifalimumab Ameliora*on SRI INF-α Rc1 Anifrolumab Effet/signature INF
AnOcorps monoclonaux et dérivés
H : 60% 90% 100% M: Variables Hypervariables 0
AnO-CD20 CSH Plasmocyte B (immature, transitionnel , mature) Pré-B Pro-B CD20 Tdt M µ/YLC CD19 Rituximab : chimérique Ocrelizumab : mAb humanisé Obinutuzumab: mAb humanisé Et….. B mémoire
Rituximab (Mabthera) PTI, AHAI, syndrome d’EVAN’s Polyarthrite rhumatoïde Vascularite à ANCA: Wegener, Polyangéite Microscopique Cryoglobulinémie de type II et III : IgM monoclonale anS-Fcg (IgG) IgM polyclonales anS-Fcg (IgG) PTT (Rituximab et échanges plamaSques) Syndrome de Dévic, certaines formes de SEP LED avec aeinte rénale…. IndicaOons? pas toujours prévisibles Rituximab : IV : 1000 mg 1 à 2 perfusions à 15j d’intervalle) Ss-cutané?
A part Syndrome Hyper IgG4 S. De Mikulicz, organomégalie, atteinte rénale Cholangite et pancréatite autoimmunes Fibrose rétropéritonéale, Pseudo-tumeur inflammatoire de l’orbite Allergies Plasmocytes IgG4, éosinophilie Fibrose+++
Mécanisme d’acOon : déplé*on B par a/ ADCC (NK, macrophages), b/ ac*va*on du complément (CDC, apoptose), c/down-modula*on du BCR Limite : N’agit pas sur les plasmocytes : pb si AC produits par des plasmocytes à longue durée de vie (d’où sans doute l’échec primaire dans certains PTI) Rituximab: mécanismes d’acOon Mais pourquoi Lymphopénie globale (T…), neutropénie, LEMP, Pneumocystose ? Aren*on réac*va*on HBV
TNFa Source : Cytokine inflammatoire produite / monocytes/macrophages +++. Accessoirement / T CD4+, NK, PNN, Mastocytes, Eosinophiles, neurones Formes membranaire et soluble Actions: Inflammation, fièvre, cachexie, action anti-tumorale et anti-virale, Induction IL1, IL6 TNF-R1 TNF-R2
ENBREL etanercept : sous-cutané / semaine. Evaluation 12° semaine REMICADE infliximab: perf S0, S2, S4 puis / 6-8 semaines. Evaluation 10-12° semaine HUMIRA adalimumab: sous-cutané /2 semaines. Evaluation : 12° semaine CIMZIA certozulimab : sous-cutané / 15j double dose P1, P2,P3 Evaluation 6°-7° injection SIMPONI golimumab: sous-cutané / 4 semaines TNF a
AnO-TNF a Pas toujours prévisibles Polyarthrite Rhumatoïde Spondylarthropathie Rhuma*sme psoriasique MICI (Crohn, RCH) Maladie de Verneuil Sarcoidose Maladie de Wegener ± Rota*on des an*-TNFa
Contre-indication si cancer dans les 5 dernières années si infection évolutive si grossesse (faut contraception) Dépistage tuberculose Pas de vaccins vivants atténués Vaccination anti-grippale et anti-pneumocoque Pas de chirurgie (2-4 semaines selon l’anti-TNF) Précautions
Hétérogénéité des maladies Polymorphisme FcgR Ciné*que d’élimina*on de l’ Ac monoclonal Appari*on d’an*corps an*-mAb (risque ↓ si associa*on à MTX ?= Jouer sur la glycosylaOon Causes échecs
Autre cytokine ciblée IL17 Th17
Th0 Th1 Th2 Th17 Treg IL2, IL12 IL4, IL5, IL13 IL17 INF-g IL22 T-bet GATA-3 RoRgt Foxp3 Stat6
Fibroblastes, ç endothéliales, macrophages ç épithéliales, kéra*nocytes IL-6 IL-8 PG-E2 pep*des an*-microbiens G-CSF Gro-a GM-CSF CCL20 IL1-b MCP-1 TGF-b TNF-a Th17 IL-23 IL-17/IL22 Voie impliquée dans la physiopathologie du psoriasis, de la spondylarthrite ankylosante (enthésite) des MICI PR, SEP, asthme, lupus, rejet de greffe, activité anti-tumorale Stat3, NF-kB RoR-gt ostéoblastes
Axe IL-17/ IL-23 Famille IL-17 (CTLA-8): IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (IL25) IL-17F. Récepteurs : IL-17RA, RB, RC, RD et RE Cellules endothéliales, lymphocytes B et T périphériques, fibroblastes, poumons, monocytes, ç stromales de la moelle osseuse
Inhibiteur de l’axe IL17/IL23
Secukinumab (Cosentyx), mAb IgG1κ humain an*-IL17A, sous-cut Intérêt Psoriasis Rhuma*sme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Polyarthtrire rhumatoïde mais…..effet paradoxal au niveau intes*nal (cas de MICI sous Secukinumab)
Ixékizumab (TALTZ) IgG4 anti-IL17A et A/F Brodalumab (Kuntheum)anti-IL17 RA Bimekizumab Anti-IL-17 A et F Anti-IL-17 nanoantibodies (e.g. MSB0010841) Inhibiteurs anti IL-17/TNF-α (e.g. ABT-122, COVA322). Fynomers lie des cibles avec la même affinité et spécificité que les Ac. Fusion génétique de fynomers à des Ac → production d’Ac bi-specifiques : anti-TNF et anti-IL-17A (FynomAb®) Nouveaux an*-IL17
Sous cutané ou IV (induc*on : 1 perfusion 260-520 mg) puis en sous-cutané (90 mg/8-12 semaines) Psoriasis Rhuma*sme psoriasique : seul en associa*on avec MTX Maladie de Crohn : résistante aux an*-TNFa Recto-colite hémorragique ? (en cours) Spondylarthrite antkyosante (axiale): après échec/intolérance an*-TNFa, an*-IL7 (Sécukinumab) Uvéites antérieures et aphtose buccale (Behcet) (en cours) C.I. Infec*on, cancer , grossesse Ustekinumab (Stelara). An*-IL12/IL23 (sous-unité p40) , mAb humain.
Produit / monocytes-macrophages, mastocytes, PNN, lymphocytes B et T), fibroblastes cellules endothéliales, kéra*nocytes, cellules mésangiales Synthèse induite/IL1, IL2, TNF-a, IFN inhibée / IL4, IL10, IL13 Concentra*ons physiologiques: 1-15 pg/ml > 10000 pg/ml en post-prandial IL6 régule - la survie + l’ac*va*on des ç endothéliales des ç de l’immunité innée - l’inflamma*on (puissant effet pro-inflammatoire) - la réponse des lymphocytes NK, B (différencia*on → plasmocytes), T : ↑ Th17, ↓ T reg, - la différencia*on des monocytes en macrophages, des ostéoclastes - la produc*on des paqueres - le métabolisme glucidique et lipidique IL6
IL6 Gp 130 Jak/STAT MAPK PI3K Adam17 IL6R sol Jak/STAT MAPK PI3K IL6
Transprésentation: Cellule dendritique présente IL6 au lymphocyte T Ç dendritique Lymphocyte Th0 → Th17 Foxp3
Castleman, Myélome, Waldenström, Néphropathie à IgA….. Lupus : ↗ produc*on IL6 par les lymphocytes T et B Expression d’IL6R sur les B des lupus en période ac*ve , surtout avec néphropathie ↗ IL6
Inhibiteur de l’IL-6 Anti-IL6R: Tocilizumab (Roactemra): K broncho-pulmonaire, K ovaire PR, Horton, PPR An*-IL6 : Siltuximab (Sylvant): Castleman HIV - et HHV8 – K prostate K rein métastasé Clazakizumab: PR, RhumaOsme psoriasique Olokizumab : PR Sarilumab and Sirukumab : PR Sarilumab: mAb humain, IgG1 reconnaît IL6R soluble et membranaire 200 mg/ 2 semaines en SS-cutané > Adalimumab en monothérapie (or à u*liser avec MTX) Neutropénie, Thrombopénie, cytolyse, diarrhée, nausées Dyslipidémie Lupus? À évaluer An*-IL6R :
IL1
IL-1 Anakinra (Kineret) Rilonacept (Arcalyst) Canakinumab (ILARIS) Polyarthrite rhumatoïde Syndrome auto-inflammatoire: fièvres périodiques Syndrome de Schnitzler Goure (tophique) Péricardite récidivante
CD40L CD40 B7 1.2 (CD80/CD86) TCR CD3 CD28 Cellule Présentatrice d'Antigènes Lymphocyte T CTLA4 + CoopéraOon APC/Lymphocyte T
Abatacept (Orencia) . Fusion Fc g 1 avec domaine extracellulaire de CTLA-4. CTLA4 Attention: - Pas d’association à Anakinra et aux anti-TNF - Risque infectieux: abcès du foie - Lymphoprolifération EBV + Polyarthrite rhumatoïde Perfusion S0, S2 puis/4 semaines Ou injec*on sous-cutanée /semaine
CTLA4-Ig Mécanismes d’ac-on Inhibe l’interacOon CD80-86/CD28 AcOon sur les ç dendriOques Induc*on de Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) → dégrada*on du tryptophane → inhibi*on et apoptose des lymphocytes T InteracOon avec macrophages: → TGF-b → app de Treg T effecteurs → produc*on de NO
CD40L CD40 B7 1.2 (CD80/CD86) TCR CD3 CD28 Cellule Présentatrice d'Antigènes Lymphocyte T CTLA4 + Coopération APC/Lymphocyte T
CD28 AnO-CD28 (TGN 1412) effets secondaires sévères : défaillance mul*viscérale, décès. « orage cytokinique ». Fab antagoniste de CD28 (FR 104. Jansen)
CD40L CD40 B7 1.2 (CD80/CD86) TCR CD3 CD28 Cellule Présentatrice d'Antigènes Lymphocyte T CTLA4 + CoopéraOon APC/Lymphocyte T
BAFF/BLyS BAFF/BLyS et TACI (50% d’homologie avec BAFF) Maturation et survie des lymphocytes B, différenciation en plasmocytes Absent sur les B mémoires mAb anti-BlyS : Benlysta et LY 2127399 (anti-BLyS membranaire et soluble) Peptibody : fusion Fc/peptide reconnaissant BLyS ou TACI BAFF-R solubles (Briobacept) : Fusion Fc et domaine extracellulaire de BAFF-R TACI soluble (Ataticept): Fusion Fc et domaine extracellulaire de TACI
BAFF/BLyS 1/ Lupus : manifestations cutanées, articulaires rénales? Formes sévères Hypocomplémentémie, taux élevés d’anti-ADN IV J0, J15 puis 1/mois Efficacité modeste durable (plusieurs années?) 2/ Sjögren? N.B. Polyarthrite rhumatoïde : inefficace Belimumab: ↘ lymphocyte B
• Atacicept = an.-APRIL/Blys ds LED. Testé à 2 posologies (75 et 150 mg/sem en sous-cutané)↓ ac.vité de la maladie et des poussées sévères, surtout chez pa.ents avec forte ac.vité clinique et sérologique (an.-ADN et « C »). • Belimumab = inhib de BLyS= efficace et bien toléré ds phase III. ↓ nbre total des B, des plasmocytes, des Ig sériques. BLYS
Natalizumab = anti-α4β1 et a4b7. mAb humanisé. ½ vie 11-14j. 300 mg IV /4 sem. a4b1
TYSABRI Natalizumab= anti-α4β1 et a4b7. mAb humanisé. ½ vie 11-14j. 300 mg IV /4 sem ; Crohn si échec d’infliximab. Seul ou en association à Infliximab (FDA mais pas encore UE) SEP : Faut au - 1 poussée dans les 12 derniers mois sous trait bien conduit par IFN-b et ≥ 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM et ≥ 1 lésion rehaussée sous Gadolinium. Parfois SEP récurrente sévère et d’évolution rapide. Echec si pas de réponse à 6 mois. Effets secondaires modérés et sévères. Malaises, nausées, urticaire, frissons, hypotension, bouffées vaso-motrices, anaphylaxie Infections : Dont tuberculose, Infections opportunistes parfois fatales (VZV, HSV, cryptosporidies). LEMP (JC virus) sans lymphopénie. SI association à un autre immunosuppresseur, si JC virus +, si durée > 24 mois? Attention si troubles cognitifs, conv… IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) à l’arrêt du traitement (dans les 6 mois). Afflux massif de cellules immunitaires. Plasmaphérèse, immuno-adsorption, corticoïdes Infiltration perivasc /CD4 et CD20 ; Infiltration du parenchyme /T CD8+, microglie Dépôt IgG et « C
AnO-a4b7 Vedolizumab: Crohn, RCH
C3 C3a C3b C5 C3b C3d Eculizumab (Soliris) SHU atypique HPN Complément
Pe0te molécule Biothérapie Poids moléculaire (Da) < 1000 > 1000 Structure chimique Petit composé organique Protéine Localisation de la cible Intracellulaire Extracellulaire Mécanisme d’action Inhibition d’un récepteur ou d’une enzyme Réduction Voie d’administration Orale Parentérale Distribution Variable Limitée au plasma et aux liquides extracellulaires Dégradation Métabolisme Protéolyse Demi-vie plasmatique Courte Longue Immunogénicité Non-immunogène Potentiellement immunogène Interactions médicamenteuses Possible Rare Toxicité Toxicité spécifique liée aux composants ou aux métabolites Toxicité médiée par les récepteurs Production Synthèse chimique Production biologique Coût de production Variable Élevée Génériques Identique Biosimilaire Tableau I. Différence entre les petites molécules et les biothérapies [22] Les différentes nouvelles molécules orales
• Cascades de Signalisation
Voies de transduction du signal Tyrosine Serine Thréonine P P P P P P Promoteur FT
Adaptateurs R= récepteur Pk = Protéine Kinase R1 R2 R3 PK1 PK1 PK1 PK2 PK2 PK2 PK3 PK3 PK3 Fonction 1 Fonction 2 Fonc7on 3
CD79 a/b BCR ITAM TCR CD3 CMH Cellule Présentatrice d’Antigène Différents modes de signalisation par les récepteurs Syk, ZAP70 Src (Lyn, Fyn, Lck) P P P Activité enzymatique -P EGFR (Her…) FGF-R PDGF-R c-Kit Src P P P Kinases > 90 6O ass à R transmembranaire
- Phosphatases (SHP1, SHP2, SHIP…) Mécanismes régulateurs des voies de signalisation P Tyr Ser P P Stat5A -Dominants Négatifs (Stat 3, 5, Ikaros…) DN-Stat5A COOH SH2 TA DBD Coiled-coil TD LD NH2 TD Coiled-coil DBD LD SH2 Etat actif (Homodimère) Etat inactif
Mécanismes régulateurs des voies de signalisation (suite) -Intervention d’inhibiteurs : SOCS, PIAS, Pten, c-IAP, Smad7, JAK PIas SOCS Stat l’expression du récepteur initialement stimulé l’expression de coactivateurs, de corépresseurs de FT - Contrôle: sa propre expression (forme sauvage ou délètée) DN - Clivage : Protéasome Bortezomib c-Cbl Ub hTid1
PI3 Kinase / Akt RAS / MAP Kinase Ras / Rac/cdck42 MEKKs (MKK1,2,3,4,5,6) MEKs 1,3,4 1,2 6 ERK 1/2 JNK P38 NF-kB, AP1 (c-Fos, junB…) PDK GSK3 FKRH AKT PP2A PI-3 Kinase PI (3,4) P2 P (3,4,5) P3 P110 P85 PKC P70S6 (Ribosome) NF-kB -Cycle cellulaire (CyclineD1, P27kip1) -C-Flip, Bcl2, BclxL, Bim, Bad, Caspases… - NF-kB -Mobilité, ≠ Fonctions Rapamycine Rac (cytosquelette) Hémopathies Malignes: LNH, LLC, MDH, ≠ Leucémies Tumeurs solides: K foie, côlon, pancréas, ovaires, Mélanome, T.papillaire de la Thyroïde….. P T E N (Cowden), hamartomes, ≠ K Inhibiteur Farnesyl Transferase: Tipifarnib (Zanestra), ionafarnib Syk R788
STAT5 Survie bcl-XL, a1 P P P Cycle cellulaire Cycline d1, d2, d3 JAK2 JAK2 Noyau Transcription des gènes cibles de STAT5 STAT5 P P STAT5 P STAT5 P Autres pim-1, cd25, osm, igf-1 LMC et autres syndromes myéloprolifératifs, LA (B, T, NK), LNH, Mastocytose, ≠K solides (Sein, ORL…) EPO, TPO, IL2, IL7 Voie Jak/Stat p85 Btk ERK CrkL Shp-2 Hck STAT5 P
Voie NF-kB c- RelA P65 (RelA) P50 NF-kB1 P52 NF-kB2 RelB P50/52 P65 P50 P65 P IkB IkB Ser Ser IKKa Nemo IKKb IKKa IKKb Hémopathies Malignes: LNH, MDH, Leucémies Tumeurs solides: K Côlon, Sein, Foie…
Herceptin™ Omnitarg Erbitux™ Vectibis™ Epratuzumab Erb-B2 Erb-B2 EGFR EGFR EGFR Sein, estomac Sein Côlon , ORL Côlon Lymphomes Tarceva™ Iressa ™ Tykerb™ Gilotrif™ Inlyta ™ Bosulif ™ Xalkori ™ Sutent ™ Nexavar ™ EGFR EGFR EGFR/Erb-B2 EGFR/Erb-B2 ALK Poumon, pancréas Poumon Sein, poumon Poumon Rein LMC Poumon GIST, rein, pancréas Foie, rein Molécules cibles indications mAb Inhib Tyr Knases
PTI AHAI Evans Cytopénies autoimmunes PDN, Ig IV Splénectomie Rituximab = alternative à splénectomie
Romiplostim (Amgen®) AMG 531 = protéine de fusion Analogue de TPO (peptibody) Fc g 1- 2 domaines de liaison de TPO à son R Fc ↑ ½ vie 1 Injection sous-cutanée /semaine 1 μg/kg -10 μg/kg Per os 50 -75 mg/j Eltrombopag/Revolad* (Novartis®) Analogue non peptidique et non compétitif de TPO (les 2 peuvent agir simultanément, même si TPO ↗ TPO-r mimetics 65 % réponse
mAb anti-Fcγ-R Anti Syk FcϒRIIb soluble mAb anti-D mAb anti-CD44 Ab (Bivatuzimab) Anti CD154 Anti BlyS (BAFF) ? CTLA4 Ig Perspectives
Thérapies ciblées et maladies autoimmunes et systémiques Problème du coût Exemple du PTI Splénectomie : 5kε Agonistes du récepteur de la TPO : 30 à 60 kε/an
Microangiopathie Thrombotique (MAT) SHU -Typique -Atypique PTT -Déficit congénital en ADAMTS13 - Déficit acquis
C3 C3a C3b C5 C3b C3d Eculizumab (Soliris) SHU atypique HPN Complément
Caplacizumab : Fab humanisé anti-facteur de Von Willebrand (domaine A1) Prévient intéraction plaquettes/ Multimères vW 10 mg/ j en sous-cutanée + échanges plasmatiques PTT acquis ↓ nbre d’échanges plasmatiques ↓ durée de la thrombopénie Mais ↑ risque hémorragique Rechute à l’arrêt → faut trait immunosuppresseur Déficit acquis en ADAMTS13
Syndrome hémophagocytaire Fièvre, hépatosplénomégalie, anémie +++ ( isolée ou dans le cadre d’une bi ou pancytopénie), altérations de la biologie hépatique, fibrinogène N ou ↓, ↑ TG, ↑ ferritinémie. Altération de la cytotoxicité Formes primaires: perforine, rab27, Munc 13-14, Munc 18-3, syntaxine 11 XLP (SAP, X-IAP), Lyst (Chediak-Higashi) Formes secondaires: infections +++ EBV, CMV, Adénovirus, parvovirus, VIH, leishmaniose, mycobactéries, brucellose, salmonellose, bartonellose…. LNH, Maladie de Hodgkin, Lupus, autres maladies autoimmunes surtout sous immunosuppresseurs Corticoïdes, VP16, IgIV Splénectomie Anti-CD20 si charge virale EBV ou HHV8 élevée Anti-interféron gamma Anti-IL6?
Dupiumab = (DUPIXENT): Anti-IL4Ra (chaîne commune au R de l’IL4 et de ‘IL13) = Atopie ATOPIE
CRISPR/CAS9 Réparation d’un gène défecteux
Maladies autoinflammatoires Colchicine, AINS, Corticoïdes Anti-IL1 Etanercept Anti-IL6 : Tocilizumab
Perspectives d’avenir
CAR T Cells LAL-B, LNH-B …. Autoimmunité : - CART cells anti-lymphocytes B - CAR Treg: activée en reconnaissant Ag sur la cellule cible
Nombreux variants en oncologie…
Tolérance orale Identification de l’auto-antigène puis les peptides cibles dans une pathologie auto- immune donnée Les administrer par voie orale chez sujets à risque ou ayant déjà développé une maladie auto-immune
↑ T reg : IL2 sous-cutané à faible dose
Rétablir l’équilibre Th1/Th2 ↑ IL6, INFg TNFa, IL12, IL17 ↓ IL4, IL13, IL10, TGF-b Injection d’un parasite (Helminthe?) Conformément à la Théorie Hygiéniste P28-GST (dérivé du schistosome, ↘ réponse inflammatoire ↘ réponse Th1/Th17, ↘ activité des Mf: intérêt ds Crohn Th1 Th2
Microbiote Cours précédent
Autogreffe de cellules souches But: administrer une dose létale d’un immunosuppresseur Soit nettement > aux posologies usuelles Recueil cellules CD34+ Réinjection au patient
Autogreffe cellules souches hématopoïétiques Cytopénies autoimmunes PTI AHAI Syndrome d’Evans Lupus systémique Sclérodermie systémique SEP Maladie de Crohn Vascularites, myasthénie, polymyosite, polyarthrite rhumatoïde Formes réfractaires de diverses maladie auto-immunes
Transplantation d’organe Rein : lupus, maladie de Wegener….. Foie : cholangite auto-immune primitive (cirrhose biliaire primitive) Coeur Poumon ou cœur/poumon : HTAP, fibrose pulmonaire
Récepteurs de cannabinoïdes Récepteurs CB1 (SNC ++, extémités des nerfs périphériques, testicules, utérus, œil, rate, vaisseau, endothélium, iléon adipocytes) et CB2 (cellules immunitaires : B, T, NK, éosino, cellules dendritiques). TTC et cannabinol - ↑ sécrétion IL8 - ↓ sécrétion TNF-a, GM-CSF, INFg, IL-10 Apoptose des cellules dendritiques, de lymphocytes T
Dupiumab = (DUPIXENT): Anti-IL4Ra (chaîne commune au R de l’IL4 et de ‘IL13) = Atopie ATOPIE Omalizumab : Anti-IgE
SYNTHESE PAR PATHOLOGIE
Lupus érythémateux disséminé Femmes (90%), oestrogènes Ultraviolets Plus de 100 gènes de susceptibilité. Signature Interféron de type 1 (IFN 1) Hétérogénéité +++ difficulté à évaluer les traitements Diagnostic à scores (critères révisés de l’ACR) Corticoïdes , Hydroxychloroquine (Plaquénil) Endoxan, Imurel, Methotrexate Micophénolate Mofétil
Anti-TNF : non Rituximab : LED avec atteinte rénal Anti-INFa : - Rontazilumab (phase II): décevant - Sifalimumab (phase II): efficacité modeste Belimumab (Benlysta): anti-BAFF Anti-INF-R 1 (a, b, e, k, w) - Anifrolumab IV (300-1000 mg/4 sem) vs placebo + Prednisone (Plaquénil, MTX, Azathioprine, microphénolate/mofétil) Phase II (Atteintes SNC et rénale sévères) Efficace si forte signature IFN Lupus érythmateux diséminé
AINS Corticoïdes ≤ 15 mg Methotrexate p.o. ou sous cutané Leflunomide (Arava) (Infiltrations, synoviorthèse, synovectomie, kinésithérapie, ergothérapie….) Biothérapies: Anti-TNFa : Rotation au besoin Anti-IL6 : Tocilizumab (Roactemra) : perfusion / 4 semaines (sous-cut bientôt) Anti-CD20: Rituximab (Mabthera): si échec MTX et/ou autres biothérapies S0 ou S0 et S2 /6 mois (max efficacité M3) Abatacept (Orencia) : perfusion S0, S2 puis/4 semaines ou sous-cutané /semaine LY 212 7399 : anti-BAFF/BLyS Sexe/génétique, environnement (tabac…) Formation de follicules secondaires ectopiques (synoviale) Inhibiteurs de Kinases Polyarthrite Rhumatoïde
Psoriasis Secukinumab (Cosentyx): IgG1 humain, anti-IL17A, 150-300 mg, IV ou S-Cut, Réponse 81,6% à S12 Seul ou + MTX Ixékizumab (TALTZ) IgG4 anti-IL17A et A/F (Sous-cut, 5-150 mg/sem): 82% Réponse à S12 Brodalumab (Kuntheum)anti-IL17 RA ( IV : 700 mg SS-cut: 140-280 mg/sem) Réponse ↑ avec la posologie 85,9% avec 280 mg/ss cut à S12 Effets secondaires: nasopharyngite et autres inf des VAS, Céphalée, diarrhée
Spondylarthropathie Génétique (HLA-B27…..), environnement (infection, microbiote, stress mécanique) IL23, IL7 (enthésite), IL22, IL1 : Inflammation, destruction osseuse, prolifération osseuse (syndesmophytes) .
Anti-TNFa: réponse 60-70% . Rotation Anti-IL7 A: Secukinumab (Cosentryx) Anti-IL17 R: Ac humanisé, Sous-cut/ 2 semaines Anti-IL12/23? (pas d’AMM) Anti-CD20: Rituximab? Efficacité inconstante, modérée, surtout anti-TNFa naïfs AINS, Sulfasalazine, MTX (si atteintes périphériques ou pour ↓ risque d’ADab : à discuter) Infiltrations, kinésithérapie Spondylarthrite ankylosante Biothérapies Score d’activité.
PDN Cyclophosphamide : IV 0,6 g/m2 J1, J15, J30 puis 0,7 g/m2/3 semaines jusqu’à RC (en général 6 cycles en 3 mois) (ou p.o. 2 mg/kg/j) Relais par Aziathioprine 2 mg/kg/j (même efficacité que Cyclophosphamide): ≥ 18-24 mois ou Méthotrexate 25 mg/semaine. RC maintenue dans 80% des cas. Mais rechute dans 50% des cas à l’arrêt. ou Microphénolate Mofétil. Ig IV: 2 g/kg/mois (de préférence sur 4j, surtout si atteinte rénale). Echanges plasmatiques: glomérulonéphrite extracapillaire. Trimetroprime-sulfaméthoxazole Rituximab +++ Anti-TNFa : Etanercept : Non. Infliximab oui mais < Rituximab Adalimumab épargne cortisonique Maladie de Wegener
Sclérodermie Anti-centromère, anti-Scl70 (anti-topoisomérase I), anti-RNA polymérase III. < ou > 3 ans Prednsisone (< 15 mg/j) dans formes précoces (< 3 ans) HTA, Raynaud/ulcérations digitales, RGO, gastroparésie, pseudo-occlusion intestinale HTAP Crise rénale: HTA, protéinurie Insuffisance rénale Schizocytes, ↑LDH, ↓↓Haptoglobine, ↓Hb, ↑ réticulocytes Dépistage IEC à petites doses
Atteinte cutanée diffuse: Anti-R cannabinoïdes Atteinte pulmonaire: PDN < 15 mg/j Microphénolate/Mofétil Cyclophosphamide IV si F grave d’emblée Rituximab Anti-fibrosant Tocilizumab (anti-IL6R) si atteinte cutanée et pulmonaire (à évaluer) Transplantation cardiaque Transplantation pulmonaire Transplantation cœur/poumons Auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques Sclérodermie
RIP2 Inhibiteur de RIP2: mal infl et auto-immunes : Crohn, asthme, PR

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Biothérapies et maladies autoimmunes-systémiques 2022.pdf

  • 1.
  • 2.
    Ne seront pasabordées ici - Les infec*ons - Les allergies - Les déficits immunitaires primi*fs - Les pathologies malignes
  • 3.
    An*-inflammatoires non stéroidiens(AINS), Sels d’or, D-Penicillamine, Leflunomide, Hydroxychloroquine, Cor*coïdes : per os, IV, topique, infiltra*ons, lavement, Immunosuppresseurs : Cyclophosphamide Azathioprine Mycophenolate mofe*l Methotrexate à doses modulatrices (7,5- 25 mg/sem) Ciclosporine Immunoglobulines IV Armes thérapeu-ques: Inflamma-on/Autoimmunité
  • 4.
    Immunoglobulines IV: (IgG)à doses immuno-modulatrices : 1g/kg J1-J2 ou 0,42 g/kg/j J1-J4 (si risque rénal ou cardiovasculaire) Cytopénies autoimmunes (PTI), Guillain Barré, Polyradiculonévrite infllammatoires démyélinisantes chroniques, Neuropathies multifocales motrices (anti-GM1), Myasthénie (poussée aigüe),Maladie de Kawasaki, Allogreffe de CSH. Hors AMM: Polymyosite, dermatomyosite cortico-R, érythroblastopénie, dermatoses bulleuses autoimmunes, syndrome catastrophique des APL, anti-F VIII, TIH, birdshots chorio-retinopathy, myasthénie sévère, Lambert-Eaton, Stiffman syndrome, syndromes hémophagocytaires, Syndrome de Clarckson Armes thérapeutiques: Inflammation/Autoimmunité Biothérapies IndicaOons: Voie sous-cutanée? Neuropathie inflammatoires, PTI chronique
  • 5.
    - An*corps monoclonauxet dérivés - Modula*on des voies de signalisa*on : Inhibiteurs de kinases… - Biosimilaires - Autogreffe de cellules souches hématopoïé*ques (CSH) -Thérapie génique - Autres (CAR-T cells, microbiote…) Autres biothérapies Grandes avancées mais coût +++
  • 6.
    Immunoglobulines IV (IgG)à doses immuno-modulatrices Mécanismes d’action : Saturation des R Fcg sur les ç phagocytaires Anti FcgR IIb Anti-idiotype Anti-cytokines Modulation du système du complément Armes thérapeutiques: Inflammation/Autoimmunité Biothérapies B AutoAc An#-idio Cytokines FcgRIIb AutoAc Mf
  • 7.
  • 8.
    T CPA - Cytokines IL1, IL6,IL12/IL23 IL17, TNF, INF - Voies de signalisa*on Molécules d’adhésion (a4,b7) Molécules de cos*mula*on CTLA4, Blys/APRIL, CD40L Cibles thérapeu<ques Récepteurs CD20, CD22 Complément C5 (C5a: anaphylatoxine: chimiotacstisme… C5b: complexe d’attaque) Cibles diverses : F wW (méga 20%, ç endoth 80%..)… B
  • 9.
    Cible Médicament EtudesStatut CD20 Rituximab LUNAR/EXPLORER CD20 Ocrelizumab BELONG CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal CD22 Epratuzumab ALLEVIATE BLYS Soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS BLYS Soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE BLYS/APRIL Atacicept APRIL-SLE B7: Cos*mula*on Abatacept Merrill-ACCESS Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Proteasome Ixazomib Lupus rénal INF-α Rontalizumab SRI pas mieux INF-α Sifalimumab Ameliora*on SRI INF-α Rc1 Anifrolumab Effet/signature INF
  • 10.
  • 11.
    H : 60%90% 100% M: Variables Hypervariables 0
  • 12.
    AnO-CD20 CSH Plasmocyte B (immature, transitionnel, mature) Pré-B Pro-B CD20 Tdt M µ/YLC CD19 Rituximab : chimérique Ocrelizumab : mAb humanisé Obinutuzumab: mAb humanisé Et….. B mémoire
  • 13.
    Rituximab (Mabthera) PTI, AHAI,syndrome d’EVAN’s Polyarthrite rhumatoïde Vascularite à ANCA: Wegener, Polyangéite Microscopique Cryoglobulinémie de type II et III : IgM monoclonale anS-Fcg (IgG) IgM polyclonales anS-Fcg (IgG) PTT (Rituximab et échanges plamaSques) Syndrome de Dévic, certaines formes de SEP LED avec aeinte rénale…. IndicaOons? pas toujours prévisibles Rituximab : IV : 1000 mg 1 à 2 perfusions à 15j d’intervalle) Ss-cutané?
  • 14.
    A part Syndrome HyperIgG4 S. De Mikulicz, organomégalie, atteinte rénale Cholangite et pancréatite autoimmunes Fibrose rétropéritonéale, Pseudo-tumeur inflammatoire de l’orbite Allergies Plasmocytes IgG4, éosinophilie Fibrose+++
  • 15.
    Mécanisme d’acOon :déplé*on B par a/ ADCC (NK, macrophages), b/ ac*va*on du complément (CDC, apoptose), c/down-modula*on du BCR Limite : N’agit pas sur les plasmocytes : pb si AC produits par des plasmocytes à longue durée de vie (d’où sans doute l’échec primaire dans certains PTI) Rituximab: mécanismes d’acOon Mais pourquoi Lymphopénie globale (T…), neutropénie, LEMP, Pneumocystose ? Aren*on réac*va*on HBV
  • 16.
    TNFa Source : Cytokineinflammatoire produite / monocytes/macrophages +++. Accessoirement / T CD4+, NK, PNN, Mastocytes, Eosinophiles, neurones Formes membranaire et soluble Actions: Inflammation, fièvre, cachexie, action anti-tumorale et anti-virale, Induction IL1, IL6 TNF-R1 TNF-R2
  • 17.
    ENBREL etanercept :sous-cutané / semaine. Evaluation 12° semaine REMICADE infliximab: perf S0, S2, S4 puis / 6-8 semaines. Evaluation 10-12° semaine HUMIRA adalimumab: sous-cutané /2 semaines. Evaluation : 12° semaine CIMZIA certozulimab : sous-cutané / 15j double dose P1, P2,P3 Evaluation 6°-7° injection SIMPONI golimumab: sous-cutané / 4 semaines TNF a
  • 18.
    AnO-TNF a Pas toujoursprévisibles Polyarthrite Rhumatoïde Spondylarthropathie Rhuma*sme psoriasique MICI (Crohn, RCH) Maladie de Verneuil Sarcoidose Maladie de Wegener ± Rota*on des an*-TNFa
  • 19.
    Contre-indication si cancerdans les 5 dernières années si infection évolutive si grossesse (faut contraception) Dépistage tuberculose Pas de vaccins vivants atténués Vaccination anti-grippale et anti-pneumocoque Pas de chirurgie (2-4 semaines selon l’anti-TNF) Précautions
  • 20.
    Hétérogénéité des maladies PolymorphismeFcgR Ciné*que d’élimina*on de l’ Ac monoclonal Appari*on d’an*corps an*-mAb (risque ↓ si associa*on à MTX ?= Jouer sur la glycosylaOon Causes échecs
  • 21.
  • 22.
    Th0 Th1 Th2 Th17Treg IL2, IL12 IL4, IL5, IL13 IL17 INF-g IL22 T-bet GATA-3 RoRgt Foxp3 Stat6
  • 23.
    Fibroblastes, ç endothéliales,macrophages ç épithéliales, kéra*nocytes IL-6 IL-8 PG-E2 pep*des an*-microbiens G-CSF Gro-a GM-CSF CCL20 IL1-b MCP-1 TGF-b TNF-a Th17 IL-23 IL-17/IL22 Voie impliquée dans la physiopathologie du psoriasis, de la spondylarthrite ankylosante (enthésite) des MICI PR, SEP, asthme, lupus, rejet de greffe, activité anti-tumorale Stat3, NF-kB RoR-gt ostéoblastes
  • 24.
    Axe IL-17/ IL-23 FamilleIL-17 (CTLA-8): IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (IL25) IL-17F. Récepteurs : IL-17RA, RB, RC, RD et RE Cellules endothéliales, lymphocytes B et T périphériques, fibroblastes, poumons, monocytes, ç stromales de la moelle osseuse
  • 25.
  • 26.
    Secukinumab (Cosentyx), mAbIgG1κ humain an*-IL17A, sous-cut Intérêt Psoriasis Rhuma*sme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Polyarthtrire rhumatoïde mais…..effet paradoxal au niveau intes*nal (cas de MICI sous Secukinumab)
  • 27.
    Ixékizumab (TALTZ) IgG4anti-IL17A et A/F Brodalumab (Kuntheum)anti-IL17 RA Bimekizumab Anti-IL-17 A et F Anti-IL-17 nanoantibodies (e.g. MSB0010841) Inhibiteurs anti IL-17/TNF-α (e.g. ABT-122, COVA322). Fynomers lie des cibles avec la même affinité et spécificité que les Ac. Fusion génétique de fynomers à des Ac → production d’Ac bi-specifiques : anti-TNF et anti-IL-17A (FynomAb®) Nouveaux an*-IL17
  • 28.
    Sous cutané ouIV (induc*on : 1 perfusion 260-520 mg) puis en sous-cutané (90 mg/8-12 semaines) Psoriasis Rhuma*sme psoriasique : seul en associa*on avec MTX Maladie de Crohn : résistante aux an*-TNFa Recto-colite hémorragique ? (en cours) Spondylarthrite antkyosante (axiale): après échec/intolérance an*-TNFa, an*-IL7 (Sécukinumab) Uvéites antérieures et aphtose buccale (Behcet) (en cours) C.I. Infec*on, cancer , grossesse Ustekinumab (Stelara). An*-IL12/IL23 (sous-unité p40) , mAb humain.
  • 29.
    Produit / monocytes-macrophages,mastocytes, PNN, lymphocytes B et T), fibroblastes cellules endothéliales, kéra*nocytes, cellules mésangiales Synthèse induite/IL1, IL2, TNF-a, IFN inhibée / IL4, IL10, IL13 Concentra*ons physiologiques: 1-15 pg/ml > 10000 pg/ml en post-prandial IL6 régule - la survie + l’ac*va*on des ç endothéliales des ç de l’immunité innée - l’inflamma*on (puissant effet pro-inflammatoire) - la réponse des lymphocytes NK, B (différencia*on → plasmocytes), T : ↑ Th17, ↓ T reg, - la différencia*on des monocytes en macrophages, des ostéoclastes - la produc*on des paqueres - le métabolisme glucidique et lipidique IL6
  • 30.
  • 31.
    Transprésentation: Cellule dendritiqueprésente IL6 au lymphocyte T Ç dendritique Lymphocyte Th0 → Th17 Foxp3
  • 33.
    Castleman, Myélome, Waldenström,Néphropathie à IgA….. Lupus : ↗ produc*on IL6 par les lymphocytes T et B Expression d’IL6R sur les B des lupus en période ac*ve , surtout avec néphropathie ↗ IL6
  • 34.
    Inhibiteur de l’IL-6 Anti-IL6R:Tocilizumab (Roactemra): K broncho-pulmonaire, K ovaire PR, Horton, PPR An*-IL6 : Siltuximab (Sylvant): Castleman HIV - et HHV8 – K prostate K rein métastasé Clazakizumab: PR, RhumaOsme psoriasique Olokizumab : PR Sarilumab and Sirukumab : PR Sarilumab: mAb humain, IgG1 reconnaît IL6R soluble et membranaire 200 mg/ 2 semaines en SS-cutané > Adalimumab en monothérapie (or à u*liser avec MTX) Neutropénie, Thrombopénie, cytolyse, diarrhée, nausées Dyslipidémie Lupus? À évaluer An*-IL6R :
  • 35.
  • 36.
    IL-1 Anakinra (Kineret) Rilonacept (Arcalyst) Canakinumab(ILARIS) Polyarthrite rhumatoïde Syndrome auto-inflammatoire: fièvres périodiques Syndrome de Schnitzler Goure (tophique) Péricardite récidivante
  • 37.
    CD40L CD40 B7 1.2 (CD80/CD86) TCRCD3 CD28 Cellule Présentatrice d'Antigènes Lymphocyte T CTLA4 + CoopéraOon APC/Lymphocyte T
  • 38.
    Abatacept (Orencia) .Fusion Fc g 1 avec domaine extracellulaire de CTLA-4. CTLA4 Attention: - Pas d’association à Anakinra et aux anti-TNF - Risque infectieux: abcès du foie - Lymphoprolifération EBV + Polyarthrite rhumatoïde Perfusion S0, S2 puis/4 semaines Ou injec*on sous-cutanée /semaine
  • 39.
    CTLA4-Ig Mécanismes d’ac-on Inhibe l’interacOonCD80-86/CD28 AcOon sur les ç dendriOques Induc*on de Indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) → dégrada*on du tryptophane → inhibi*on et apoptose des lymphocytes T InteracOon avec macrophages: → TGF-b → app de Treg T effecteurs → produc*on de NO
  • 40.
    CD40L CD40 B7 1.2 (CD80/CD86) TCRCD3 CD28 Cellule Présentatrice d'Antigènes Lymphocyte T CTLA4 + Coopération APC/Lymphocyte T
  • 41.
    CD28 AnO-CD28 (TGN 1412)effets secondaires sévères : défaillance mul*viscérale, décès. « orage cytokinique ». Fab antagoniste de CD28 (FR 104. Jansen)
  • 42.
    CD40L CD40 B7 1.2 (CD80/CD86) TCRCD3 CD28 Cellule Présentatrice d'Antigènes Lymphocyte T CTLA4 + CoopéraOon APC/Lymphocyte T
  • 43.
    BAFF/BLyS BAFF/BLyS et TACI(50% d’homologie avec BAFF) Maturation et survie des lymphocytes B, différenciation en plasmocytes Absent sur les B mémoires mAb anti-BlyS : Benlysta et LY 2127399 (anti-BLyS membranaire et soluble) Peptibody : fusion Fc/peptide reconnaissant BLyS ou TACI BAFF-R solubles (Briobacept) : Fusion Fc et domaine extracellulaire de BAFF-R TACI soluble (Ataticept): Fusion Fc et domaine extracellulaire de TACI
  • 44.
    BAFF/BLyS 1/ Lupus :manifestations cutanées, articulaires rénales? Formes sévères Hypocomplémentémie, taux élevés d’anti-ADN IV J0, J15 puis 1/mois Efficacité modeste durable (plusieurs années?) 2/ Sjögren? N.B. Polyarthrite rhumatoïde : inefficace Belimumab: ↘ lymphocyte B
  • 45.
    • Atacicept =an.-APRIL/Blys ds LED. Testé à 2 posologies (75 et 150 mg/sem en sous-cutané)↓ ac.vité de la maladie et des poussées sévères, surtout chez pa.ents avec forte ac.vité clinique et sérologique (an.-ADN et « C »). • Belimumab = inhib de BLyS= efficace et bien toléré ds phase III. ↓ nbre total des B, des plasmocytes, des Ig sériques. BLYS
  • 46.
    Natalizumab = anti-α4β1et a4b7. mAb humanisé. ½ vie 11-14j. 300 mg IV /4 sem. a4b1
  • 47.
    TYSABRI Natalizumab= anti-α4β1 eta4b7. mAb humanisé. ½ vie 11-14j. 300 mg IV /4 sem ; Crohn si échec d’infliximab. Seul ou en association à Infliximab (FDA mais pas encore UE) SEP : Faut au - 1 poussée dans les 12 derniers mois sous trait bien conduit par IFN-b et ≥ 9 lésions hyperintenses en T2 à l’IRM et ≥ 1 lésion rehaussée sous Gadolinium. Parfois SEP récurrente sévère et d’évolution rapide. Echec si pas de réponse à 6 mois. Effets secondaires modérés et sévères. Malaises, nausées, urticaire, frissons, hypotension, bouffées vaso-motrices, anaphylaxie Infections : Dont tuberculose, Infections opportunistes parfois fatales (VZV, HSV, cryptosporidies). LEMP (JC virus) sans lymphopénie. SI association à un autre immunosuppresseur, si JC virus +, si durée > 24 mois? Attention si troubles cognitifs, conv… IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) à l’arrêt du traitement (dans les 6 mois). Afflux massif de cellules immunitaires. Plasmaphérèse, immuno-adsorption, corticoïdes Infiltration perivasc /CD4 et CD20 ; Infiltration du parenchyme /T CD8+, microglie Dépôt IgG et « C
  • 48.
  • 49.
  • 50.
    Pe0te molécule Biothérapie Poids moléculaire(Da) < 1000 > 1000 Structure chimique Petit composé organique Protéine Localisation de la cible Intracellulaire Extracellulaire Mécanisme d’action Inhibition d’un récepteur ou d’une enzyme Réduction Voie d’administration Orale Parentérale Distribution Variable Limitée au plasma et aux liquides extracellulaires Dégradation Métabolisme Protéolyse Demi-vie plasmatique Courte Longue Immunogénicité Non-immunogène Potentiellement immunogène Interactions médicamenteuses Possible Rare Toxicité Toxicité spécifique liée aux composants ou aux métabolites Toxicité médiée par les récepteurs Production Synthèse chimique Production biologique Coût de production Variable Élevée Génériques Identique Biosimilaire Tableau I. Différence entre les petites molécules et les biothérapies [22] Les différentes nouvelles molécules orales
  • 51.
    • Cascades deSignalisation
  • 52.
    Voies de transductiondu signal Tyrosine Serine Thréonine P P P P P P Promoteur FT
  • 53.
    Adaptateurs R= récepteur Pk =Protéine Kinase R1 R2 R3 PK1 PK1 PK1 PK2 PK2 PK2 PK3 PK3 PK3 Fonction 1 Fonction 2 Fonc7on 3
  • 54.
    CD79 a/b BCR ITAM TCR CD3 CMH Cellule Présentatriced’Antigène Différents modes de signalisation par les récepteurs Syk, ZAP70 Src (Lyn, Fyn, Lck) P P P Activité enzymatique -P EGFR (Her…) FGF-R PDGF-R c-Kit Src P P P Kinases > 90 6O ass à R transmembranaire
  • 55.
    - Phosphatases (SHP1,SHP2, SHIP…) Mécanismes régulateurs des voies de signalisation P Tyr Ser P P Stat5A -Dominants Négatifs (Stat 3, 5, Ikaros…) DN-Stat5A COOH SH2 TA DBD Coiled-coil TD LD NH2 TD Coiled-coil DBD LD SH2 Etat actif (Homodimère) Etat inactif
  • 56.
    Mécanismes régulateurs desvoies de signalisation (suite) -Intervention d’inhibiteurs : SOCS, PIAS, Pten, c-IAP, Smad7, JAK PIas SOCS Stat l’expression du récepteur initialement stimulé l’expression de coactivateurs, de corépresseurs de FT - Contrôle: sa propre expression (forme sauvage ou délètée) DN - Clivage : Protéasome Bortezomib c-Cbl Ub hTid1
  • 57.
    PI3 Kinase /Akt RAS / MAP Kinase Ras / Rac/cdck42 MEKKs (MKK1,2,3,4,5,6) MEKs 1,3,4 1,2 6 ERK 1/2 JNK P38 NF-kB, AP1 (c-Fos, junB…) PDK GSK3 FKRH AKT PP2A PI-3 Kinase PI (3,4) P2 P (3,4,5) P3 P110 P85 PKC P70S6 (Ribosome) NF-kB -Cycle cellulaire (CyclineD1, P27kip1) -C-Flip, Bcl2, BclxL, Bim, Bad, Caspases… - NF-kB -Mobilité, ≠ Fonctions Rapamycine Rac (cytosquelette) Hémopathies Malignes: LNH, LLC, MDH, ≠ Leucémies Tumeurs solides: K foie, côlon, pancréas, ovaires, Mélanome, T.papillaire de la Thyroïde….. P T E N (Cowden), hamartomes, ≠ K Inhibiteur Farnesyl Transferase: Tipifarnib (Zanestra), ionafarnib Syk R788
  • 58.
    STAT5 Survie bcl-XL, a1 P P P Cycle cellulaire Cycline d1,d2, d3 JAK2 JAK2 Noyau Transcription des gènes cibles de STAT5 STAT5 P P STAT5 P STAT5 P Autres pim-1, cd25, osm, igf-1 LMC et autres syndromes myéloprolifératifs, LA (B, T, NK), LNH, Mastocytose, ≠K solides (Sein, ORL…) EPO, TPO, IL2, IL7 Voie Jak/Stat p85 Btk ERK CrkL Shp-2 Hck STAT5 P
  • 59.
    Voie NF-kB c- RelA P65(RelA) P50 NF-kB1 P52 NF-kB2 RelB P50/52 P65 P50 P65 P IkB IkB Ser Ser IKKa Nemo IKKb IKKa IKKb Hémopathies Malignes: LNH, MDH, Leucémies Tumeurs solides: K Côlon, Sein, Foie…
  • 60.
    Herceptin™ Omnitarg Erbitux™ Vectibis™ Epratuzumab Erb-B2 Erb-B2 EGFR EGFR EGFR Sein, estomac Sein Côlon ,ORL Côlon Lymphomes Tarceva™ Iressa ™ Tykerb™ Gilotrif™ Inlyta ™ Bosulif ™ Xalkori ™ Sutent ™ Nexavar ™ EGFR EGFR EGFR/Erb-B2 EGFR/Erb-B2 ALK Poumon, pancréas Poumon Sein, poumon Poumon Rein LMC Poumon GIST, rein, pancréas Foie, rein Molécules cibles indications mAb Inhib Tyr Knases
  • 61.
    PTI AHAI Evans Cytopénies autoimmunes PDN, IgIV Splénectomie Rituximab = alternative à splénectomie
  • 62.
    Romiplostim (Amgen®) AMG 531 =protéine de fusion Analogue de TPO (peptibody) Fc g 1- 2 domaines de liaison de TPO à son R Fc ↑ ½ vie 1 Injection sous-cutanée /semaine 1 μg/kg -10 μg/kg Per os 50 -75 mg/j Eltrombopag/Revolad* (Novartis®) Analogue non peptidique et non compétitif de TPO (les 2 peuvent agir simultanément, même si TPO ↗ TPO-r mimetics 65 % réponse
  • 63.
    mAb anti-Fcγ-R Anti Syk FcϒRIIbsoluble mAb anti-D mAb anti-CD44 Ab (Bivatuzimab) Anti CD154 Anti BlyS (BAFF) ? CTLA4 Ig Perspectives
  • 64.
    Thérapies ciblées etmaladies autoimmunes et systémiques Problème du coût Exemple du PTI Splénectomie : 5kε Agonistes du récepteur de la TPO : 30 à 60 kε/an
  • 65.
  • 66.
  • 67.
    Caplacizumab : Fabhumanisé anti-facteur de Von Willebrand (domaine A1) Prévient intéraction plaquettes/ Multimères vW 10 mg/ j en sous-cutanée + échanges plasmatiques PTT acquis ↓ nbre d’échanges plasmatiques ↓ durée de la thrombopénie Mais ↑ risque hémorragique Rechute à l’arrêt → faut trait immunosuppresseur Déficit acquis en ADAMTS13
  • 68.
    Syndrome hémophagocytaire Fièvre, hépatosplénomégalie,anémie +++ ( isolée ou dans le cadre d’une bi ou pancytopénie), altérations de la biologie hépatique, fibrinogène N ou ↓, ↑ TG, ↑ ferritinémie. Altération de la cytotoxicité Formes primaires: perforine, rab27, Munc 13-14, Munc 18-3, syntaxine 11 XLP (SAP, X-IAP), Lyst (Chediak-Higashi) Formes secondaires: infections +++ EBV, CMV, Adénovirus, parvovirus, VIH, leishmaniose, mycobactéries, brucellose, salmonellose, bartonellose…. LNH, Maladie de Hodgkin, Lupus, autres maladies autoimmunes surtout sous immunosuppresseurs Corticoïdes, VP16, IgIV Splénectomie Anti-CD20 si charge virale EBV ou HHV8 élevée Anti-interféron gamma Anti-IL6?
  • 69.
    Dupiumab = (DUPIXENT):Anti-IL4Ra (chaîne commune au R de l’IL4 et de ‘IL13) = Atopie ATOPIE
  • 70.
  • 71.
  • 72.
  • 73.
    CAR T Cells LAL-B,LNH-B …. Autoimmunité : - CART cells anti-lymphocytes B - CAR Treg: activée en reconnaissant Ag sur la cellule cible
  • 74.
  • 75.
    Tolérance orale Identification del’auto-antigène puis les peptides cibles dans une pathologie auto- immune donnée Les administrer par voie orale chez sujets à risque ou ayant déjà développé une maladie auto-immune
  • 76.
    ↑ T reg: IL2 sous-cutané à faible dose
  • 77.
    Rétablir l’équilibre Th1/Th2 ↑IL6, INFg TNFa, IL12, IL17 ↓ IL4, IL13, IL10, TGF-b Injection d’un parasite (Helminthe?) Conformément à la Théorie Hygiéniste P28-GST (dérivé du schistosome, ↘ réponse inflammatoire ↘ réponse Th1/Th17, ↘ activité des Mf: intérêt ds Crohn Th1 Th2
  • 78.
  • 79.
    Autogreffe de cellulessouches But: administrer une dose létale d’un immunosuppresseur Soit nettement > aux posologies usuelles Recueil cellules CD34+ Réinjection au patient
  • 80.
    Autogreffe cellules soucheshématopoïétiques Cytopénies autoimmunes PTI AHAI Syndrome d’Evans Lupus systémique Sclérodermie systémique SEP Maladie de Crohn Vascularites, myasthénie, polymyosite, polyarthrite rhumatoïde Formes réfractaires de diverses maladie auto-immunes
  • 81.
    Transplantation d’organe Rein :lupus, maladie de Wegener….. Foie : cholangite auto-immune primitive (cirrhose biliaire primitive) Coeur Poumon ou cœur/poumon : HTAP, fibrose pulmonaire
  • 82.
    Récepteurs de cannabinoïdes RécepteursCB1 (SNC ++, extémités des nerfs périphériques, testicules, utérus, œil, rate, vaisseau, endothélium, iléon adipocytes) et CB2 (cellules immunitaires : B, T, NK, éosino, cellules dendritiques). TTC et cannabinol - ↑ sécrétion IL8 - ↓ sécrétion TNF-a, GM-CSF, INFg, IL-10 Apoptose des cellules dendritiques, de lymphocytes T
  • 83.
    Dupiumab = (DUPIXENT):Anti-IL4Ra (chaîne commune au R de l’IL4 et de ‘IL13) = Atopie ATOPIE Omalizumab : Anti-IgE
  • 84.
  • 85.
    Lupus érythémateux disséminé Femmes(90%), oestrogènes Ultraviolets Plus de 100 gènes de susceptibilité. Signature Interféron de type 1 (IFN 1) Hétérogénéité +++ difficulté à évaluer les traitements Diagnostic à scores (critères révisés de l’ACR) Corticoïdes , Hydroxychloroquine (Plaquénil) Endoxan, Imurel, Methotrexate Micophénolate Mofétil
  • 86.
    Anti-TNF : non Rituximab: LED avec atteinte rénal Anti-INFa : - Rontazilumab (phase II): décevant - Sifalimumab (phase II): efficacité modeste Belimumab (Benlysta): anti-BAFF Anti-INF-R 1 (a, b, e, k, w) - Anifrolumab IV (300-1000 mg/4 sem) vs placebo + Prednisone (Plaquénil, MTX, Azathioprine, microphénolate/mofétil) Phase II (Atteintes SNC et rénale sévères) Efficace si forte signature IFN Lupus érythmateux diséminé
  • 87.
    AINS Corticoïdes ≤ 15mg Methotrexate p.o. ou sous cutané Leflunomide (Arava) (Infiltrations, synoviorthèse, synovectomie, kinésithérapie, ergothérapie….) Biothérapies: Anti-TNFa : Rotation au besoin Anti-IL6 : Tocilizumab (Roactemra) : perfusion / 4 semaines (sous-cut bientôt) Anti-CD20: Rituximab (Mabthera): si échec MTX et/ou autres biothérapies S0 ou S0 et S2 /6 mois (max efficacité M3) Abatacept (Orencia) : perfusion S0, S2 puis/4 semaines ou sous-cutané /semaine LY 212 7399 : anti-BAFF/BLyS Sexe/génétique, environnement (tabac…) Formation de follicules secondaires ectopiques (synoviale) Inhibiteurs de Kinases Polyarthrite Rhumatoïde
  • 88.
    Psoriasis Secukinumab (Cosentyx): IgG1humain, anti-IL17A, 150-300 mg, IV ou S-Cut, Réponse 81,6% à S12 Seul ou + MTX Ixékizumab (TALTZ) IgG4 anti-IL17A et A/F (Sous-cut, 5-150 mg/sem): 82% Réponse à S12 Brodalumab (Kuntheum)anti-IL17 RA ( IV : 700 mg SS-cut: 140-280 mg/sem) Réponse ↑ avec la posologie 85,9% avec 280 mg/ss cut à S12 Effets secondaires: nasopharyngite et autres inf des VAS, Céphalée, diarrhée
  • 89.
    Spondylarthropathie Génétique (HLA-B27…..), environnement(infection, microbiote, stress mécanique) IL23, IL7 (enthésite), IL22, IL1 : Inflammation, destruction osseuse, prolifération osseuse (syndesmophytes) .
  • 90.
    Anti-TNFa: réponse 60-70%. Rotation Anti-IL7 A: Secukinumab (Cosentryx) Anti-IL17 R: Ac humanisé, Sous-cut/ 2 semaines Anti-IL12/23? (pas d’AMM) Anti-CD20: Rituximab? Efficacité inconstante, modérée, surtout anti-TNFa naïfs AINS, Sulfasalazine, MTX (si atteintes périphériques ou pour ↓ risque d’ADab : à discuter) Infiltrations, kinésithérapie Spondylarthrite ankylosante Biothérapies Score d’activité.
  • 91.
    PDN Cyclophosphamide : IV0,6 g/m2 J1, J15, J30 puis 0,7 g/m2/3 semaines jusqu’à RC (en général 6 cycles en 3 mois) (ou p.o. 2 mg/kg/j) Relais par Aziathioprine 2 mg/kg/j (même efficacité que Cyclophosphamide): ≥ 18-24 mois ou Méthotrexate 25 mg/semaine. RC maintenue dans 80% des cas. Mais rechute dans 50% des cas à l’arrêt. ou Microphénolate Mofétil. Ig IV: 2 g/kg/mois (de préférence sur 4j, surtout si atteinte rénale). Echanges plasmatiques: glomérulonéphrite extracapillaire. Trimetroprime-sulfaméthoxazole Rituximab +++ Anti-TNFa : Etanercept : Non. Infliximab oui mais < Rituximab Adalimumab épargne cortisonique Maladie de Wegener
  • 92.
    Sclérodermie Anti-centromère, anti-Scl70 (anti-topoisoméraseI), anti-RNA polymérase III. < ou > 3 ans Prednsisone (< 15 mg/j) dans formes précoces (< 3 ans) HTA, Raynaud/ulcérations digitales, RGO, gastroparésie, pseudo-occlusion intestinale HTAP Crise rénale: HTA, protéinurie Insuffisance rénale Schizocytes, ↑LDH, ↓↓Haptoglobine, ↓Hb, ↑ réticulocytes Dépistage IEC à petites doses
  • 93.
    Atteinte cutanée diffuse: Anti-Rcannabinoïdes Atteinte pulmonaire: PDN < 15 mg/j Microphénolate/Mofétil Cyclophosphamide IV si F grave d’emblée Rituximab Anti-fibrosant Tocilizumab (anti-IL6R) si atteinte cutanée et pulmonaire (à évaluer) Transplantation cardiaque Transplantation pulmonaire Transplantation cœur/poumons Auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques Sclérodermie
  • 94.
    RIP2 Inhibiteur de RIP2:mal infl et auto-immunes : Crohn, asthme, PR