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SERVICE DE NEUROLOGIE
PR HAMRI
Cours de Neurologie :
LES AMYOTROPHIES
SPINALES - SMA -
INTRODUCTION
Les amyotrophies spinales ou spinal
muscular atrophies (SMA) constituent un groupe
de maladies neuromusculaires le plus souvent de
transmission autosomique récessive dont le
substratum anatomopathologique commun est
une dégénérescence progressive des moto-
neurones de la corne antérieure de la moelle
épinière et souvent des noyaux moteurs du bulbe.
INTRODUCTION
Cliniquement il s’agit d’affections très
hétérogènes définies par la topographie du déficit
moteur, proximal ou distal, par le mode
d’évolution aigu rapidement fatal ou chronique
lentement progressif de l’adulte et par l’âge de
début allant de la période anténatale à l’âge
adulte.
INTRODUCTION
Génétiquement tous les modes de transmission
sont observés, autosomique dominant, lié au
chromosome X et autosomique
récessif.
Les complications les plus redoutables sont les
troubles ostéo articulaires et respiratoires pouvant
menacer le pronostic vitale.
Dans l’attente d’un traitement curatif, le
traitement symptomatique de cette pathologie reste
primordiale et la prise en charge multi disciplinaire est
inéluctable.
INTRODUCTION
Actuellement les SMA sont classées en
fonction de la prédominance du déficit musculaire
Formes proximales:
 Récessives: liées au Chr 5 et non liées au Chr 5
 Dominantes
 Liées à l’X
Formes distales: AD, AR, liées à l’X
FORMES PROXIMALES:
I- SMA PROXIMALES
Amyotrophie Spinale Infantile ASI
II- ANOMALIES CHR 12
III- SMA BULBO SPINALE
IV- AUTRES SMA
DEFINITION ASI
Dans sa forme classique, l’amyotrophie spinale est une maladie
neuromusculaire héréditaire caractérisée :
• cliniquement par une atteinte motrice neurogène
périphérique proximale (atteinte plus importante à la racine
des membres), symétrique, affectant de façon variable mais
toujours ascendante le patient (les membres inf. sont plus
atteints que les membres sup.) ;
• anatomiquement par la dégénérescence des motoneurones
de la corne antérieure de la moelle épinière ;
• génétiquement par la transmission autosomique récessive
d’une anomalie du gène SMN localisé sur le bras long du
chromosome 5.
HISTORIQUE ASI
• Description clinique:
 Guido Werdnig (1891) et Johan Hoffmann (1893) decrivent
la forme précoce.
 Sevestre (1899), Oppenheim (1900) et Beevor (1902) les
formes congénitales et anténatales.
 Kugelberg (1945), Wohlfart (1955) et Welander (1956) les
formes tardives.
• Génétique:
 Maladie autosomique récessive dès 1963
 Localisation du gène en 1990 5q11.2-q13.3 (J.Melki)
 Identification du gène SMN en 1995 (J.Melki)
• Essais Thérapeutiques: début en 2004
EPIDEMIOLOGIE ASI
• Les études épidémiologiques sur les SMA sont rares. En
Algérie, il n’existe aucun registre officiel de patients atteints
de SMA.
• En France, avec une incidence variant de 1/10 000 à 1/25 000
naissances selon les auteurs, la SMA est, après la dystrophie
musculaire de Duchenne, la maladie neuromusculaire la plus
fréquente chez l’enfant.
• Elle est, parmi les maladies génétiques à transmission
autosomique récessive connues (et qui mettent en jeu le
pronostic vital), la plus fréquente après la mucoviscidose dans
les populations caucasiennes.
EPIDEMIOLOGIE ASI
• La prévalence est très variable selon les études.
• Un individu sur 40 est porteur sain toutes formes confondues.
Un individu sur 80 est porteur sain du type I.
• Le sex-ratio est voisin de 1.
• La consanguinité est un facteur favorisant surtout dans les
pays méditerranéens et moyens-orientaux où la prévalence
est parfois multipliée par 10.
PHYSIOPATHOLOGIE
 Depuis les premières descriptions du phénotype de SMA,
des avancées considérables ont été réalisées dans la
connaissance de la maladie et la compréhension de ses
mécanismes.
 Sur le plan physiopathologique, les altérations (plus ou
moins importantes selon le type de SMA) siègent
essentiellement au niveau des motoneurones de la corne
antérieure de la moelle épinière (dégénérescence) et de
leur organe cible, le muscle (atrophie).
GENETIQUE
 Elles résultent de la délétion
homozygote d’un gène situé sur le
bras long du chromosome 5. Ce gène,
SMN (Survival of Motor Neuron)
code une protéine à localisation
ubiquitaire (cerveau, foie, cœur, os,
lymphocytes…) présente en grandes
quantités à l’état normal, dans la
moelle épinière et le tissu
musculaire.
GENETIQUE
• Transmission autosomique récessive
• Bras long du Chr 5 (5q13): délétion homozygote du gène SMN
portant le plus souvent sur l’exon 7 (95%),dans les 5% restants=
mutation intra génique.
• La région chromosomique contenant le gène SMN est dupliquée en
miroir: SMN1 (ou SMNt) se situe dans sa partie télomérique alors
que SMN2 (ou SMNc) est localisé dans sa partie centromérique.
• Bien que SMN1 et SMN2 aient une homologie de séquence très
élevée, SMN1 produit en majorité un transcrit complet alors que le
transcrit majoritaire de SMN2 ne contient pas d’exon 7 SMN7.
• Le diagnostic moléculaire de l’amyotrophie spinale se fait par la mise
en évidence de la délétion de l’exon 7 par la méthode Polymérase
chain réaction (PCR)
GENETIQUE
• La Protéine SMN est d’expression ubiquitaire, son role est inconnu, Son
niveau d’expression est étroitement
• corrélé au phénotype morbide
• Deux facteurs de gravité:
- l’importance de la délétion : délétion étendue = phénotypes sévères
- taux d’expression de la Prt SMN: réduction très marquée = formes
graves
Deux autres gènes:
• NAIP: codant pour une protéine inhibitrice de l’apoptose; localisé au
voisinage du gène SMN (délétion du gène NAIP est responsable de la
survenue précoce de la mort motoneuronale)
• P44: facteur de transcription, sa mutation est retrouvée chez 15% des
malades atteints d’amyotrophie spinale, toutes formes confondues. Il
est cependant plus fréquemment mis en cause dans le type I que dans
les types II et III
GENETIQUE
PHYSIOPATHOLOGIE
 Sur le plan étiopathogénique, mise à part la responsabilité
du gène SMN et son altération dans plus de 95% des cas de
SMA, toutes les explications demeurent hypothétiques.
 Les conséquences les plus délétères de la maladie de la
maladie sont essentiellement l’insuffisance respiratoire et
les complications orthopédiques.
PHYSIOPATHOLOGIE
 L’hypothèse d’une origine embryonnaire est basée sur la
mise en évidence de certains aspects fœtaux dans les tissus
nerveux et musculaire d’enfants atteints de SMA.
 L’hypothèse d’une défaillance ou d’une déficience d’un
facteur de croissance nerveuse repose sur le
déclenchement prématuré de l’apoptose neuronale.
 D’autres recherches sur l’existence d’interactions entre le
nerf et son organe cible le muscle (facteur d’origine
musculaire nécessaire à la survie des motoneurones)...
Dans l’EST ALGERIEN... ASI
Article:
Revue Neurologique
Media Pub Santé /
Décembre 2012.
Analyse clinique et
génétique des
amyotrophies
spinales observées
dans l’Est Algérien.
Revue Neurologique,
Volume 170,
Supplement 1, April
2014
Dans l’EST ALGERIEN... ASI
Article:
Journal of
Neurodegenerative
Diseases
Volume 2013 (2013),
Article ID 903875,
7 pages
http://dx.doi.org/10.1
155/2013/903875
A retenir ...
Méthodes:
• Population de 92 patients de phénotype
SMA issus de 57 familles différentes, toutes
de l’Est Algérien.
• analyse prospective du phénotype et le
génotype (consortium international de
1991).
• rechercher les délétions homozygotes des
exons 7 et 8 du gène SMNt, et des exons 4
et 5 du gène NAIP.
• corrélations phénotype/génotype ? doser le
nombre de copies du gène SMNc.
A retenir ... Résultats:
• délétions homozygotes des exons 7 et 8 du gène SMNt : observées
dans 75 % des cas
• celles des exons 4 et 5 du gène NAIP dans 26 % des cas .
• corrélation inverse entre le nombre de copies SMNc et la sévérité du
phénotype.
A retenir ...
Discussion:
• analyse phénotypique classique.
• La fréquence de délétions des exons 7 et 8
du gène SMNt (75 %) semblait basse par
rapport à celle rapportée dans de nombreux
travaux.
• Par ailleurs la sévérité du phénotype ne
semblait pas être corrélée à l‘étendue des
délétions emportant le gène NAIP mais au
nombre de copies du gène SMNc,
CLASSIFICATIONS ASI
Les amyotrophies spinales sont d’une grande
hétérogénéité clinique et pronostique. Elles ont fait l’objet de
nombreuses classifications basées sur l’âge de début des
premiers symptômes, l’âge de l’enfant au moment du décès, les
capacités fonctionnelles, la gravité de la maladie…
CLASSIFICATIONS ASI
1) Classification classique:
La classification classique des SMA, longtemps basée sur
la date d’apparition de la maladie par rapport à l’âge de la
marche, distingue deux groupes :
 1er Groupe, dénommé SMA précoces ou maladie de
Werdnig-Hoffmann, recouvre globalement les formes
sévères et intermédiaires qui apparaissent avant l’âge de la
marche ;
 2nd Groupe est celui des formes infanto-juvéniles ou
maladie de Kugelberg-Welander. Il comprend toutes les
formes apparaissant après l’âge de l’acquisition de la
marche.
CLASSIFICATIONS ASI
2) Classification du Consortium International SMA
(Munsat,1991):
Permet d’établir, à partir de critères cliniques, des groupes de
malades homogènes, base nécessaire pour les études
génétiques et pour les essais thérapeutiques multicentriques.
CLASSIFICATIONS ASI
 type I sont les enfants qui n’ont jamais tenu leur tête
 type 1c sont des enfants qui ont tenu leur tête mais n’ont
pas tenu assis
 type II sont des patients qui ont tenu assis
 type III sont des patients qui ont marché seuls
 type IV sont des patients qui marchent à l’âge adulte
Cette dernière classification est une classification « a posteriori », puisqu’il
faut pouvoir constater les capacités fonctionnelles après qu’elles se soient ou
non manifestées.
CLASSIFICATIONS ASI
3) Classification fonctionnelle de Dubowitz
4) Classification numérique décimale de Dubowitz
5) Classification garchoise: Barois 1998 puis 2000
6) Classification de Zerres
7) Et Autres ...
DIAGNOSTIC ASI
Essentiellement clinique dans les types I et II, le
diagnostic peut être confirmé par une étude génétique qui
recherche la délétion homozygote du gène SMN1.
Pour les types III et IV, le diagnostic est plus difficile à
établir, car la présentation clinique de la pathologie peut
ressembler alors à une myopathie. A défaut d’une analyse
génétique, un électromyogramme permet d’identifier
l’amyotrophie spinale.
SMA type I ASI
A) SMA type I: forme aigue du nourrisson
(maladie de Werdnig-Hoffmann)
– La forme la plus sévère et la plus aigue des ASP
– Début: avant 6 mois souvent avant 3mois
– Mort: avant 3ans
– TAR, haut niveau de consanguinité
– Il existe des cas sporadiques; surtout de sexe masculin
– Incidence: 1/25000 naissances
– Début précoce: -avant la naissance
- à la naissance
- dans les premiers moi de la vie
• La gravité de l’atteinte est liée à:
- l’étendue et à l’intensité des paralysies
- l’importance de l’atteinte bulbaire associée
- l’atteinte respiratoire.
• Les paralysies compromettent les fonctions locomotrice et
gestuelle.
• Aux membres, elles constituent le point de départ de multiples
déformations (flexum et luxation de hanche, flexum de genou, varus
équin des pieds, déformations des poignets et des mains…). La
motricité distale est généralement épargnée aux quatre membres.
• Au tronc, l’atteinte motrice entraîne un déséquilibre de la croissance
rachidienne qui aboutit à la constitution d’une cypho-scoliose.
• Au cou, l’atteinte est constante. L’enfant perd habituellement le
contrôle de sa tête.
SMA type I ASI
• L’atteinte bulbaire se manifeste par des fasciculations et une
atrophie de la langue. Une diplégie faciale modérée, une atteinte
des masticateurs et des troubles de la succion et de la déglutition
peuvent exister. L’oculomotricité est habituellement épargnée.
• L’électromyographie et la biopsie musculaire confirment la
dénervation. Ces examens sont cependant devenus inutiles au
diagnostic qui repose désormais sur l’examen clinique et
l’identification d’une délétion à l’état homozygote du gène SMN.
• Le diagnostic génétique est indispensable au conseil génétique dont
il a considérablement amélioré l’efficacité.
SMA type I ASI
• L’atteinte des muscles respiratoires, d’intensité variable, est
constante. Elle est habituellement évidente dès le début de la
maladie. Elle entraîne une insuffisance respiratoire marquée par
l’absence d’expansion thoracique, une respiration de type
abdominal et un cri faible. Les déformations thoraciques,
d’installation rapide, en signent la gravité.
• D’autres appareils sont également atteints. La sphère digestive est
affectée par des troubles divers ; troubles de la déglutition, reflux
gastro-œsophagien, dilatation gastrique aiguë et constipation
chronique. Associés à l’absence d’autonomie alimentaire, ces
troubles entraînent fréquemment un état de dénutrition.
• Ces enfants risquent, en outre, une déshydratation, une
hypoglycémie et une acidose métabolique en cas de jeûne prolongé
ou de vomissements répétés.
SMA type I ASI
SMA type I ASI
SMA type I ASI
Examens complémentaires:
• CPK = normale
• LCR =normale
• EMG = activité spontanée régulière de 5-15 cycles/s persistant pendant
le sommeil
- lors de la contraction: tracé pauvre, potentiels de Gde amplitudes et
de langue durée
- les fibrillations et les fasciculations sont rares
- VCN= normale( legeremt diminuées dans les formes graves)
SMA type I ASI
• Anapath:
– Raréfaction des neurones de la corne antérieure prédomine sur les segments
cervicaux et lombaires, les neurones sont dégénèrés, rétractés , anguleux,
souvent de coloration foncée avec présence de masse argyrophiles
– Les noyaux des nerfs crâniens sont le siège d’une dépopulation neuronale
(Vm, VI, VII, X, XI, XII)
– Les formations sensitives: -atteinte des fibres de ptt calibre, démyélinisation
des cordons post, les ganglions post surtout lombaires sont le siège d’une
chromatolyse et de raréfaction cellulaire avec gliose des racines post.
SMA type I ASI
• Biopsie maire: anomales, très caractéristiques:
- petites fibres arrondies (5-8 microm de diamètre) groupées en faisceaux
avoisinant des Fx normaux ou hypertrophiques, un halo riche en ribosome
autour des fibres atrophiques
- anomalies nucléaires limitées à de petits bouquets pycnotiques
Diagnostique différentiel: avec les hypotonies néonatales:
Dystrophie musculaire congénitale
Dystrophie myotonique congénitale
Certain cas de myasthénie
Glycogénoses
Myopathies congénitales
Hypotonie néonatale bénigne
SMA type I ASI
• Début = 6 – 12 mois
• Prévalence= 1,2/100000, incidence=1/24000 naissances
• Au début l’enfant est normal, la station assise est acquise, vers l'âge
de 2 ans = amyotrophie et faiblesse maire prédominent aux racines
des membres inférieurs
SMA type II ASI
B) SMA Type II : formes intermédiaire ; Werdnig H.
Dans l’amyotrophie spinale de type II ou forme
intermédiaire, l’arrêt du processus de développement moteur
survient après l’acquisition de la station assise, parfois après
l’acquisition de la station debout et d’une marche imparfaite.
• L’enfant perd les fonctions acquises. Mais la station assise et la
tenue de tête en équilibre ainsi que l’usage des mains sont
conservés dans la majorité des cas.
• Au début, l’attention de l’entourage est attirée par une faiblesse
des membres, l’enfant ne pouvant tenir la moindre charge.
• Plus tard, l’enfant est incapable de se mettre à plat ventre, à
quatre pattes, de se tenir sur ses jambes et encore moins de se
mettre debout.
SMA type II ASI
• L’atteinte motrice devenue évidente, l’enfant ne peut ni
marcher ni se tenir debout sans aide. Dans de très rares cas,
une marche précaire est acquise puis rapidement perdue.
• L’atteinte paralytique évolue progressivement. Le maximum est
atteint en quelques semaines voire en quelques mois. Le déficit
touche les quatre membres et le tronc, mais prédomine aux
racines des membres inférieurs.
• Il y a peu ou pas de troubles bulbaires avec fasciculations et
atrophie la langue (pas sur les membres). L’intervalle libre
permet durant plusieurs mois une croissance thoraco-
pulmonaire et alvéolaire quasi-normale.
• Tremblement léger et intermittent des doigts
• ROT = abolis
• Muscles intercostaux= respectés ou modérément atteints
SMA type II ASI
• CPK= parfois augmentées
• EMG= tracé de dénervation
• La mise en évidence de la lésion génétique par étude d’ADN
confirme le diagnostic de SMA :
• l’identification du gène SMN permet d’accéder au diagnostic
de SMA par un test génétique très fiable, plus facile et plus
rapide que n’importe quel autre moyen jusque-là utilisé.
• Particulièrement utile dans certaines formes limites, le
diagnostic génétique est indiqué chez tout enfant qui présente
le phénotype de la maladie.
SMA type II ASI
L’évolution est marquée par :
• l’aggravation du syndrome restrictif liée à l’installation de
déformations squelettiques et à l’encombrement des voies
aériennes ;
• la survenue de déformations multiples du squelette (scoliose,
déformations thoraciques, luxation de hanche, flexum de
hanche et genoux, varus équin des pieds) dont certaines
nécessitent un suivi au long cours et des traitements lourds
(arthrodèse vertébrale à l’adolescence) ;
• la genèse de certaines pathologies liées à l’immobilisation,
sources d’inconfort : douleurs, troubles trophiques,
ostéoporose... ;
SMA type II ASI
L’évolution : (suite)
• la survenue d’épisodes de dilatation gastrique aiguë avec
vomissements et risque de déshydratation chez certains
enfants ;
• la récurrence de troubles du transit intestinal à type de fausse
diarrhée sur constipation chronique pesant sur le confort de
l’enfant et participant au risque de déshydratation ;
• la perte de l’autonomie alimentaire, dans certains cas, par
troubles de la déglutition avec retentissement sur l’équilibre
nutritionnel de l’enfant.
SMA type II ASI
• L’espérance de vie est normale chez les patients précocement
pris en charge, régulièrement suivis et ayant bénéficié de
mesures adaptées. Sinon (14 mois à 30 ans)
• Il existe, cependant, des formes de type II dans lesquelles
l’atteinte respiratoire, au premier plan du tableau clinique,
peut peser lourdement sur le pronostic vital.
• L’intelligence vive permet à ces enfants des acquisitions
cognitives au moins équivalentes à celles des enfants sains de
leur âge, une scolarité normale pouvant les mener jusqu’aux
études supérieures.
SMA type II ASI
C) SMA Type III: Formes juvéniles ;
Syndrome de Kugelberg-Welander
• Début =2- 17ans, parfois début précoce ( retard à la marche,
démarche maladroite, difficulté à monter un escalier ou à se relever
après accroupissement)
• le début est plus tardif chez les garçons ( 6,99 ans), chez les filles
(3,63)
• L’atrophie et le déficit de topographie proximale et symétrique,
rarement asymétrique
• L’extension aux muscles du tronc et aux muscles distaux est possible
• Parfois : hypertrophie des mollets
SMA type III ASI
• Aux membres inférieurs: atteintes très marquée des fléchisseurs
et des abducteurs
• Aux membres supérieurs: Atteinte prédomine sur les muscles :gd
dentelé, deltoïde, log supinateur ( rhomboïdes trapèzes=
respectés)
• Les muscles de la nuques sont souvent faibles
• déformations de la colonne vertébrale conduisant à une scoliose
plus ou moins prononcée.(2aire à une hypotonie)
• Pied en éversion ( déficit des muscles fléchisseurs plantaires)
SMA type III ASI
• Tremblement fin des mains = fréquent
• Fasciculations= présentes dans 50% des cas sur les membres,
rares au niveau de la langue
• ROT= abolis ou diminués, RIM=conservée
• Babinski= exceptionnel
• Atteinte bulbaire: déficit du muscle SCM, et des muscles de la
nuque, atrophie linguale
• Autres signes: - spina-bifida
- malformations osseuses
• QI: normal
• Évolution peu sévère: les muscles intercostaux respectés,
marche très longtemps conservée
• Parfois apparaissent des périodes d’amélioration
• La durée de vie est normale
SMA type III ASI
• Examens complémentaires:
– CPK: souvent augmentée, ou très augmentées
– EMG: activité spontanée, fibrillation, fasciculations, grand
potentiels lents, dans les formes évoluées on trouve des potentiels
polyphasiques, VCN: normales
– Biopsie maire: aspect de groupement de fibres atrophiques avec
aspect pseudomyopathique dans les formes chroniques
(degenerescence, nécrose, fibrose,adipose) des lésions de
dénervation (fibres en cible, groupes de fibres de même type)
– Anapath: atteinte dégénérative de la corne antérieure:
dépopulation neuronale; (coexistence de cellules atrophiques et
cellules normales au contact )
- des aspects de pycnose et de gliose importante
- Démyélinisation des racines antérieures
SMA type III ASI
D) SMA type IV: forme de l’adulte
• Début après 20 ou 30 ans
• Comporte:
– Faiblesse et atrophie proximale, prédomine aux mbr inf
– Parfois hypertrophie des mollets
– Aréflexie tendineuse
– Fasciculations
– EMG: aspect de dénervation avec des VCN normales
– tremblement d’attitude des mains
SMA type IV ASI
DIAGNOSTIQUE DIFFERENTIEL
FORMES PROXIMALES:
I- SMA PROXIMALES
Amyotrophie Spinale Infantile ASI
II- ANOMALIES CHR 12
III- SMA BULBO SPINALE
IV- AUTRES SMA
Anomalies du Chr 12
• la forme Scapulo Péronniere :
Syndrome de Stark-Kaeser
• TAD
• Considérée au début comme une variété de CMT
• Début: 30 – 50 ans
• Déficit des muscles de la jambe (antero-ext, mollets)
• Le pied est respecté
• Aréflexie achilléenne et rotulienne
• Pas de troubles sensitifs
• L’extension vers la ceinture scapulaire entrainant un déficit +
amyotrophie touchant la partie sup des trapèzes, rhomboïdes,
sus et sous épineux
• le grand dentelé, deltoide, et biceps sont souvent respectés
• Parfois fasciculation + atrophie de la langue
• L’évolution est lentement progressive et peu invalidante,
l’extension vers la ceinture pelvienne est fréquente
• EMG:
- fibrillations et fasciculations prédominant sur les membres
inférieurs
- VCN : normales
- parfois des tracés de type myogène sur la ceinture scapulaire
• Biopsie maire : est de type neurogène chronique
• Biopsie nerveuse : normale
• Diagnostic différentiel:
– Syndrome de Davidenkow (sd scapuloperonier neurogene) = CMT;
forme scapulopéronière avec faiblesse de la ceinture scapulaire et
muscles distaux des jambes, pieds creux, perte sensorielle distale et
fasciculations. Forme autosomique dominante (entre 15 et 30 ans) et
autosomique récessive (avant 15 ans).
– Myopathies scapulo péronieres
• Il existe des formes à TAR, souvent sporadiques
• Début précoce
• Déformations des pieds très marquées
• Evolution tés sévères
• L’anomalie génétique: Chromosome 12 (12q24,31) dans une région
proche du locus de la myopathie scapulo péronière de TAD.
FORMES PROXIMALES:
I- SMA PROXIMALES
Amyotrophie Spinale Infantile ASI
II- ANOMALIES CHR 12
III- SMA BULBO SPINALES
IV- AUTRES SMA
III- SMA BULBO SPINALES:
A- LIES A L’X Maladie de Kennedy
B- Amyotrophie Bulbo Spinale
Décrite pour la première fois par Kennedyet al. (1968),
l'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABS-X) est une
affection neuroendocri-ninenne, de transmission autosomique
réces-sive liée à l'X. L'ABS-X est décrite classiquement
comme une atteinte motrice progressive du nerf moteur
périphérique aux étages bulbaire et spinal.
• Génétique:
Elle est causée par une expansion de triplets CAG (> 40
répétitions) dans l’exon 1 du gène AR (Androgene Receptor) .
La taille de l’expansion est corrélée à la sévérité de la maladie
A)- Anomalies liées au Chr X: ABS-X
Amyotrophie bulbo-spinale chronique liée à l’X:
Syndrome de Kennedy:
A)- Anomalies liées au Chr X: ABS-X
Associe des signes d’atteinte du MN à des troubles liés à l’absence de
réceptivité partielle aux androgènes.
• Début: 20-40 ans
• Les crampes: premier symptôme dans 50% des cas, précède
parfois de 10 à20 ans la faiblesse maire , prédominent sur les
membres peuvent s’étendre au larynx, la langue, et aux
masséters, exagérées par le froid et l’effort
• La faiblesse et l’atrophie maire :diffuses à prédominance
proximale aux 2 ceintures,
• La marche reste possible 10 à 30 ans d’évolution avec une
hyperlordose
• L’atteinte distale, asymétrique, est rare: amyotrophie des petits
muscles de la main et de l’avant-bras
• L’atteinte bulbaire est modérée:
- langue fissurée, atrophique, motilité conservée, fasciculations+++
- voix nasonnée, dysphagie modérée
- une participation faciale est fqute mais discrète, avec des
fasciculations autour de la bouche et sur les lèvres
• Tremblement d’attitude fin des doigts dans la ½ des cas
• ROT: souvent abolis ou diminués, rarement conservés ou vifs
• Gynécomastie: présente dans 1/2des cas généralement bilatérale,
associée à une diminution de la libido et une impuissance sexuelle,
et parfois atrophie testiculaire et une dépilation
• Stérilité tardive liée à une azoospermie
• Parfois :un diabète sucré, hyperlipidémie et hypercholéstérolimie.
• Le traitement est à l'heure actuelle essentiellement
symptomatique et pluridisciplinaire.
A)- Anomalies liées au Chr X: ABS-X
Les amyotrophies bulbo-spinales de l’enfant sont des maladies
d'origine génétiques.
La maladie de Fazio-Londe et le syndrome de Brown-Vialetto-Van
Laere sont deux formes très proches d'amyotrophies bulbo-
spinales de l’enfant mais qui se différencient par l’association ou
non à une surdité.
Anomalies dans les gènes SLC52A2 et SLC52A3, codé dans les Chr
20 et 8. pour protéine de la famille des transporteurs de la
riboflavine; hRFT2 et hRFT3.
B)- Amyotrophie Bulbo Spinale de l’enfant:
Ces transporteurs de la vitamine B2 permettent à la vitamine B2 d'être
absorbée et métabolisée par les cellules et d'y jouer son rôle
biologique.
Comme toutes les vitamines, la riboflavine est une protéine que notre
organisme ne peut pas synthétiser et qui est pourtant indispensable à
sa bonne santé.
On parle désormais de "riboflavinopathies" pour désigner ce groupe
de maladies en rapport avec un déficit en vitamine B2.
Depuis la découverte de l'implication d’un transporteur de la
riboflavine dans la survenue de ces maladies, une supplémentation par
riboflavine (Vit B2) à haute dose a permis une stabilisation, voire une
amélioration, des signes musculaires (mais pas de la surdité) de
plusieurs enfants.
B)- Amyotrophie Bulbo Spinale de l’enfant:
FORMES PROXIMALES:
I- SMA PROXIMALES
Amyotrophie Spinale Infantile ASI
II- ANOMALIES CHR 12
III- ANOMALIES CHR X
IV- AUTRES SMA
• SMA Facio-scapulo-humérale: surtout décrite au Japon,
autosomique dominant ou sporadique avec faiblesse des membres
et ceintures et faciale avant l’âge de 20 ans. Progression lente, bon
pronostic.
• SMA scapulo-humérale : autosomique dominant avec faiblesse
scapulo-humérale et atrophie entre la 4ème et 6ème décennies.
Progression rapide, décès par insuffisance respiratoire en 3 ans.
• SMA oculo-pharyngée : faiblesse bulbaire puis des membres,
autosomique dominant à pénétrance variable. Début de la 4ème à
5ème décennies, lentement progressive.
IV)- Autres SMA:
FORMES DISTALES:
Au sein des neuropathies héréditaires distales sensorimotrices, on
distingue (Dyck et al., 1993):
• les neuropathies héréditaires sensorimotrices ou neuropathie de
Charcot, Marie et Tooth (CMT), dont le phénotype clinique et
électroneurographique est sensorimoteur ;
• les neuropathies héréditaires sensitives et autonomiques
caractériseées par une atteinte sensitive électroclinique sévère ;
• les amyotrophies spinales distales ou neuropathie héréditaire
distale motrice (dHMN).
SMA DISTALES:
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  • 1. CHU Benbadis, Constantine, Algérie SERVICE DE NEUROLOGIE PR HAMRI Cours de Neurologie : LES AMYOTROPHIES SPINALES - SMA -
  • 2. INTRODUCTION Les amyotrophies spinales ou spinal muscular atrophies (SMA) constituent un groupe de maladies neuromusculaires le plus souvent de transmission autosomique récessive dont le substratum anatomopathologique commun est une dégénérescence progressive des moto- neurones de la corne antérieure de la moelle épinière et souvent des noyaux moteurs du bulbe.
  • 3. INTRODUCTION Cliniquement il s’agit d’affections très hétérogènes définies par la topographie du déficit moteur, proximal ou distal, par le mode d’évolution aigu rapidement fatal ou chronique lentement progressif de l’adulte et par l’âge de début allant de la période anténatale à l’âge adulte.
  • 4. INTRODUCTION Génétiquement tous les modes de transmission sont observés, autosomique dominant, lié au chromosome X et autosomique récessif. Les complications les plus redoutables sont les troubles ostéo articulaires et respiratoires pouvant menacer le pronostic vitale. Dans l’attente d’un traitement curatif, le traitement symptomatique de cette pathologie reste primordiale et la prise en charge multi disciplinaire est inéluctable.
  • 5. INTRODUCTION Actuellement les SMA sont classées en fonction de la prédominance du déficit musculaire Formes proximales:  Récessives: liées au Chr 5 et non liées au Chr 5  Dominantes  Liées à l’X Formes distales: AD, AR, liées à l’X
  • 6. FORMES PROXIMALES: I- SMA PROXIMALES Amyotrophie Spinale Infantile ASI II- ANOMALIES CHR 12 III- SMA BULBO SPINALE IV- AUTRES SMA
  • 7. DEFINITION ASI Dans sa forme classique, l’amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire héréditaire caractérisée : • cliniquement par une atteinte motrice neurogène périphérique proximale (atteinte plus importante à la racine des membres), symétrique, affectant de façon variable mais toujours ascendante le patient (les membres inf. sont plus atteints que les membres sup.) ; • anatomiquement par la dégénérescence des motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière ; • génétiquement par la transmission autosomique récessive d’une anomalie du gène SMN localisé sur le bras long du chromosome 5.
  • 8. HISTORIQUE ASI • Description clinique:  Guido Werdnig (1891) et Johan Hoffmann (1893) decrivent la forme précoce.  Sevestre (1899), Oppenheim (1900) et Beevor (1902) les formes congénitales et anténatales.  Kugelberg (1945), Wohlfart (1955) et Welander (1956) les formes tardives. • Génétique:  Maladie autosomique récessive dès 1963  Localisation du gène en 1990 5q11.2-q13.3 (J.Melki)  Identification du gène SMN en 1995 (J.Melki) • Essais Thérapeutiques: début en 2004
  • 9. EPIDEMIOLOGIE ASI • Les études épidémiologiques sur les SMA sont rares. En Algérie, il n’existe aucun registre officiel de patients atteints de SMA. • En France, avec une incidence variant de 1/10 000 à 1/25 000 naissances selon les auteurs, la SMA est, après la dystrophie musculaire de Duchenne, la maladie neuromusculaire la plus fréquente chez l’enfant. • Elle est, parmi les maladies génétiques à transmission autosomique récessive connues (et qui mettent en jeu le pronostic vital), la plus fréquente après la mucoviscidose dans les populations caucasiennes.
  • 10. EPIDEMIOLOGIE ASI • La prévalence est très variable selon les études. • Un individu sur 40 est porteur sain toutes formes confondues. Un individu sur 80 est porteur sain du type I. • Le sex-ratio est voisin de 1. • La consanguinité est un facteur favorisant surtout dans les pays méditerranéens et moyens-orientaux où la prévalence est parfois multipliée par 10.
  • 11. PHYSIOPATHOLOGIE  Depuis les premières descriptions du phénotype de SMA, des avancées considérables ont été réalisées dans la connaissance de la maladie et la compréhension de ses mécanismes.  Sur le plan physiopathologique, les altérations (plus ou moins importantes selon le type de SMA) siègent essentiellement au niveau des motoneurones de la corne antérieure de la moelle épinière (dégénérescence) et de leur organe cible, le muscle (atrophie).
  • 12. GENETIQUE  Elles résultent de la délétion homozygote d’un gène situé sur le bras long du chromosome 5. Ce gène, SMN (Survival of Motor Neuron) code une protéine à localisation ubiquitaire (cerveau, foie, cœur, os, lymphocytes…) présente en grandes quantités à l’état normal, dans la moelle épinière et le tissu musculaire.
  • 13. GENETIQUE • Transmission autosomique récessive • Bras long du Chr 5 (5q13): délétion homozygote du gène SMN portant le plus souvent sur l’exon 7 (95%),dans les 5% restants= mutation intra génique. • La région chromosomique contenant le gène SMN est dupliquée en miroir: SMN1 (ou SMNt) se situe dans sa partie télomérique alors que SMN2 (ou SMNc) est localisé dans sa partie centromérique. • Bien que SMN1 et SMN2 aient une homologie de séquence très élevée, SMN1 produit en majorité un transcrit complet alors que le transcrit majoritaire de SMN2 ne contient pas d’exon 7 SMN7. • Le diagnostic moléculaire de l’amyotrophie spinale se fait par la mise en évidence de la délétion de l’exon 7 par la méthode Polymérase chain réaction (PCR)
  • 14. GENETIQUE • La Protéine SMN est d’expression ubiquitaire, son role est inconnu, Son niveau d’expression est étroitement • corrélé au phénotype morbide • Deux facteurs de gravité: - l’importance de la délétion : délétion étendue = phénotypes sévères - taux d’expression de la Prt SMN: réduction très marquée = formes graves Deux autres gènes: • NAIP: codant pour une protéine inhibitrice de l’apoptose; localisé au voisinage du gène SMN (délétion du gène NAIP est responsable de la survenue précoce de la mort motoneuronale) • P44: facteur de transcription, sa mutation est retrouvée chez 15% des malades atteints d’amyotrophie spinale, toutes formes confondues. Il est cependant plus fréquemment mis en cause dans le type I que dans les types II et III
  • 16. PHYSIOPATHOLOGIE  Sur le plan étiopathogénique, mise à part la responsabilité du gène SMN et son altération dans plus de 95% des cas de SMA, toutes les explications demeurent hypothétiques.  Les conséquences les plus délétères de la maladie de la maladie sont essentiellement l’insuffisance respiratoire et les complications orthopédiques.
  • 17. PHYSIOPATHOLOGIE  L’hypothèse d’une origine embryonnaire est basée sur la mise en évidence de certains aspects fœtaux dans les tissus nerveux et musculaire d’enfants atteints de SMA.  L’hypothèse d’une défaillance ou d’une déficience d’un facteur de croissance nerveuse repose sur le déclenchement prématuré de l’apoptose neuronale.  D’autres recherches sur l’existence d’interactions entre le nerf et son organe cible le muscle (facteur d’origine musculaire nécessaire à la survie des motoneurones)...
  • 18. Dans l’EST ALGERIEN... ASI Article: Revue Neurologique Media Pub Santé / Décembre 2012. Analyse clinique et génétique des amyotrophies spinales observées dans l’Est Algérien. Revue Neurologique, Volume 170, Supplement 1, April 2014
  • 19. Dans l’EST ALGERIEN... ASI Article: Journal of Neurodegenerative Diseases Volume 2013 (2013), Article ID 903875, 7 pages http://dx.doi.org/10.1 155/2013/903875
  • 20. A retenir ... Méthodes: • Population de 92 patients de phénotype SMA issus de 57 familles différentes, toutes de l’Est Algérien. • analyse prospective du phénotype et le génotype (consortium international de 1991). • rechercher les délétions homozygotes des exons 7 et 8 du gène SMNt, et des exons 4 et 5 du gène NAIP. • corrélations phénotype/génotype ? doser le nombre de copies du gène SMNc.
  • 21. A retenir ... Résultats:
  • 22.
  • 23. • délétions homozygotes des exons 7 et 8 du gène SMNt : observées dans 75 % des cas • celles des exons 4 et 5 du gène NAIP dans 26 % des cas . • corrélation inverse entre le nombre de copies SMNc et la sévérité du phénotype.
  • 24. A retenir ... Discussion: • analyse phénotypique classique. • La fréquence de délétions des exons 7 et 8 du gène SMNt (75 %) semblait basse par rapport à celle rapportée dans de nombreux travaux. • Par ailleurs la sévérité du phénotype ne semblait pas être corrélée à l‘étendue des délétions emportant le gène NAIP mais au nombre de copies du gène SMNc,
  • 25. CLASSIFICATIONS ASI Les amyotrophies spinales sont d’une grande hétérogénéité clinique et pronostique. Elles ont fait l’objet de nombreuses classifications basées sur l’âge de début des premiers symptômes, l’âge de l’enfant au moment du décès, les capacités fonctionnelles, la gravité de la maladie…
  • 26. CLASSIFICATIONS ASI 1) Classification classique: La classification classique des SMA, longtemps basée sur la date d’apparition de la maladie par rapport à l’âge de la marche, distingue deux groupes :  1er Groupe, dénommé SMA précoces ou maladie de Werdnig-Hoffmann, recouvre globalement les formes sévères et intermédiaires qui apparaissent avant l’âge de la marche ;  2nd Groupe est celui des formes infanto-juvéniles ou maladie de Kugelberg-Welander. Il comprend toutes les formes apparaissant après l’âge de l’acquisition de la marche.
  • 27. CLASSIFICATIONS ASI 2) Classification du Consortium International SMA (Munsat,1991): Permet d’établir, à partir de critères cliniques, des groupes de malades homogènes, base nécessaire pour les études génétiques et pour les essais thérapeutiques multicentriques.
  • 28. CLASSIFICATIONS ASI  type I sont les enfants qui n’ont jamais tenu leur tête  type 1c sont des enfants qui ont tenu leur tête mais n’ont pas tenu assis  type II sont des patients qui ont tenu assis  type III sont des patients qui ont marché seuls  type IV sont des patients qui marchent à l’âge adulte Cette dernière classification est une classification « a posteriori », puisqu’il faut pouvoir constater les capacités fonctionnelles après qu’elles se soient ou non manifestées.
  • 29. CLASSIFICATIONS ASI 3) Classification fonctionnelle de Dubowitz 4) Classification numérique décimale de Dubowitz 5) Classification garchoise: Barois 1998 puis 2000 6) Classification de Zerres 7) Et Autres ...
  • 30. DIAGNOSTIC ASI Essentiellement clinique dans les types I et II, le diagnostic peut être confirmé par une étude génétique qui recherche la délétion homozygote du gène SMN1. Pour les types III et IV, le diagnostic est plus difficile à établir, car la présentation clinique de la pathologie peut ressembler alors à une myopathie. A défaut d’une analyse génétique, un électromyogramme permet d’identifier l’amyotrophie spinale.
  • 31. SMA type I ASI A) SMA type I: forme aigue du nourrisson (maladie de Werdnig-Hoffmann) – La forme la plus sévère et la plus aigue des ASP – Début: avant 6 mois souvent avant 3mois – Mort: avant 3ans – TAR, haut niveau de consanguinité – Il existe des cas sporadiques; surtout de sexe masculin – Incidence: 1/25000 naissances – Début précoce: -avant la naissance - à la naissance - dans les premiers moi de la vie
  • 32. • La gravité de l’atteinte est liée à: - l’étendue et à l’intensité des paralysies - l’importance de l’atteinte bulbaire associée - l’atteinte respiratoire. • Les paralysies compromettent les fonctions locomotrice et gestuelle. • Aux membres, elles constituent le point de départ de multiples déformations (flexum et luxation de hanche, flexum de genou, varus équin des pieds, déformations des poignets et des mains…). La motricité distale est généralement épargnée aux quatre membres. • Au tronc, l’atteinte motrice entraîne un déséquilibre de la croissance rachidienne qui aboutit à la constitution d’une cypho-scoliose. • Au cou, l’atteinte est constante. L’enfant perd habituellement le contrôle de sa tête. SMA type I ASI
  • 33. • L’atteinte bulbaire se manifeste par des fasciculations et une atrophie de la langue. Une diplégie faciale modérée, une atteinte des masticateurs et des troubles de la succion et de la déglutition peuvent exister. L’oculomotricité est habituellement épargnée. • L’électromyographie et la biopsie musculaire confirment la dénervation. Ces examens sont cependant devenus inutiles au diagnostic qui repose désormais sur l’examen clinique et l’identification d’une délétion à l’état homozygote du gène SMN. • Le diagnostic génétique est indispensable au conseil génétique dont il a considérablement amélioré l’efficacité. SMA type I ASI
  • 34. • L’atteinte des muscles respiratoires, d’intensité variable, est constante. Elle est habituellement évidente dès le début de la maladie. Elle entraîne une insuffisance respiratoire marquée par l’absence d’expansion thoracique, une respiration de type abdominal et un cri faible. Les déformations thoraciques, d’installation rapide, en signent la gravité. • D’autres appareils sont également atteints. La sphère digestive est affectée par des troubles divers ; troubles de la déglutition, reflux gastro-œsophagien, dilatation gastrique aiguë et constipation chronique. Associés à l’absence d’autonomie alimentaire, ces troubles entraînent fréquemment un état de dénutrition. • Ces enfants risquent, en outre, une déshydratation, une hypoglycémie et une acidose métabolique en cas de jeûne prolongé ou de vomissements répétés. SMA type I ASI
  • 35. SMA type I ASI
  • 36. SMA type I ASI
  • 37. Examens complémentaires: • CPK = normale • LCR =normale • EMG = activité spontanée régulière de 5-15 cycles/s persistant pendant le sommeil - lors de la contraction: tracé pauvre, potentiels de Gde amplitudes et de langue durée - les fibrillations et les fasciculations sont rares - VCN= normale( legeremt diminuées dans les formes graves) SMA type I ASI
  • 38. • Anapath: – Raréfaction des neurones de la corne antérieure prédomine sur les segments cervicaux et lombaires, les neurones sont dégénèrés, rétractés , anguleux, souvent de coloration foncée avec présence de masse argyrophiles – Les noyaux des nerfs crâniens sont le siège d’une dépopulation neuronale (Vm, VI, VII, X, XI, XII) – Les formations sensitives: -atteinte des fibres de ptt calibre, démyélinisation des cordons post, les ganglions post surtout lombaires sont le siège d’une chromatolyse et de raréfaction cellulaire avec gliose des racines post. SMA type I ASI • Biopsie maire: anomales, très caractéristiques: - petites fibres arrondies (5-8 microm de diamètre) groupées en faisceaux avoisinant des Fx normaux ou hypertrophiques, un halo riche en ribosome autour des fibres atrophiques - anomalies nucléaires limitées à de petits bouquets pycnotiques
  • 39. Diagnostique différentiel: avec les hypotonies néonatales: Dystrophie musculaire congénitale Dystrophie myotonique congénitale Certain cas de myasthénie Glycogénoses Myopathies congénitales Hypotonie néonatale bénigne SMA type I ASI
  • 40. • Début = 6 – 12 mois • Prévalence= 1,2/100000, incidence=1/24000 naissances • Au début l’enfant est normal, la station assise est acquise, vers l'âge de 2 ans = amyotrophie et faiblesse maire prédominent aux racines des membres inférieurs SMA type II ASI B) SMA Type II : formes intermédiaire ; Werdnig H.
  • 41. Dans l’amyotrophie spinale de type II ou forme intermédiaire, l’arrêt du processus de développement moteur survient après l’acquisition de la station assise, parfois après l’acquisition de la station debout et d’une marche imparfaite. • L’enfant perd les fonctions acquises. Mais la station assise et la tenue de tête en équilibre ainsi que l’usage des mains sont conservés dans la majorité des cas. • Au début, l’attention de l’entourage est attirée par une faiblesse des membres, l’enfant ne pouvant tenir la moindre charge. • Plus tard, l’enfant est incapable de se mettre à plat ventre, à quatre pattes, de se tenir sur ses jambes et encore moins de se mettre debout. SMA type II ASI
  • 42. • L’atteinte motrice devenue évidente, l’enfant ne peut ni marcher ni se tenir debout sans aide. Dans de très rares cas, une marche précaire est acquise puis rapidement perdue. • L’atteinte paralytique évolue progressivement. Le maximum est atteint en quelques semaines voire en quelques mois. Le déficit touche les quatre membres et le tronc, mais prédomine aux racines des membres inférieurs. • Il y a peu ou pas de troubles bulbaires avec fasciculations et atrophie la langue (pas sur les membres). L’intervalle libre permet durant plusieurs mois une croissance thoraco- pulmonaire et alvéolaire quasi-normale. • Tremblement léger et intermittent des doigts • ROT = abolis • Muscles intercostaux= respectés ou modérément atteints SMA type II ASI
  • 43. • CPK= parfois augmentées • EMG= tracé de dénervation • La mise en évidence de la lésion génétique par étude d’ADN confirme le diagnostic de SMA : • l’identification du gène SMN permet d’accéder au diagnostic de SMA par un test génétique très fiable, plus facile et plus rapide que n’importe quel autre moyen jusque-là utilisé. • Particulièrement utile dans certaines formes limites, le diagnostic génétique est indiqué chez tout enfant qui présente le phénotype de la maladie. SMA type II ASI
  • 44. L’évolution est marquée par : • l’aggravation du syndrome restrictif liée à l’installation de déformations squelettiques et à l’encombrement des voies aériennes ; • la survenue de déformations multiples du squelette (scoliose, déformations thoraciques, luxation de hanche, flexum de hanche et genoux, varus équin des pieds) dont certaines nécessitent un suivi au long cours et des traitements lourds (arthrodèse vertébrale à l’adolescence) ; • la genèse de certaines pathologies liées à l’immobilisation, sources d’inconfort : douleurs, troubles trophiques, ostéoporose... ; SMA type II ASI
  • 45. L’évolution : (suite) • la survenue d’épisodes de dilatation gastrique aiguë avec vomissements et risque de déshydratation chez certains enfants ; • la récurrence de troubles du transit intestinal à type de fausse diarrhée sur constipation chronique pesant sur le confort de l’enfant et participant au risque de déshydratation ; • la perte de l’autonomie alimentaire, dans certains cas, par troubles de la déglutition avec retentissement sur l’équilibre nutritionnel de l’enfant. SMA type II ASI
  • 46. • L’espérance de vie est normale chez les patients précocement pris en charge, régulièrement suivis et ayant bénéficié de mesures adaptées. Sinon (14 mois à 30 ans) • Il existe, cependant, des formes de type II dans lesquelles l’atteinte respiratoire, au premier plan du tableau clinique, peut peser lourdement sur le pronostic vital. • L’intelligence vive permet à ces enfants des acquisitions cognitives au moins équivalentes à celles des enfants sains de leur âge, une scolarité normale pouvant les mener jusqu’aux études supérieures. SMA type II ASI
  • 47. C) SMA Type III: Formes juvéniles ; Syndrome de Kugelberg-Welander • Début =2- 17ans, parfois début précoce ( retard à la marche, démarche maladroite, difficulté à monter un escalier ou à se relever après accroupissement) • le début est plus tardif chez les garçons ( 6,99 ans), chez les filles (3,63) • L’atrophie et le déficit de topographie proximale et symétrique, rarement asymétrique • L’extension aux muscles du tronc et aux muscles distaux est possible • Parfois : hypertrophie des mollets SMA type III ASI
  • 48. • Aux membres inférieurs: atteintes très marquée des fléchisseurs et des abducteurs • Aux membres supérieurs: Atteinte prédomine sur les muscles :gd dentelé, deltoïde, log supinateur ( rhomboïdes trapèzes= respectés) • Les muscles de la nuques sont souvent faibles • déformations de la colonne vertébrale conduisant à une scoliose plus ou moins prononcée.(2aire à une hypotonie) • Pied en éversion ( déficit des muscles fléchisseurs plantaires) SMA type III ASI
  • 49. • Tremblement fin des mains = fréquent • Fasciculations= présentes dans 50% des cas sur les membres, rares au niveau de la langue • ROT= abolis ou diminués, RIM=conservée • Babinski= exceptionnel • Atteinte bulbaire: déficit du muscle SCM, et des muscles de la nuque, atrophie linguale • Autres signes: - spina-bifida - malformations osseuses • QI: normal • Évolution peu sévère: les muscles intercostaux respectés, marche très longtemps conservée • Parfois apparaissent des périodes d’amélioration • La durée de vie est normale SMA type III ASI
  • 50. • Examens complémentaires: – CPK: souvent augmentée, ou très augmentées – EMG: activité spontanée, fibrillation, fasciculations, grand potentiels lents, dans les formes évoluées on trouve des potentiels polyphasiques, VCN: normales – Biopsie maire: aspect de groupement de fibres atrophiques avec aspect pseudomyopathique dans les formes chroniques (degenerescence, nécrose, fibrose,adipose) des lésions de dénervation (fibres en cible, groupes de fibres de même type) – Anapath: atteinte dégénérative de la corne antérieure: dépopulation neuronale; (coexistence de cellules atrophiques et cellules normales au contact ) - des aspects de pycnose et de gliose importante - Démyélinisation des racines antérieures SMA type III ASI
  • 51. D) SMA type IV: forme de l’adulte • Début après 20 ou 30 ans • Comporte: – Faiblesse et atrophie proximale, prédomine aux mbr inf – Parfois hypertrophie des mollets – Aréflexie tendineuse – Fasciculations – EMG: aspect de dénervation avec des VCN normales – tremblement d’attitude des mains SMA type IV ASI
  • 53. FORMES PROXIMALES: I- SMA PROXIMALES Amyotrophie Spinale Infantile ASI II- ANOMALIES CHR 12 III- SMA BULBO SPINALE IV- AUTRES SMA
  • 54. Anomalies du Chr 12 • la forme Scapulo Péronniere : Syndrome de Stark-Kaeser • TAD • Considérée au début comme une variété de CMT • Début: 30 – 50 ans • Déficit des muscles de la jambe (antero-ext, mollets) • Le pied est respecté • Aréflexie achilléenne et rotulienne • Pas de troubles sensitifs • L’extension vers la ceinture scapulaire entrainant un déficit + amyotrophie touchant la partie sup des trapèzes, rhomboïdes, sus et sous épineux • le grand dentelé, deltoide, et biceps sont souvent respectés • Parfois fasciculation + atrophie de la langue
  • 55. • L’évolution est lentement progressive et peu invalidante, l’extension vers la ceinture pelvienne est fréquente • EMG: - fibrillations et fasciculations prédominant sur les membres inférieurs - VCN : normales - parfois des tracés de type myogène sur la ceinture scapulaire • Biopsie maire : est de type neurogène chronique • Biopsie nerveuse : normale
  • 56. • Diagnostic différentiel: – Syndrome de Davidenkow (sd scapuloperonier neurogene) = CMT; forme scapulopéronière avec faiblesse de la ceinture scapulaire et muscles distaux des jambes, pieds creux, perte sensorielle distale et fasciculations. Forme autosomique dominante (entre 15 et 30 ans) et autosomique récessive (avant 15 ans). – Myopathies scapulo péronieres • Il existe des formes à TAR, souvent sporadiques • Début précoce • Déformations des pieds très marquées • Evolution tés sévères • L’anomalie génétique: Chromosome 12 (12q24,31) dans une région proche du locus de la myopathie scapulo péronière de TAD.
  • 57. FORMES PROXIMALES: I- SMA PROXIMALES Amyotrophie Spinale Infantile ASI II- ANOMALIES CHR 12 III- SMA BULBO SPINALES IV- AUTRES SMA
  • 58. III- SMA BULBO SPINALES: A- LIES A L’X Maladie de Kennedy B- Amyotrophie Bulbo Spinale
  • 59. Décrite pour la première fois par Kennedyet al. (1968), l'amyotrophie bulbo-spinale liée à l'X (ABS-X) est une affection neuroendocri-ninenne, de transmission autosomique réces-sive liée à l'X. L'ABS-X est décrite classiquement comme une atteinte motrice progressive du nerf moteur périphérique aux étages bulbaire et spinal. • Génétique: Elle est causée par une expansion de triplets CAG (> 40 répétitions) dans l’exon 1 du gène AR (Androgene Receptor) . La taille de l’expansion est corrélée à la sévérité de la maladie A)- Anomalies liées au Chr X: ABS-X Amyotrophie bulbo-spinale chronique liée à l’X: Syndrome de Kennedy:
  • 60. A)- Anomalies liées au Chr X: ABS-X Associe des signes d’atteinte du MN à des troubles liés à l’absence de réceptivité partielle aux androgènes. • Début: 20-40 ans • Les crampes: premier symptôme dans 50% des cas, précède parfois de 10 à20 ans la faiblesse maire , prédominent sur les membres peuvent s’étendre au larynx, la langue, et aux masséters, exagérées par le froid et l’effort • La faiblesse et l’atrophie maire :diffuses à prédominance proximale aux 2 ceintures, • La marche reste possible 10 à 30 ans d’évolution avec une hyperlordose • L’atteinte distale, asymétrique, est rare: amyotrophie des petits muscles de la main et de l’avant-bras
  • 61. • L’atteinte bulbaire est modérée: - langue fissurée, atrophique, motilité conservée, fasciculations+++ - voix nasonnée, dysphagie modérée - une participation faciale est fqute mais discrète, avec des fasciculations autour de la bouche et sur les lèvres • Tremblement d’attitude fin des doigts dans la ½ des cas • ROT: souvent abolis ou diminués, rarement conservés ou vifs • Gynécomastie: présente dans 1/2des cas généralement bilatérale, associée à une diminution de la libido et une impuissance sexuelle, et parfois atrophie testiculaire et une dépilation • Stérilité tardive liée à une azoospermie • Parfois :un diabète sucré, hyperlipidémie et hypercholéstérolimie. • Le traitement est à l'heure actuelle essentiellement symptomatique et pluridisciplinaire. A)- Anomalies liées au Chr X: ABS-X
  • 62. Les amyotrophies bulbo-spinales de l’enfant sont des maladies d'origine génétiques. La maladie de Fazio-Londe et le syndrome de Brown-Vialetto-Van Laere sont deux formes très proches d'amyotrophies bulbo- spinales de l’enfant mais qui se différencient par l’association ou non à une surdité. Anomalies dans les gènes SLC52A2 et SLC52A3, codé dans les Chr 20 et 8. pour protéine de la famille des transporteurs de la riboflavine; hRFT2 et hRFT3. B)- Amyotrophie Bulbo Spinale de l’enfant:
  • 63. Ces transporteurs de la vitamine B2 permettent à la vitamine B2 d'être absorbée et métabolisée par les cellules et d'y jouer son rôle biologique. Comme toutes les vitamines, la riboflavine est une protéine que notre organisme ne peut pas synthétiser et qui est pourtant indispensable à sa bonne santé. On parle désormais de "riboflavinopathies" pour désigner ce groupe de maladies en rapport avec un déficit en vitamine B2. Depuis la découverte de l'implication d’un transporteur de la riboflavine dans la survenue de ces maladies, une supplémentation par riboflavine (Vit B2) à haute dose a permis une stabilisation, voire une amélioration, des signes musculaires (mais pas de la surdité) de plusieurs enfants. B)- Amyotrophie Bulbo Spinale de l’enfant:
  • 64. FORMES PROXIMALES: I- SMA PROXIMALES Amyotrophie Spinale Infantile ASI II- ANOMALIES CHR 12 III- ANOMALIES CHR X IV- AUTRES SMA
  • 65. • SMA Facio-scapulo-humérale: surtout décrite au Japon, autosomique dominant ou sporadique avec faiblesse des membres et ceintures et faciale avant l’âge de 20 ans. Progression lente, bon pronostic. • SMA scapulo-humérale : autosomique dominant avec faiblesse scapulo-humérale et atrophie entre la 4ème et 6ème décennies. Progression rapide, décès par insuffisance respiratoire en 3 ans. • SMA oculo-pharyngée : faiblesse bulbaire puis des membres, autosomique dominant à pénétrance variable. Début de la 4ème à 5ème décennies, lentement progressive. IV)- Autres SMA:
  • 67. Au sein des neuropathies héréditaires distales sensorimotrices, on distingue (Dyck et al., 1993): • les neuropathies héréditaires sensorimotrices ou neuropathie de Charcot, Marie et Tooth (CMT), dont le phénotype clinique et électroneurographique est sensorimoteur ; • les neuropathies héréditaires sensitives et autonomiques caractériseées par une atteinte sensitive électroclinique sévère ; • les amyotrophies spinales distales ou neuropathie héréditaire distale motrice (dHMN). SMA DISTALES:

Notes de l'éditeur

  1. Cette présentation illustre les nouvelles fonctionnalités de PowerPoint, qui sont optimisées pour un affichage sous forme de diaporama. Ces diapositives visent à vous donner des idées pour créer des présentations captivantes dans PowerPoint 2010. Pour obtenir d’autres exemples de modèles, cliquez sur l’onglet Fichier puis, dans l’onglet Nouveau, cliquez sur Exemples de modèles.