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Immunologie
I) Introduction
L'immunité est l'ensemble des mécanismes biologiques qui permettent à un organisme
pluricellulaire:
– de maintenir la cohérence des cellules et des tissus qui constituent cet
organisme
– d'assurer son intégrité en éliminant les substances étrangères et les agents
infectieux auquel cet organisme est exposé
Cette fonction implique au niveau moléculaire la reconnaissance entre les constituants
normaux de l'organisme (le soi) et les autres constituants (le non soi).
On distingue 2 types d'immunité:
– innée, non spécifique, naturelle
– acquise, spécifique, adaptative (apparu il y a environ 500 millions d'année, elle
n'a cessé de se perfectionner au cours du règne animal)
Ces 2 types d'immunité mettent en jeu des cellules de l'immunité qui se sont
différenciées dans des organes lymphoïdes et des molécules en solution (Ac) dans les
liquides de l'organisme, notamment le plasma sanguin, le liquide interstitiel.
Tout cet ensemble constitue le système immunitaire dont l'organisation ressemble
aux autres systèmes de communication (système nerveux, endocrinien). Ces
différents systèmes interagissent entre eux en permanence.
Le SN contrôle le SE et le SI.
Le SE contrôle également le SI.
Le SE et le SI exerce un rétrocontrôle sur le SN.
II) Antigènes et anticorps
1)définition
a) Antigène
Substance, structure moléculaire étrangère à l'organisme qui lorsqu'elle est
introduite, induit la production d'anticorps spécifiques avec lequel l'antigène se
combine de façon réversible. C'est une liaison antigène-anticorps:
Ag + Ac = Ag-Ac
Plus l'antigène est spécifique, plus la réaction est déplacée vers la droite.
Il y a reconnaissance d'un motif particulier sur l'antigène que l'on appelle épitope.
Toute les réponses immunitaires adaptatives ne reposent pas seulement sur la
production d'anticorps.
Aujourd'hui la définition d'antigène est élargi: molécule ou cellule étrangère qui induit
une réponse immunitaire.
La plupart des substances antigéniques sont de nature protéique (protéine
membranaire, sérique).
Dans le cas de protéine, l'épitope est constitué d'une quinzaine d'acide aminé. Il
peut y avoir plusieurs épitopes par protéine. Pour qu'une protéine soit immunogène, il
faut qu'elle ait une taille d'au moins 5 kDa. (>50 AA)
Si elle est trop petite, on parle d'haptène.
Le médicament se comporte comme un haptène.
Les polysaccharides sont une seconde classe de molécule antigénique. L'épitope a une
taille de 5-6 oses. Les glycoprotéines, les protéoglycanes, les lipoprotéines sont
également immunogènes.
b) Les anticorps
Ils sont de nature protéique. Le mécanisme de synthèse relève du schéma général de
la synthèse protéique.
Les gènes impliqués chez l'homme sont situés sur le chromosome 14 (chromosome 12
chez la souris).
Les anticorps sont des globuline (on parle d'immunoglobuline), présente dans le sang.
Le pic de globuline dans le sérum provient des gamma-globuline.
Il y a 5 classes d'immunoglobuline:
– Ig G : monomère, majoritaire
– Ig M : pentamère, réaction d'agglutination des hématies
– Ig A : monomère, dans les sécrétions
– Ig D : peu connu
– Ig E : allergie
La structure de l'Ig G a été précisée en 1972 par Porter et Edelman. Elle est
représentée en Y.
4 chaînes polypeptidiques :
– 2 chaînes lourdes ou chaîne H (heavy)
– 2 chaîne légères, ou chaîne L (low : 214 AA)
Ces chaînes sont reliées par des ponts disulfure S-S. (cystéine)
Les chaînes ont une partie variable en NH2 qui détermine la spécificité et une partie
constante sur l'extrémité COOH.
– 1 F AB : fragment Antigen binding
paratope : site de liaison de l'antigène sur l'anticorps, séquence d'acide aminé.
– 1 FC : fragment constant
Le fragment FC va induire 2 types de réactions :
• la fixation des monocytes (précurseur du macrophage), induit un processus
de phagocytose
• activation du système du complément : le dernier composant perce les
membranes (bactériolyse, hémolyse)
Il y a plusieurs types de chaînes légères, dont le rapport est différent selon les
espèces :
– chaîne kappa
– chaîne lambda
Les 5 types de chaînes lourdes déterminent les 5 classes :
– γ
– μ
– α
– δ
– ε
On peut produire 1010
anticorps de spécificité différente avec les différentes
combinaisons.
2)Antigènes d'histocompatibilité
Ces antigènes sont des molécules protéiques codées par le génome. Ces molécules sont
exprimées sur les membranes des cellules. Ce sont des marqueurs de l'identité de
l'individu au niveau tissulaire.
Ils constituent le CMH : complexe majeur d'histocompatibilité qu'on appelle
également HLA (human leucocyte antigen)
Ce système est représenté par 2 classes de molécules :
– CMH de type I : sur toutes les cellules nuclées (hématie : anucléée)
– CMH de type II : uniquement sur les CPA (cellule présentatrice de l'antigène :
cellule dendritique)
Les gènes qui codent pour ces molécules d'histocompatibilité sont situées sur le
chromosome 6.
Il existe 4 locus qu'on appelle A, B, C, et D.
Les trois premiers codent pour le CMH I et le dernier pour le CMH II.
Le nombre de combinaison de ce système est très grand : 1012
possibilités
différentes.
III) Le système immunitaire
1)Organes et tissus lymphoïdes
a) les organes primaires : ou organes centraux
Ils sont représentés par le thymus, une glande située en arrière du sternum au dessus
du cœur dans le thorax.
Chez les mammifères, la moelle osseuse constitue le 2ème organe lymphoïde primaire.
Elle fait figure d'organe hématopoïétique d'autre part.
Chez les oiseaux, l'équivalent est la bourse de Fabricius, qui est uniquement un organe
lymphoïde primaire.
Moelle osseuse : cellule souche pluripotente
lymphoïde LB et LT→ →
myéloïde polynucléaire, monocyte→ →
Les cellules souches lymphoïdes vont se différencier dans les OL primaires. Elles vont
acquérir leurs propriétés fonctionnelles sous l'action des cytokines.
Le thymus est l'organe de différenciation des lymphocytes T à partir des cellules
souches lymphoïdes.
Bien que le thymus soit fonctionnel toute la vie, son activité est beaucoup plus marqué
chez le sujet jeune et adolescent. L'activité diminue ensuite.
Les cellules souches pénètrent par vague dans le thymus sous l'effet des cytokines
libérées par l'épithélium (les thymopoïétines). Elles vont se diviser et se différencier
pour donner des LT immunocompétents.
La différenciation intra-thymique des LT est une différenciation de la membrane
plasmique :
– marqueur CD (cluster de différenciation) co-récepteur qui permettent de
reconnaître les antigènes d'histocompatibilité.
2 classes: CD4+ pour LT4 qui reconnaissent les CMH II
CD8+ pour LT8 qui reconnaissent les CMH I
CDR : complementarity determining regions (régions d'anticorps déterminant la
complémentarité)
Il existe une centaine de ces marqueurs. Les CD4 et CD8 concernent les
lymphocytes.
– récepteur de reconnaissance antigénique
Les TCR (récepteurs des cellules T) sont constitués de 2 chaînes
polypeptidiques alpa et béta, chacun ayant la capacité de reconnaître un
antigène. Il y a une grande diversité de reconnaissance à partir d'un nombre
limité de gène: 1017
BCR
Les lymphocytes T sont confrontés en permanence avec le soi. Cette confrontation va
permettre de sélectionner « les bon » lymphocytes des mauvais qui s'activeraient au
contact du soi au niveau du thymus. Ces derniers sont éliminés par apoptose (mort
cellulaire programmée) avec les macrophages. Il reste ¼ des lymphocytes.
C'est la sélection clonale des lymphocytes ou délétion clonale pour la tolérance du soi.
Sans ce processus, des maladies auto-immunes peuvent être déclenchée.
Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, la différenciation terminale des
lymphocytes s'effectue avec le contact de l'antigène spécifique.
Cela suppose que tous les éléments du soi soit reconnu.
Il ne faut pas qu'un virus soit présent dans le thymus. Sinon il sera reconnu comme
élément du soi et ne sera pas rejeté par l'organisme.
La moelle osseuse, chez les mammifères, est le site de différenciation des
lymphocytes B.
Les cellules souches vont se diviser et se différencier au contact des cellules
stromales ou cellule réticulaire dans la moelle osseuse, et des cytokines libérées par
ces cellules.
Elles expriment alors un BCR à leur surface. C'est un anticorps de type Ig M qui sera
libérer lorsque le LB rencontre son antigène spécifique. L'Ig m de surface possède un
domaine permettant l'ancrage à la membrane du LB.
Il y a également la mise en place de CD, le CD40 sur la membrane.
C'est la confrontation avec les éléments du soi dans la moelle osseuse qui va aboutir à
la sélection des LB comme les LT.
La production est maintenue à un taux élevé toute la vie contrairement aux LT.
La différenciation terminale se fait également dans les OL 2ndR avec la rencontre
antigénique.
Le LB se différencie alors en plasmocyte qui peut libérer des anticorps.
b) Les organes lymphoïdes secondaires ou périphérique
Ils sont placées sur les voie de pénétration des antigènes de l'organisme.
C'est le compartiment effecteur du SI. C'est dans ces organes que les cellules
exercent leur activité en subissant leur différenciation terminale.
Elle s'effectue sous l'effet conjugué :
– des stimulations antigéniques spécifiques
– des signaux chimiques, cytokines de différenciation
Elle comprennent plusieurs éléments
les ganglions lymphatique :
disposés le long des vaisseaux lymphatiques. Ces vaisseaux drainent les antigènes qui
proviennent des sites d'infections dans les différentes parties du corps.
La lymphe traverse les ganglions lymphatiques qui font office de barrière vis à vis des
antigènes. C'est une voie d'entrée des antigènes des organismes. Les ganglions
permettent de filtrer.
Autre voie d'entrée: sang, muqueuse.
Les ganglions sont hypertrophiés lors d'infection dans le processus inflammatoires.
La lymphe est ralentie dans le ganglion pour permettre le filtrage, et déclencher des
réactions immunitaire.
C'est à leur niveau que les cellules immunitaires sont activés, que la réponse
immunitaire est déclenché.
Adenite : terme médical, réaction inflammatoire des ganglions.
Si on fait une coupe histologique, on observe une organisation en lobules avec 3
zones :
cortex superficiel : en surface, qui contient des lymphocytes (surtout des LB) qui
présentes une organisation particulière en follicule. Il y a 2 types de follicules
Les follicules primaire : au repos, sans reconnaissance d'antigène, non activé
Les follicules secondaires : à centre germinatif, activés par les antigènes. On y
retrouve les effecteurs, les LT, les LB, les CPA. C'est une structure réactionnaire.
Cortex profond : on y trouve surtout lymphocytes T
Medula : zone qui renferme des CPA qui permettent l'activation (cellule dendritique)
On trouve également des plasmocyte (LB activé) et des macrophages.
Cette structure favorise l'interaction entre les cellules immunitaires.
Le ganglion est vascularisé. L'irrigation permet l'approvisionnement permanent des
lymphocytes « vierges ».
La rate :
glande localisée derrière l'estomac, situé en dérivation de la circulation sanguine.
Elle comprend 2 parties
– la pulpe rouge, la plus importante 80% : site de destruction des GR lorsqu'ils ne
remplissent plus leurs fonctions.
– La pulpe blanche 20% : zone lymphoïde qui est disposé en manchons autour des
vaisseaux sanguins. On y retrouve les mêmes éléments que dans le ganglions,
c'est à dire des lymphocytes T, B, des CPA, des macrophages.
L'agencement se fait également avec des follicules primaires et secondaires.
La rate a un rôle de filtre en éliminant les antigènes du sang de l'organisme. Elle a
également un rôle dans le développement de la RI particulièrement vis à vis des
bactéries.
En cas de réponse immunitaire, on observe une splénomégalie (inflammation de la
rate).
MALT:tissu lymphoïde associé aux muqueuses : 3ème voie.
Il peut s'agir de tissus diffus situé dans le tissu conjonctif sous-épithélial ou de
formations lymphoïdes organisées.
Anneau de Valdeyer : tissus lymphoïdes qui entourent le carrefour des voies aériennes
et digestives. Ce sont les végétations adénoïdes situés dans le rhino-pharynx.
On trouve également les amygdales.
plaques de Payer : situé au niveau de l'intestin du duodénum jusqu'à l'iléum sous
l’épithélium. On trouve des cellules M qui capte les antigènes et les transfère de
l'autre côté de l'épithélium au niveau du tissu lymphoïde (LB en follicule). Ces
follicules forment un dôme et sont entourés par des LT. A proximité on trouve des
CPA et des macrophages. Au niveau de l'intestin, on a une activation permanente des
lymphocytes qui se traduit par une production quasi continu d'anticorps, les IG A.
Ces Ac sécrétoires traversent la barrière intestinale vers la lumière intestinale pour
neutraliser in situ les antigènes.
Les anticorps sont intégrés et traversent les deux membranes basale et apicale.
Le mucus présents sur l’épithélium a un rôle de protection.
c) l'innervation de ces organes lymphoïdes
Ce sont des interactions neuro-immunes. Les organes lymphoïdes centraux et
périphériques reçoivent une abondance d'infos par le SNA, surtout par le système
orthosympathique.
On trouve des terminaisons noradrénergiques et peptidergiques (la substance P, le
peptide actif, somatostatine, neuropeptide) qui sont parfois en contact direct avec
les cellules du SI. Souvent, elles se font par communication sur le mode paracrine,
parfois par synapse.
Mastocytes qui contiennent de l'histamine servent à protéger les muqueuses et
provoquent des allergies et sont innervé directement par les cellules nerveuses.
2)les cellules du SI
a) les lymphocytes
Ce sont des cellules de petite taille 6 – 8 micron avec peu de cytoplasme et un noyau
arrondi. 1 à 4 x 10^9
2 lignées :
- LT qui se différencie dans le thymus 80% de la population lymphocytaire totale
Ils peuvent vivre très longtemps (10 ans). Il y a plusieurs types sur le plan
fonctionnel.
– LT helper ou auxiliaire CD4+ : impliqués dans la régulation de la RI
LT H1 (rôle helper et effecteur indirect) et LT H2 (helper). Les cytokines vont
orienter ces différenciation.
– LT C : cytotoxique CD8+ : helper et effecteur direct. Ils vont détruire les
cellules cibles par un processus de cytolyse. Ces LT C sont responsable de
l'immunité spécifique à médiation cellulaire. Elle est destinée à lutter contre
les pathogènes viraux, bactériens et parasitaires se répliquant à l'intérieur des
cellules de l'organisme. On peut parler d'antigène « caché » dans les cellules.
Des éléments du non soi vont être exposé à la membrane de la cellule infectée.
- LB : se différencie dans la moelle osseuse en plasmocyte. Ils secrètent des Ac. Les
plasmocytes vivent 3 semaines maximum, leur durée de vie est très brève. Ils sont
responsables de l'immunité spécifique à médiation humorale. Ce sont des anticorps
que l'on retrouve dans le sérum. Cette réponse immunitaire est destinée à lutter
contre les Ag à l'extérieur des cellules de l'organisme.
Les lymphocytes circulent en permanence entre les OL 2nd le sang et les
tissus. C'est une propriété importante qui conditionne leur efficacité pour la réponse
immunitaire.
En cas de défaut de cette circulation, le risque d'infection est augmenté.
b) les cellules NK : natural killer
Elles ont des marqueurs membranaires particuliers. C'est un ensemble hétérogène de
cellules. Elles sont douées de propriétés cytotoxiques.
Leur faciès est celui des grand lymphocytes avec des granules dans le cytoplasme. On
peut les appelées les cellules nulles. Elle n'exprime ni les marqueurs LT ni LB.
Elles sont impliquées dans la lutte antivirale et anti-tumorale.
Lorsqu'une cellule est cancéreuse, elle a dévié du soi. Le SI peu alors la détruire.
La liaison aux cellules cibles s'effectue de manière non spécifique. Les structures
moléculaires impliquées dans cette liaison sont encore peu connu. Il y aurait un
marqueur NK.
Les cellules NK peuvent observer une tolérance vis à vis des cellules saines.
Elles sont activées par différentes cytokines :
– interféron INF : renforce cytotoxicité
– interleukine IL2 : prolifération des NK
augmente le spectre d'action des NK
Ces cellules NK possèdent un récepteur de fragment FC de l'anticorps. C'est à dire
lorsque la cellule NK ne se lie pas directement à la cible, elle va lier le fragment FC de
l'ac avec la cible marquée par les ac.
L'anticorps va rétablir le contact. On parle de cytotoxicité dirigé par l'anticorps. La
cellule cible a été opsonisée (marquée par ac).
c) Les phagocytes
Ce sont des cellules capables de capter et d'internaliser des bactéries ou particules
diverses avant d'être détruite. Il existe 2 catégories de phagocytes :
– les polynucléaires neutrophiles : les plus nombreux, les ¾
cellules mobiles dans le tissus sanguins, 1 ère défense lors d'infection. Ils sont
capable de se diriger vers le foyer infectieux par chimiotactisme.
Margination : accolement des leucocytes
diapédèse : traverse la paroi sanguine vers les micro-organismes
durée de vie brève : 3 a 4 j
éosinophile
basophile
– monocyte et macrophage : CPA
monocyte : la plus grande cellule sanguine (15 microns)
souvent 24h
passe dans les tissus pour se différencier en macrophage.
Les différents tissus portent des quantités différentes macrophage.
histiocyte : dans le tissu conjonctif
cellule de Kupffer: dans le foi
cellule de la microglie : SNC
ostéoclaste : résorption de l'os
au niveaux des vx où ils sont fixés à l'endothelium
système reticulo histiocytaire : système monocyte/macrophage.
reticulo-endothéliale en plus de la protection immunitaire vis a vis des antigènes, il→
assure l'élimination par phagocytose des cellules de l'organisme qui ne sont plus
fonctionnelles, sénescente, cellule morte par apoptose.
En plus de cette fonction, ce système a une fonction métabolique notamment en
assurant la dégradation des lipoprotéines au sein des plaques d’athéromes (artères qui
se bouches : athérosclérose).
La fonction la plus classique qui caractérise les PN et les macrophage et le système de
phagocytose. Ces cellules ne sont pas capables de reconnaître spécifiquement
l'antigène. Réponse immunitaire non spécifique
Cependant, leur constituants sur leur membrane leur permettent de lier des
constituants antigéniques (bactéries, parasites). (pas les virus)
Ils expriment des récepteurs aux éléments bactériens.
Adsorption : liaison phagocyte-cellule molécule d'adhérence
ingestion : internalisation de la cible
phagosome : vésicule formée à partir de l'appareil de Golgi
phagolysosome : les lysosomes fusionnent avec le phagosomes.
Dégradation : par les produits des lysosomes, lyse des cellules.
Les mécanismes de la lyse intra-vésiculaires sont variables selon qu'il s'agit de PNN
ou de macrophages.
Généralement il y a deux types :
– indépendant de l'oxygène qui mettent en jeu des enzymes comme les
protéases, hydrolases, lysozymes. Ces enzymes permettent la lyse de bactérie,
ou de micro-organisme.
– dépendant de l'oxygène : production de dérivés actifs de l'oxygène H202 (eau
oxygénée, peroxyde d'oxygène), l'ion hydroxyle OH-, l'ion superoxyde O2-, le
monoxyde d'azote NO. Ce sont des molécules très toxiques en bloquant les
systèmes oxydatifs des micro-organismes.
La bactéricidie des PNN est efficace sur les bactéries de types extracellulaires
(streptocoques) de même que sur les parasites qui se développent à l'extérieur des
cellules
Les macrophage agissent efficacement sur les bactérie à développement
intracellulaire. Cette bactéricidie est amplifiée sous l'effet des cytokines, des LT H1.
MAF : active les macrophages, c'est l'interferon gamma.
D'autres modalités d'action caractérisent les macrophages. Ils possèdent sur leur
membrane des récepteurs pour le fragment FC des anticorps. Cet équipement
particulier va permettre de lier les complexes immuns pour ensuite les phagocytes.
Complexe immun : AC-AG
Le complexe va être éliminé après être internalisé.
Opsonisation : l'anticorps fait office d'opsonine, de marqueur
Les macrophages sécrètent aussi des cytokines intervenant dans l'induction de la
réponse immunitaire (IL12). Par exemple les interleukines peuvent induire la
différenciation des lymphocytes helper.
Ces IL12 peuvent agir dans le processus inflammatoire.
Cocktail inflammatoire : IL1,IL6, TNF (nécrose tumorale)
vasodilatation, modification de la perméabilité membranaire au niveau des vaisseaux,
développement des œdèmes.
IL8 : chimiotactique, attire les PNN sur le site d'infection par gradient chimique
d'IL8.
CSF : facteur de stimulation des colonies sanguines qui agissent sur la moelle osseuse.
Ex : G-CSF : facteur pour les granulocytes
GM -CSF : granulocyte, monocyte factor, produit utilisé en pharmacologie
d) Cellule présentatrice en antigène
cellule dendritique :
Au niveau cutanée, dans le derme, on a les cellules de Langerhans.
Elle est issue de la cellule souche myéloïde dans la moelle osseuse.
On en trouve dans toutes les muqueuses, tous les épithélium.
On en trouve dans les endothélium, les tissus lymphoïdes.
Ces cellules sont présentes dans des zones où on trouve des LT.
Ces cellules dendritiques sont capables d'internaliser l'antigène. Un traitement de
cet antigène va permettre de restituer un fragment très immunogène de cet antigène.
Il se présente sous la forme d'un peptide au niveau de la membrane afin d'être
présenter au LT par l'intermédiaire du CMH.
La double reconnaissance du peptide présenté au TCR et en même temps du CMH 2 au
niveau de la CPA (co-récepteur) va permettre l'activation du lymphocyte.
Les LB sont capables également de porter l'anticorps qu'il va libérer. Sur sa
membrane, il exprime le BCR. Celui ci se lie à l'antigène avant de l'internaliser et de
l'exprimer à sa surface. Ensuite le LB va se différencier en plasmocyte.
e) mastocytes
Plus abondant sous la peau, ils contiennent de l'histamine. Ils sont responsables des
réactions d'hypersensibilité (allergie). Ils ont un rôle protecteur des muqueuses. Ils
permettent de réparer l'assise de la muqueuse en cas de lésion. Ils ont aussi un rôle
dans la défenses parasitaires pour les vers notamment.
3)les molécules du système immunitaire
a) les anticorps, les immunoglobulines
5 classes a, g, m, d, e
b) les molécules du compléments
9 composants principaux de C1 a C9. Ce sont de protéines présentes dans le plasma
sanguin. L'activation en chaîne de ces 9 composants va aboutir à la lyse cellulaire.
Il y a deux voies d'activation possible de ce système complément :
– classique : anticorps, spécifique
Ig G et Ig M : les anticorps vont subir une modification allostérique qui va
activer les composés du complément.
Chaque composé est inactif. Ils sont présents dans le sang et activé par
l'anticorps de manière séquentielle et en cascade. On a alors un phénomène
d'amplification.
Le C3 va libérer 2 fragments C3A et C3B.
C3A Il va avoir une action chimiotactique pour les PNN. Il va également agir
dans l'inflammation.
C3B opsonine, il va permettre l'adhérence des macrophages et PNN. Il va
activer en cascade C5.
Le C5A est beaucoup plus actifs que le C3A.
C6 et C7 complexes de liaisons et d'attaques membranaires
C8 et C9 lyse des cellules
– alterne : ne nécessite pas d'anticorps. Mise en jeu par des agents externes, les
endotoxines, les champots. Elle attaque directement au niveau du composé C3
jusqu'à la fin de la cascade.
Œdème de quincke : activation permanente de C1 sans facteur inhibiteur.
Hypoactivité du complément : sujet aux infections.
c) le lysosyme
présent dans diverses sécrétions (larme, salives,...)
d) lactoferrine : GP présente dans le lait, bactériostatique, et bactéricide
e) protéines de phase aigue
produites par le foie sous l'effet de cytokines (IL1) suite à une inflammation.
la PCR : protéine C réactive dosée comme marqueur de réaction inflammatoire.
f) les cytokines
ce sont des protéines. Il en existe une vingtaine. Pour la plupart ce sont des
glycoprotéines. Elles portent des noms divers :
– interleukines: une quinzaine, (« entre globule blanc »)
– lymphokines : de lymphocytes
– interféron
– CSF : facteur cellule sanguine
– TNF : facteur nécrosant des tumeurs
Elles sont synthétisés et libérés par des cellules en présence d'un signal activateur.
Lorsqu'elles sont produites, elles vont agir sur des temps brefs.
Une cytokine donnée peut être produite par de nombreux types cellulaires (IL1) ou
agir sur de nombreuses cibles (pléitrope).
Ces cytokines agissent sur des cellules cibles par effet autocrine, paracrine,
endocrine (hypothalamus). Elles sont impliquées dans la différenciation, la
prolifération, la coopération cellulaire. Ces actions peuvent se produire dans les
organes lymphoïdes secondaire mais également au niveau du système nerveux central
dans l'hypothalamus pour la thermorégulation.
Le mécanisme d'action fait intervenir des récepteurs à très haute affinité. Ce sont
souvent des récepteurs à activité tyrosine kinase. On a la transduction du signal.
Cela peut déclencher
– la mobilité cellulaire par chimiotactisme
– des enzymes de phosphorylation, kinase ou phosphatase
– l'activation transcription génique,
– la prolifération cellulaire: mitose
– la différenciation cellulaire
– réactions en cascades: production d'autres cytokines
Le récepteur est toujours spécifique de la cytokine.
L'interleukine 1 est la première découverte en 1970. Les CPA, les lymphocytes, les
macrophages, les épithélium, les cellules gliales peuvent produire cette interleukine 1.
Elle va agir sur de nombreuses cellules.
Elle peut provoquer de la fièvre, l'anorexie, le sommeil, la résorption osseuse, la fonte
musculaire, la production de la PCR, la stimulation de la production de cellule dans la
moelle osseuse, la production de IL2, TNF, IL6,...
L'interleukine 2 (TCGF) produite par LTH1, LK ou LTC par effet autocrine.
IL3 : uniquement sur la moelle osseuse pour la prolifération des cellules sanguines.
IL4 et IL 5 : pour la prolifération des lymphocytes B
IL6 : pour la différenciation des LB en plasmocyte
agit au niveau du foie (PCR)
IL13: effet anti-inflammatoire
Le TNF existe sous deux formes :
– alpha: produit par différentes catégories de cellule (les macrophages pendant
la réponse non spécifique, les cellules NK, les LT H1)
(on l'appelle aussi cachexine)
Ce TNF est impliqué dans la réponse inflammatoire. Il induit la production
d'interleukine IL1, IL6, PG (prostaglandines)
Il a des propriétés anti-tumorales, anti-virales, et anti-parasitaires.
Il est pyrogène (fièvre), l'amaigrissement du sujet et la fonte musculaire, les
processus de résorption osseuse (++)
– béta : lymphotoxine semblable→
Les interférons
alpha et béta produites par plusieurs population de globles blancs, surtout les
monocytes et macrophages.
Les fibroblaste peuvent également en produire, comme les épithéliums.
Toute cellule infectée par un virus est capable de produire de l'interféron afin de se
protéger elle et les cellules voisines. L'IFN possède une activité anti-virale et anti-
proliférative. Active les cellules LK et les cellules LT c.
Active l'expression de CMH1 sur les cellules à détruire, cette action facilite l'activité
des cytotoxiques.
IFN Gamma : exclusivement produit par LTH1
On l'appelle l'IFN immun. (ou MAF) Il possède une faible activité virale. Il va moduler
les réponse immunitaires. Il induit l'expression des CMH2 sur les membranes des CPA.
Il permet la transformation des monocytes en macrophages.
Il stimule les propriétés phagocytaires et destructrices du macrophage.
Les cytokines peuvent être utilisées de manière thérapeutique.
On peut trouver des anti-TNF alpha.
IV) Protection de l'organisme, mécanismes de l'immunité
contre la pénétration d'agent pathogènes.
1)Protection « passive » : non immunitaire
Fonction d'exclusion réalisée par la peau (cutanée) et les muqueuses entre le milieu
extérieur et le milieu intérieur.
La peau est la principale barrière de défense de l'organisme. Lorsqu'elle est intacte,
elle est quasiment imperméable aux agents infectieux. Il ne survivent en général
pas longtemps sur la peau. Il y a en effet la présence d'une microflore et la sécrétion
d'acides provenant des glandes sébacées. Le pH acide est donc incompatible avec le
développement de bactéries extérieur.
Il y a également un renouvellement permanent de l'épiderme : desquamation qui
permet d'évacuer les parasites qui auraient adhérer.
Lors des brûlure cette barrière est supprimé.
Muqueuse :
acidité gastrique : ph jusqu'à 2, très peu de bactéries survivent à ce PH (dont
helicobacter Pylori qui provoque des ulcères)
Le mucus empêche l'adhérence des micro-organismes à l'épithélium muqueux.
Sécrétion de lysosyme
au niveau respiratoire, on trouve des cellules ciliées qui avec un battement permanent
des cils permettent d'évacuer le mucus. Le tabac paralyse le mouvement des cils qui
provoque une stagnation du mucus.
Au niveau de l'intestin, on trouve des villosités ou se fait les processus d'absorption
et de sécrétions. La flore intestinale est très importante et joue un rôle protecteur.
Des régimes alimentaires peuvent perturber cette flore.
2)l'immunité non spécifique
Ce type d'immunité intervient immédiatement après la pénétration d'antigène dans
l'organisme
Les cellules et les molécules impliquées dépendent de la nature de l'antigène.
a) micro-organismes extracellulaires
bactéries, parasites, ou champignons
Les PNN et les macrophages interviennent immédiatement. Ils sont mis en jeu et vont
exercer leur fonction immunitaire grâce au processus de phagocytose et à la
sécrétion de cytokines. En particulier, des cytokines inflammatoires et cytotoxiques
pour ces micro-organismes extracellulaires.
IL1, IL6, TNF / macrophage
Le système complément va intervenir également par la voie alterne (non spécifique)
qui se traduit par la lyse des bactéries et également le recrutement de cellules.
L'activation du complément complète et amplifie l'action des phagocytes.
Ces éléments sont également chimiotactique et impliqué dans le processus
inflammatoire.
IL6 va activer la PCR
IL8
L'extension de l'infection sera limitée grâce à ces mécanismes.
b) virus
production immédiate d'IFN par les cellules infectées. La réplication virale sera
inhibée dans la cellule hôte et au niveau des cellules voisines.
Le TNF va agir en synergie avec l'IFN. Il peut également détruire directement les
cellules infectées par les virus.
Les cellules NK vont agir sur ces cellules de manières non spécifiques. Elles vont agir
dans le contrôle de l'infection virale en atténuant ses effets.
Les cellules NK interviennent dans un délai de 1 à 2j.
3)immunité spécifique (acquise, adaptative)
Apparu il y a 50 millions d'année
Intervient dans un délai de 8 jours. Elle apparaît après la réponse non spécifique.
Il 6, 8 12, toutes une gamme de cytokines engage une RI spécifique.
Elle va se superposer à la RI non spécifique et va mobiliser les lymphocytes.
a) les caractéristiques générales
– la mémoire immunitaire
Pour mettre en évidence, on étudie chez le lapin la production d'antigène suite à
l'injection d'une toxine, d'un antigène de staphylocoque. On dose la quantité
d'antigène dans le sang en fonction du temps.
A une première injection de toxine, on a une augmentation d'anticorps dans le sang du
lapin. C'est la réponse primaire.
Après une période de repos, on procède à l'injection du même antigène, de même
quantité.
On a alors une forte production d'anticorps beaucoup plus importante que
précédemment. C'est la réponse secondaire.
Lors de la première réponse, il y a mise en jeux de la production d'ac. Des LB
mémoires sont restés présents. Ils vont repérer beaucoup plus vite l'antigène dans la
réponse secondaire.
Ce processus est utilisé pour la vaccination.
Le même phénomène est observé pour une infection virale.
La mémoire intéresse les deux types d'immunité humorale et cellulaire.
– reconnaissance spécifique de l'antigène
Cette propriété est réalisé grâce aux récepteurs d'antigènes porté par la membrane
des LT et LB, les TCR et les BCR.
Les LB reconnaissent directement l'antigène grâce aux molécules d'AC qui sont
portés par la membrane. (IgM)
Les LT reconnaissent un peptide dérivé de l'antigène par le TCR (alpha, béta) en
association avec le CMH. La reconnaissance du CMH est réalisé par le co-récepteur :
CD. La double reconnaissance constitue le premier signal.
Tous les LT ne reconnaissent pas les mêmes molécules de CMH.
On appelle cela la restriction au CMH.
Les LT CD8+ reconnaissent les CMH1. Ils collectent les peptides provenant de
molécules d'intérieur de la cellules, synthétisé dans le cytosol.
Les LT CD4+ reconnaissent les CMH2. Gros peptides issus d'antigènes qui se sont fixé
sur la membrane des CPA et qui ont été internalisé.
b) l'immunité spécifique à médiation humorale.
Ce type d'immunité est lié à la présence de molécules solubles dans le sang , les
anticorps produits par des LB activés.
– activation et coopération cellulaire
*transformation du LT préhelper en LT helper
L'induction de la réponse va se faire dans les tissus lymphoïdes secondaires.
Des CPA (macrophage, cellule dendritique) vont capter les antigènes (fixation,
internalisation, traitement) pour présenter le CMH2 (glycoprotéines très
immunogène) aux niveau de la membrane.
Les LT CD4 naïfs se déplacent dans la lymphe. Lorsqu'ils arrivent dans les OL 2nd
, ils
entrent en contact avec de nombreuses CPA. Ils adhèrent alors avec la CPA lorsqu'ils
reconnaissent le ligand complémentaire. Ce LT cesse sa migration et amorce un
processus d'activation au contact de la CPA.
Pour que cette activation ait lieu, il est nécessaire qu'un second signal (après la double
reconnaissance) dans un délai convenable par la CPA. Ce second signal est représenté
par la molécule B7 qui est aussi une glycoprotéines portées par la membrane de la CPA
et une autre GP qui elle est portée par la membrane du LT préhelper : CD28.
Ce double signal induit la prolifération cellulaire et la différenciation terminale en
LT H2. Le peptide présenté fait entre 15 et 30 AA.
Cette transformation se fait sous le contrôle de cytokines. Les récepteurs
spécifiques se sont exprimés sur les LT CD4 h2.
Il 1 est certainement sécrété par un macrophage et IL4 certainement par LT préH.
Il4 oriente préhelper en H2. Ensuite on a l'expression des récepteurs aux cytokines.
Le résultat final est la formation d'un clone de LTH2 , immunologiquement identique.
Ces LTH2 sont susceptibles de produire leur propre cytokines. On appelle ceci
l'expansion clonale.
Le clone de LTH2 différencié produit des cytokines (IL4, 5 ET 6)
*transformation du LB naïf en plasmocyte et LB mémoire
Parallèlement à l'interaction CPA/ préH, les LB ayant reconnu le même ag sont
recrutés et activés dans les OL 2ndr.
On a 2 cas de figure selon les caractéristiques de l'antigène :
– sous l'effet de la stimulation antigénique, le LB exprime en quantité suffisante
des récepteurs en cytokines libérées par LT H2. (IL 4, 5 et 6) Ce LB reçoit
alors le message activateur qui déclenche une prolifération cellulaire de LB et
la différenciation terminale. Lorsqu'on a plusieurs épitopes identiques
polymérisés (par exemple, la même séquence répété d'une GP membranaire
d'une bactérie). On parle d'antigènes polymérisés. Il y a alors agrégation des
récepteurs de surface qui constitue le 2ème signal pour l'expression de
récepteurs aux cytokines de LTH2.
On a alors la prolifération et la différenciation cellulaire.
Les LB différenciés vont constituer la mémoire.
Les plasmocytes vont produire des anticorps spécifiques.
– C'est la cas le plus général. La liaison de l'antigène au récepteurs de LB n'est
pas suffisante à son activation. La participation du LT H2 devient nécessaire.
Dans ce cas de figure, le LB va internaliser le complexe BCR-AC. Le LB va
présenté l'aG traité, peptide associé au CMH 2. La présentation se fera au LT
H2.
Pour que l'activation du LB se fasse de manière optimal, il faut un second signal
constitué d'un couple de molécule (CD40, CD40 ligand) pour le LTH2. Avec ce
double signal, l'expression des récepteurs aux cytokines se fait au niveau du
LB. La prolifération et la différenciation se met en place.
On obtient alors toujours un clone de LB à partir d'un seul LB.
Ceci forme le centre germinatif.
Les anticorps apparaissent en quelque jours. Les plasmocytes ont une durée de vie
courte de 5 jours à quelques semaines.
Les LB mémoires sont mis en réserve de l'organisme. Ils seront prêt à réagir plus
rapidement et manières plus importante lors de la présence de l'antigène.
Ils ont une durée de vie très longue.
Ils peuvent se déplacer vers les foyers infectieux en quittant le ganglion lymphatique.
La mémoire contient des LB et des LT H2.
* différentes classes et fonctions des anticorps.
Le système plasmocyte/ LB est capable de produire les 5 classes d'ac.
– IG g : la principale dans la réponse secondaire. Il y a eu une co-mutation de
classe (M -> G). 70 à 75% du pool d'anticorps de l'organisme. Sa durée de vie
est plus longue que l'IG M. Les molécules sont plus petites, de faible PM, ce qui
lui permet de diffuser facilement dans les liquides de l'organisme.
L'Ig g peut traverser le placenta, et peut donc permettre la première ligne de
défense pour le fœtus. Elle a pour fonction de se fixer sur les toxines
bactériennes et sur les micro-organismes pour empêcher son entrée dans les
cellules.
Sa deuxième fonction est la neutralisation (des toxines).
Opsonisation : l'anticorps est l'opsonine.
Activation du système du complément : lyse des micro-organismes.
– IG M : 10% du pool total des anticorps. 5 sous unités .La principale produite au
cours de la réponse primaire. Il existe chez les espèces les plus primitives. Du
fait de leur configuration tétra peptidique.
Ce sont des agents agglutinants et cytolytique. Ces IG M sont surtout
cantonnés dans le sang. Ils participent à la lutte antibactérienne.
– IG A : 2 sous – unités : 15% du pool
dans les sécrétions de l'organisme.
Protections de muqueuses contre l'implantation de micro-organismes par
inhibition de l'adhérence. La production d'IG A est quasi continu au niveau du
tractus digestif
– IG E : moins de 4%
lutte anti-parasitaires, en agissant sur les éosinophile.
allergie : hypersensibilité de type I
liaison au mastocytes
– IG D : qq % peu connue
3)immunitée à médiation cellulaire
a) définition
cellule effectrice dont les principales sont les LT C (cd8).
Ce type d'immunité permet de lutter contre les antigènes intracellulaire (cytosol,
vésiculaire)
mycobactérie de la tuberculose/ lèpre (ag caché) ; les virus ; les parasites
(protozoaires : plasmodium : paludisme, toxoplasme, trypanosome : maladie du
sommeil, leishmanie) ;
les bactéries intracellulaires
Ce type d'immunité est impliqué dans le rejet des greffes.
La cyclosporine est un médicament anti-rejet.
Ce type d'immunité est mis en jeu lors des réactions d'hypersensibilité de type 4.
b) interactions et coopérations cellulaires
1ère phase : préLTc en LTc
2 modalité
– coopération avec une CPA : double signal nécessaire
le premier signal est délivré par l'antigène (peptide) en association avec CMH 1.
Cet ensemble sera reconnu par le CD8 (co récepteur)
Le second signal requiert l'interaction entre B7 exprimé par la CPA et le CD28 par le
pré LT C.
Le LT pré c libère une cytokine IL2 et exprime un récepteurs à cette interleukine. Par
effet autocrine, il y a prolifération et différenciation en LT c.
– coopération à 3 :
quand l'activité costimulatrie exercé sur la cpa est insuffisante pour certains virus,
certaines greffes d'organes. La présence simultanée du LT H est nécessaire (CD4).
Les deux types de cellules doivent reconnaître le même antigène.
Le préLT H devient LTH1 sous l'effet de l'IL 12.
Le LT H1 va produire de l'IL 2 pour agir sur le LT pré C pour son évolution en LT C.
IL2 va également avoir une influence sur les cellules NK.
La cyclosporine bloque l'IL2, ce qui permet une immunosuppression pour éviter les
rejets de greffe.
Un clone de plusieurs centaines de descendant à partir d'un seul pré-cytotoxique.
*modalité d'action du LT C
La rencontre ultérieur de ce LT C avec l'antigène spécifique porté par le CMH 1 au
niveau de la membrane cible va provoquer une attaque immune de la cellule cible sans
le besoin d'un second signal (costimulation). La liaison entre le TCR et le peptide et le
CMH1 avec l'antigène.
Il y a une libération focalisée de produits toxiques au point de contact avec la cellule
cible.
Les produits toxiques sont constitués par des perforines et des protéases. La
perforine est inséré dans la membrene de la cellule cible pour constituer un pore. Ceci
va permettre la pénétration de protéase et des nucléases. Il va y avoir la mort de la
cellule par apoptose.
* autres rôles de LTh 1 :
Ils peuvent via d'autres cytokines agir sur d'autres types de cellules.
MAF = IFN gamma action sur les macrophages→
TNF anti-inflammatoire, hypersensibilité retardée→
En conclusion
L'immunité spécifique est beaucoup plus efficace pour lutter contre les processus
infections. Ils coopèrent en permanence avec un renforcement permanent de la
spécifique sur la non spécifique.
L'opsonisation permet de faciliter l'action des cellules NK.
L'action des lymphokines des LTH1 sur les macrophages (MAF, IFN).

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Immunologie

  • 1. Immunologie I) Introduction L'immunité est l'ensemble des mécanismes biologiques qui permettent à un organisme pluricellulaire: – de maintenir la cohérence des cellules et des tissus qui constituent cet organisme – d'assurer son intégrité en éliminant les substances étrangères et les agents infectieux auquel cet organisme est exposé Cette fonction implique au niveau moléculaire la reconnaissance entre les constituants normaux de l'organisme (le soi) et les autres constituants (le non soi). On distingue 2 types d'immunité: – innée, non spécifique, naturelle – acquise, spécifique, adaptative (apparu il y a environ 500 millions d'année, elle n'a cessé de se perfectionner au cours du règne animal) Ces 2 types d'immunité mettent en jeu des cellules de l'immunité qui se sont différenciées dans des organes lymphoïdes et des molécules en solution (Ac) dans les liquides de l'organisme, notamment le plasma sanguin, le liquide interstitiel. Tout cet ensemble constitue le système immunitaire dont l'organisation ressemble aux autres systèmes de communication (système nerveux, endocrinien). Ces différents systèmes interagissent entre eux en permanence. Le SN contrôle le SE et le SI. Le SE contrôle également le SI. Le SE et le SI exerce un rétrocontrôle sur le SN. II) Antigènes et anticorps 1)définition a) Antigène Substance, structure moléculaire étrangère à l'organisme qui lorsqu'elle est introduite, induit la production d'anticorps spécifiques avec lequel l'antigène se combine de façon réversible. C'est une liaison antigène-anticorps: Ag + Ac = Ag-Ac Plus l'antigène est spécifique, plus la réaction est déplacée vers la droite. Il y a reconnaissance d'un motif particulier sur l'antigène que l'on appelle épitope. Toute les réponses immunitaires adaptatives ne reposent pas seulement sur la production d'anticorps. Aujourd'hui la définition d'antigène est élargi: molécule ou cellule étrangère qui induit une réponse immunitaire.
  • 2. La plupart des substances antigéniques sont de nature protéique (protéine membranaire, sérique). Dans le cas de protéine, l'épitope est constitué d'une quinzaine d'acide aminé. Il peut y avoir plusieurs épitopes par protéine. Pour qu'une protéine soit immunogène, il faut qu'elle ait une taille d'au moins 5 kDa. (>50 AA) Si elle est trop petite, on parle d'haptène. Le médicament se comporte comme un haptène. Les polysaccharides sont une seconde classe de molécule antigénique. L'épitope a une taille de 5-6 oses. Les glycoprotéines, les protéoglycanes, les lipoprotéines sont également immunogènes. b) Les anticorps Ils sont de nature protéique. Le mécanisme de synthèse relève du schéma général de la synthèse protéique. Les gènes impliqués chez l'homme sont situés sur le chromosome 14 (chromosome 12 chez la souris). Les anticorps sont des globuline (on parle d'immunoglobuline), présente dans le sang. Le pic de globuline dans le sérum provient des gamma-globuline. Il y a 5 classes d'immunoglobuline: – Ig G : monomère, majoritaire – Ig M : pentamère, réaction d'agglutination des hématies – Ig A : monomère, dans les sécrétions – Ig D : peu connu – Ig E : allergie La structure de l'Ig G a été précisée en 1972 par Porter et Edelman. Elle est représentée en Y. 4 chaînes polypeptidiques : – 2 chaînes lourdes ou chaîne H (heavy) – 2 chaîne légères, ou chaîne L (low : 214 AA) Ces chaînes sont reliées par des ponts disulfure S-S. (cystéine) Les chaînes ont une partie variable en NH2 qui détermine la spécificité et une partie constante sur l'extrémité COOH. – 1 F AB : fragment Antigen binding paratope : site de liaison de l'antigène sur l'anticorps, séquence d'acide aminé. – 1 FC : fragment constant Le fragment FC va induire 2 types de réactions : • la fixation des monocytes (précurseur du macrophage), induit un processus de phagocytose • activation du système du complément : le dernier composant perce les membranes (bactériolyse, hémolyse)
  • 3. Il y a plusieurs types de chaînes légères, dont le rapport est différent selon les espèces : – chaîne kappa – chaîne lambda Les 5 types de chaînes lourdes déterminent les 5 classes : – γ – μ – α – δ – ε On peut produire 1010 anticorps de spécificité différente avec les différentes combinaisons. 2)Antigènes d'histocompatibilité Ces antigènes sont des molécules protéiques codées par le génome. Ces molécules sont exprimées sur les membranes des cellules. Ce sont des marqueurs de l'identité de l'individu au niveau tissulaire. Ils constituent le CMH : complexe majeur d'histocompatibilité qu'on appelle également HLA (human leucocyte antigen) Ce système est représenté par 2 classes de molécules : – CMH de type I : sur toutes les cellules nuclées (hématie : anucléée) – CMH de type II : uniquement sur les CPA (cellule présentatrice de l'antigène : cellule dendritique) Les gènes qui codent pour ces molécules d'histocompatibilité sont situées sur le chromosome 6. Il existe 4 locus qu'on appelle A, B, C, et D. Les trois premiers codent pour le CMH I et le dernier pour le CMH II. Le nombre de combinaison de ce système est très grand : 1012 possibilités différentes. III) Le système immunitaire 1)Organes et tissus lymphoïdes a) les organes primaires : ou organes centraux Ils sont représentés par le thymus, une glande située en arrière du sternum au dessus du cœur dans le thorax. Chez les mammifères, la moelle osseuse constitue le 2ème organe lymphoïde primaire.
  • 4. Elle fait figure d'organe hématopoïétique d'autre part. Chez les oiseaux, l'équivalent est la bourse de Fabricius, qui est uniquement un organe lymphoïde primaire. Moelle osseuse : cellule souche pluripotente lymphoïde LB et LT→ → myéloïde polynucléaire, monocyte→ → Les cellules souches lymphoïdes vont se différencier dans les OL primaires. Elles vont acquérir leurs propriétés fonctionnelles sous l'action des cytokines. Le thymus est l'organe de différenciation des lymphocytes T à partir des cellules souches lymphoïdes. Bien que le thymus soit fonctionnel toute la vie, son activité est beaucoup plus marqué chez le sujet jeune et adolescent. L'activité diminue ensuite. Les cellules souches pénètrent par vague dans le thymus sous l'effet des cytokines libérées par l'épithélium (les thymopoïétines). Elles vont se diviser et se différencier pour donner des LT immunocompétents. La différenciation intra-thymique des LT est une différenciation de la membrane plasmique : – marqueur CD (cluster de différenciation) co-récepteur qui permettent de reconnaître les antigènes d'histocompatibilité. 2 classes: CD4+ pour LT4 qui reconnaissent les CMH II CD8+ pour LT8 qui reconnaissent les CMH I CDR : complementarity determining regions (régions d'anticorps déterminant la complémentarité) Il existe une centaine de ces marqueurs. Les CD4 et CD8 concernent les lymphocytes. – récepteur de reconnaissance antigénique Les TCR (récepteurs des cellules T) sont constitués de 2 chaînes polypeptidiques alpa et béta, chacun ayant la capacité de reconnaître un antigène. Il y a une grande diversité de reconnaissance à partir d'un nombre limité de gène: 1017 BCR Les lymphocytes T sont confrontés en permanence avec le soi. Cette confrontation va permettre de sélectionner « les bon » lymphocytes des mauvais qui s'activeraient au contact du soi au niveau du thymus. Ces derniers sont éliminés par apoptose (mort cellulaire programmée) avec les macrophages. Il reste ¼ des lymphocytes. C'est la sélection clonale des lymphocytes ou délétion clonale pour la tolérance du soi. Sans ce processus, des maladies auto-immunes peuvent être déclenchée.
  • 5. Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, la différenciation terminale des lymphocytes s'effectue avec le contact de l'antigène spécifique. Cela suppose que tous les éléments du soi soit reconnu. Il ne faut pas qu'un virus soit présent dans le thymus. Sinon il sera reconnu comme élément du soi et ne sera pas rejeté par l'organisme. La moelle osseuse, chez les mammifères, est le site de différenciation des lymphocytes B. Les cellules souches vont se diviser et se différencier au contact des cellules stromales ou cellule réticulaire dans la moelle osseuse, et des cytokines libérées par ces cellules. Elles expriment alors un BCR à leur surface. C'est un anticorps de type Ig M qui sera libérer lorsque le LB rencontre son antigène spécifique. L'Ig m de surface possède un domaine permettant l'ancrage à la membrane du LB. Il y a également la mise en place de CD, le CD40 sur la membrane. C'est la confrontation avec les éléments du soi dans la moelle osseuse qui va aboutir à la sélection des LB comme les LT. La production est maintenue à un taux élevé toute la vie contrairement aux LT. La différenciation terminale se fait également dans les OL 2ndR avec la rencontre antigénique. Le LB se différencie alors en plasmocyte qui peut libérer des anticorps. b) Les organes lymphoïdes secondaires ou périphérique Ils sont placées sur les voie de pénétration des antigènes de l'organisme. C'est le compartiment effecteur du SI. C'est dans ces organes que les cellules exercent leur activité en subissant leur différenciation terminale. Elle s'effectue sous l'effet conjugué : – des stimulations antigéniques spécifiques – des signaux chimiques, cytokines de différenciation Elle comprennent plusieurs éléments les ganglions lymphatique : disposés le long des vaisseaux lymphatiques. Ces vaisseaux drainent les antigènes qui proviennent des sites d'infections dans les différentes parties du corps. La lymphe traverse les ganglions lymphatiques qui font office de barrière vis à vis des antigènes. C'est une voie d'entrée des antigènes des organismes. Les ganglions permettent de filtrer. Autre voie d'entrée: sang, muqueuse. Les ganglions sont hypertrophiés lors d'infection dans le processus inflammatoires. La lymphe est ralentie dans le ganglion pour permettre le filtrage, et déclencher des réactions immunitaire. C'est à leur niveau que les cellules immunitaires sont activés, que la réponse immunitaire est déclenché.
  • 6. Adenite : terme médical, réaction inflammatoire des ganglions. Si on fait une coupe histologique, on observe une organisation en lobules avec 3 zones : cortex superficiel : en surface, qui contient des lymphocytes (surtout des LB) qui présentes une organisation particulière en follicule. Il y a 2 types de follicules Les follicules primaire : au repos, sans reconnaissance d'antigène, non activé Les follicules secondaires : à centre germinatif, activés par les antigènes. On y retrouve les effecteurs, les LT, les LB, les CPA. C'est une structure réactionnaire. Cortex profond : on y trouve surtout lymphocytes T Medula : zone qui renferme des CPA qui permettent l'activation (cellule dendritique) On trouve également des plasmocyte (LB activé) et des macrophages. Cette structure favorise l'interaction entre les cellules immunitaires. Le ganglion est vascularisé. L'irrigation permet l'approvisionnement permanent des lymphocytes « vierges ». La rate : glande localisée derrière l'estomac, situé en dérivation de la circulation sanguine. Elle comprend 2 parties – la pulpe rouge, la plus importante 80% : site de destruction des GR lorsqu'ils ne remplissent plus leurs fonctions. – La pulpe blanche 20% : zone lymphoïde qui est disposé en manchons autour des vaisseaux sanguins. On y retrouve les mêmes éléments que dans le ganglions, c'est à dire des lymphocytes T, B, des CPA, des macrophages. L'agencement se fait également avec des follicules primaires et secondaires. La rate a un rôle de filtre en éliminant les antigènes du sang de l'organisme. Elle a également un rôle dans le développement de la RI particulièrement vis à vis des bactéries. En cas de réponse immunitaire, on observe une splénomégalie (inflammation de la rate). MALT:tissu lymphoïde associé aux muqueuses : 3ème voie. Il peut s'agir de tissus diffus situé dans le tissu conjonctif sous-épithélial ou de formations lymphoïdes organisées. Anneau de Valdeyer : tissus lymphoïdes qui entourent le carrefour des voies aériennes et digestives. Ce sont les végétations adénoïdes situés dans le rhino-pharynx. On trouve également les amygdales. plaques de Payer : situé au niveau de l'intestin du duodénum jusqu'à l'iléum sous l’épithélium. On trouve des cellules M qui capte les antigènes et les transfère de l'autre côté de l'épithélium au niveau du tissu lymphoïde (LB en follicule). Ces follicules forment un dôme et sont entourés par des LT. A proximité on trouve des
  • 7. CPA et des macrophages. Au niveau de l'intestin, on a une activation permanente des lymphocytes qui se traduit par une production quasi continu d'anticorps, les IG A. Ces Ac sécrétoires traversent la barrière intestinale vers la lumière intestinale pour neutraliser in situ les antigènes. Les anticorps sont intégrés et traversent les deux membranes basale et apicale. Le mucus présents sur l’épithélium a un rôle de protection. c) l'innervation de ces organes lymphoïdes Ce sont des interactions neuro-immunes. Les organes lymphoïdes centraux et périphériques reçoivent une abondance d'infos par le SNA, surtout par le système orthosympathique. On trouve des terminaisons noradrénergiques et peptidergiques (la substance P, le peptide actif, somatostatine, neuropeptide) qui sont parfois en contact direct avec les cellules du SI. Souvent, elles se font par communication sur le mode paracrine, parfois par synapse. Mastocytes qui contiennent de l'histamine servent à protéger les muqueuses et provoquent des allergies et sont innervé directement par les cellules nerveuses. 2)les cellules du SI a) les lymphocytes Ce sont des cellules de petite taille 6 – 8 micron avec peu de cytoplasme et un noyau arrondi. 1 à 4 x 10^9 2 lignées : - LT qui se différencie dans le thymus 80% de la population lymphocytaire totale Ils peuvent vivre très longtemps (10 ans). Il y a plusieurs types sur le plan fonctionnel. – LT helper ou auxiliaire CD4+ : impliqués dans la régulation de la RI LT H1 (rôle helper et effecteur indirect) et LT H2 (helper). Les cytokines vont orienter ces différenciation. – LT C : cytotoxique CD8+ : helper et effecteur direct. Ils vont détruire les cellules cibles par un processus de cytolyse. Ces LT C sont responsable de l'immunité spécifique à médiation cellulaire. Elle est destinée à lutter contre les pathogènes viraux, bactériens et parasitaires se répliquant à l'intérieur des cellules de l'organisme. On peut parler d'antigène « caché » dans les cellules. Des éléments du non soi vont être exposé à la membrane de la cellule infectée. - LB : se différencie dans la moelle osseuse en plasmocyte. Ils secrètent des Ac. Les plasmocytes vivent 3 semaines maximum, leur durée de vie est très brève. Ils sont responsables de l'immunité spécifique à médiation humorale. Ce sont des anticorps que l'on retrouve dans le sérum. Cette réponse immunitaire est destinée à lutter contre les Ag à l'extérieur des cellules de l'organisme.
  • 8. Les lymphocytes circulent en permanence entre les OL 2nd le sang et les tissus. C'est une propriété importante qui conditionne leur efficacité pour la réponse immunitaire. En cas de défaut de cette circulation, le risque d'infection est augmenté. b) les cellules NK : natural killer Elles ont des marqueurs membranaires particuliers. C'est un ensemble hétérogène de cellules. Elles sont douées de propriétés cytotoxiques. Leur faciès est celui des grand lymphocytes avec des granules dans le cytoplasme. On peut les appelées les cellules nulles. Elle n'exprime ni les marqueurs LT ni LB. Elles sont impliquées dans la lutte antivirale et anti-tumorale. Lorsqu'une cellule est cancéreuse, elle a dévié du soi. Le SI peu alors la détruire. La liaison aux cellules cibles s'effectue de manière non spécifique. Les structures moléculaires impliquées dans cette liaison sont encore peu connu. Il y aurait un marqueur NK. Les cellules NK peuvent observer une tolérance vis à vis des cellules saines. Elles sont activées par différentes cytokines : – interféron INF : renforce cytotoxicité – interleukine IL2 : prolifération des NK augmente le spectre d'action des NK Ces cellules NK possèdent un récepteur de fragment FC de l'anticorps. C'est à dire lorsque la cellule NK ne se lie pas directement à la cible, elle va lier le fragment FC de l'ac avec la cible marquée par les ac. L'anticorps va rétablir le contact. On parle de cytotoxicité dirigé par l'anticorps. La cellule cible a été opsonisée (marquée par ac). c) Les phagocytes Ce sont des cellules capables de capter et d'internaliser des bactéries ou particules diverses avant d'être détruite. Il existe 2 catégories de phagocytes : – les polynucléaires neutrophiles : les plus nombreux, les ¾ cellules mobiles dans le tissus sanguins, 1 ère défense lors d'infection. Ils sont capable de se diriger vers le foyer infectieux par chimiotactisme. Margination : accolement des leucocytes diapédèse : traverse la paroi sanguine vers les micro-organismes durée de vie brève : 3 a 4 j éosinophile basophile – monocyte et macrophage : CPA monocyte : la plus grande cellule sanguine (15 microns) souvent 24h passe dans les tissus pour se différencier en macrophage.
  • 9. Les différents tissus portent des quantités différentes macrophage. histiocyte : dans le tissu conjonctif cellule de Kupffer: dans le foi cellule de la microglie : SNC ostéoclaste : résorption de l'os au niveaux des vx où ils sont fixés à l'endothelium système reticulo histiocytaire : système monocyte/macrophage. reticulo-endothéliale en plus de la protection immunitaire vis a vis des antigènes, il→ assure l'élimination par phagocytose des cellules de l'organisme qui ne sont plus fonctionnelles, sénescente, cellule morte par apoptose. En plus de cette fonction, ce système a une fonction métabolique notamment en assurant la dégradation des lipoprotéines au sein des plaques d’athéromes (artères qui se bouches : athérosclérose). La fonction la plus classique qui caractérise les PN et les macrophage et le système de phagocytose. Ces cellules ne sont pas capables de reconnaître spécifiquement l'antigène. Réponse immunitaire non spécifique Cependant, leur constituants sur leur membrane leur permettent de lier des constituants antigéniques (bactéries, parasites). (pas les virus) Ils expriment des récepteurs aux éléments bactériens. Adsorption : liaison phagocyte-cellule molécule d'adhérence ingestion : internalisation de la cible phagosome : vésicule formée à partir de l'appareil de Golgi phagolysosome : les lysosomes fusionnent avec le phagosomes. Dégradation : par les produits des lysosomes, lyse des cellules. Les mécanismes de la lyse intra-vésiculaires sont variables selon qu'il s'agit de PNN ou de macrophages. Généralement il y a deux types : – indépendant de l'oxygène qui mettent en jeu des enzymes comme les protéases, hydrolases, lysozymes. Ces enzymes permettent la lyse de bactérie, ou de micro-organisme. – dépendant de l'oxygène : production de dérivés actifs de l'oxygène H202 (eau oxygénée, peroxyde d'oxygène), l'ion hydroxyle OH-, l'ion superoxyde O2-, le monoxyde d'azote NO. Ce sont des molécules très toxiques en bloquant les systèmes oxydatifs des micro-organismes. La bactéricidie des PNN est efficace sur les bactéries de types extracellulaires (streptocoques) de même que sur les parasites qui se développent à l'extérieur des cellules
  • 10. Les macrophage agissent efficacement sur les bactérie à développement intracellulaire. Cette bactéricidie est amplifiée sous l'effet des cytokines, des LT H1. MAF : active les macrophages, c'est l'interferon gamma. D'autres modalités d'action caractérisent les macrophages. Ils possèdent sur leur membrane des récepteurs pour le fragment FC des anticorps. Cet équipement particulier va permettre de lier les complexes immuns pour ensuite les phagocytes. Complexe immun : AC-AG Le complexe va être éliminé après être internalisé. Opsonisation : l'anticorps fait office d'opsonine, de marqueur Les macrophages sécrètent aussi des cytokines intervenant dans l'induction de la réponse immunitaire (IL12). Par exemple les interleukines peuvent induire la différenciation des lymphocytes helper. Ces IL12 peuvent agir dans le processus inflammatoire. Cocktail inflammatoire : IL1,IL6, TNF (nécrose tumorale) vasodilatation, modification de la perméabilité membranaire au niveau des vaisseaux, développement des œdèmes. IL8 : chimiotactique, attire les PNN sur le site d'infection par gradient chimique d'IL8. CSF : facteur de stimulation des colonies sanguines qui agissent sur la moelle osseuse. Ex : G-CSF : facteur pour les granulocytes GM -CSF : granulocyte, monocyte factor, produit utilisé en pharmacologie d) Cellule présentatrice en antigène cellule dendritique : Au niveau cutanée, dans le derme, on a les cellules de Langerhans. Elle est issue de la cellule souche myéloïde dans la moelle osseuse. On en trouve dans toutes les muqueuses, tous les épithélium. On en trouve dans les endothélium, les tissus lymphoïdes. Ces cellules sont présentes dans des zones où on trouve des LT. Ces cellules dendritiques sont capables d'internaliser l'antigène. Un traitement de cet antigène va permettre de restituer un fragment très immunogène de cet antigène. Il se présente sous la forme d'un peptide au niveau de la membrane afin d'être présenter au LT par l'intermédiaire du CMH. La double reconnaissance du peptide présenté au TCR et en même temps du CMH 2 au niveau de la CPA (co-récepteur) va permettre l'activation du lymphocyte.
  • 11. Les LB sont capables également de porter l'anticorps qu'il va libérer. Sur sa membrane, il exprime le BCR. Celui ci se lie à l'antigène avant de l'internaliser et de l'exprimer à sa surface. Ensuite le LB va se différencier en plasmocyte. e) mastocytes Plus abondant sous la peau, ils contiennent de l'histamine. Ils sont responsables des réactions d'hypersensibilité (allergie). Ils ont un rôle protecteur des muqueuses. Ils permettent de réparer l'assise de la muqueuse en cas de lésion. Ils ont aussi un rôle dans la défenses parasitaires pour les vers notamment. 3)les molécules du système immunitaire a) les anticorps, les immunoglobulines 5 classes a, g, m, d, e b) les molécules du compléments 9 composants principaux de C1 a C9. Ce sont de protéines présentes dans le plasma sanguin. L'activation en chaîne de ces 9 composants va aboutir à la lyse cellulaire. Il y a deux voies d'activation possible de ce système complément : – classique : anticorps, spécifique Ig G et Ig M : les anticorps vont subir une modification allostérique qui va activer les composés du complément. Chaque composé est inactif. Ils sont présents dans le sang et activé par l'anticorps de manière séquentielle et en cascade. On a alors un phénomène
  • 12. d'amplification. Le C3 va libérer 2 fragments C3A et C3B. C3A Il va avoir une action chimiotactique pour les PNN. Il va également agir dans l'inflammation. C3B opsonine, il va permettre l'adhérence des macrophages et PNN. Il va activer en cascade C5. Le C5A est beaucoup plus actifs que le C3A. C6 et C7 complexes de liaisons et d'attaques membranaires C8 et C9 lyse des cellules – alterne : ne nécessite pas d'anticorps. Mise en jeu par des agents externes, les endotoxines, les champots. Elle attaque directement au niveau du composé C3 jusqu'à la fin de la cascade. Œdème de quincke : activation permanente de C1 sans facteur inhibiteur. Hypoactivité du complément : sujet aux infections. c) le lysosyme présent dans diverses sécrétions (larme, salives,...) d) lactoferrine : GP présente dans le lait, bactériostatique, et bactéricide e) protéines de phase aigue produites par le foie sous l'effet de cytokines (IL1) suite à une inflammation. la PCR : protéine C réactive dosée comme marqueur de réaction inflammatoire. f) les cytokines ce sont des protéines. Il en existe une vingtaine. Pour la plupart ce sont des glycoprotéines. Elles portent des noms divers : – interleukines: une quinzaine, (« entre globule blanc ») – lymphokines : de lymphocytes – interféron – CSF : facteur cellule sanguine – TNF : facteur nécrosant des tumeurs Elles sont synthétisés et libérés par des cellules en présence d'un signal activateur. Lorsqu'elles sont produites, elles vont agir sur des temps brefs. Une cytokine donnée peut être produite par de nombreux types cellulaires (IL1) ou agir sur de nombreuses cibles (pléitrope). Ces cytokines agissent sur des cellules cibles par effet autocrine, paracrine, endocrine (hypothalamus). Elles sont impliquées dans la différenciation, la prolifération, la coopération cellulaire. Ces actions peuvent se produire dans les organes lymphoïdes secondaire mais également au niveau du système nerveux central dans l'hypothalamus pour la thermorégulation. Le mécanisme d'action fait intervenir des récepteurs à très haute affinité. Ce sont souvent des récepteurs à activité tyrosine kinase. On a la transduction du signal.
  • 13. Cela peut déclencher – la mobilité cellulaire par chimiotactisme – des enzymes de phosphorylation, kinase ou phosphatase – l'activation transcription génique, – la prolifération cellulaire: mitose – la différenciation cellulaire – réactions en cascades: production d'autres cytokines Le récepteur est toujours spécifique de la cytokine. L'interleukine 1 est la première découverte en 1970. Les CPA, les lymphocytes, les macrophages, les épithélium, les cellules gliales peuvent produire cette interleukine 1. Elle va agir sur de nombreuses cellules. Elle peut provoquer de la fièvre, l'anorexie, le sommeil, la résorption osseuse, la fonte musculaire, la production de la PCR, la stimulation de la production de cellule dans la moelle osseuse, la production de IL2, TNF, IL6,... L'interleukine 2 (TCGF) produite par LTH1, LK ou LTC par effet autocrine. IL3 : uniquement sur la moelle osseuse pour la prolifération des cellules sanguines. IL4 et IL 5 : pour la prolifération des lymphocytes B IL6 : pour la différenciation des LB en plasmocyte agit au niveau du foie (PCR) IL13: effet anti-inflammatoire Le TNF existe sous deux formes : – alpha: produit par différentes catégories de cellule (les macrophages pendant la réponse non spécifique, les cellules NK, les LT H1) (on l'appelle aussi cachexine) Ce TNF est impliqué dans la réponse inflammatoire. Il induit la production d'interleukine IL1, IL6, PG (prostaglandines) Il a des propriétés anti-tumorales, anti-virales, et anti-parasitaires. Il est pyrogène (fièvre), l'amaigrissement du sujet et la fonte musculaire, les processus de résorption osseuse (++) – béta : lymphotoxine semblable→ Les interférons alpha et béta produites par plusieurs population de globles blancs, surtout les monocytes et macrophages. Les fibroblaste peuvent également en produire, comme les épithéliums.
  • 14. Toute cellule infectée par un virus est capable de produire de l'interféron afin de se protéger elle et les cellules voisines. L'IFN possède une activité anti-virale et anti- proliférative. Active les cellules LK et les cellules LT c. Active l'expression de CMH1 sur les cellules à détruire, cette action facilite l'activité des cytotoxiques. IFN Gamma : exclusivement produit par LTH1 On l'appelle l'IFN immun. (ou MAF) Il possède une faible activité virale. Il va moduler les réponse immunitaires. Il induit l'expression des CMH2 sur les membranes des CPA. Il permet la transformation des monocytes en macrophages. Il stimule les propriétés phagocytaires et destructrices du macrophage. Les cytokines peuvent être utilisées de manière thérapeutique. On peut trouver des anti-TNF alpha. IV) Protection de l'organisme, mécanismes de l'immunité contre la pénétration d'agent pathogènes. 1)Protection « passive » : non immunitaire Fonction d'exclusion réalisée par la peau (cutanée) et les muqueuses entre le milieu extérieur et le milieu intérieur. La peau est la principale barrière de défense de l'organisme. Lorsqu'elle est intacte, elle est quasiment imperméable aux agents infectieux. Il ne survivent en général pas longtemps sur la peau. Il y a en effet la présence d'une microflore et la sécrétion d'acides provenant des glandes sébacées. Le pH acide est donc incompatible avec le développement de bactéries extérieur. Il y a également un renouvellement permanent de l'épiderme : desquamation qui permet d'évacuer les parasites qui auraient adhérer. Lors des brûlure cette barrière est supprimé. Muqueuse : acidité gastrique : ph jusqu'à 2, très peu de bactéries survivent à ce PH (dont helicobacter Pylori qui provoque des ulcères) Le mucus empêche l'adhérence des micro-organismes à l'épithélium muqueux. Sécrétion de lysosyme au niveau respiratoire, on trouve des cellules ciliées qui avec un battement permanent des cils permettent d'évacuer le mucus. Le tabac paralyse le mouvement des cils qui provoque une stagnation du mucus.
  • 15. Au niveau de l'intestin, on trouve des villosités ou se fait les processus d'absorption et de sécrétions. La flore intestinale est très importante et joue un rôle protecteur. Des régimes alimentaires peuvent perturber cette flore. 2)l'immunité non spécifique Ce type d'immunité intervient immédiatement après la pénétration d'antigène dans l'organisme Les cellules et les molécules impliquées dépendent de la nature de l'antigène. a) micro-organismes extracellulaires bactéries, parasites, ou champignons Les PNN et les macrophages interviennent immédiatement. Ils sont mis en jeu et vont exercer leur fonction immunitaire grâce au processus de phagocytose et à la sécrétion de cytokines. En particulier, des cytokines inflammatoires et cytotoxiques pour ces micro-organismes extracellulaires. IL1, IL6, TNF / macrophage Le système complément va intervenir également par la voie alterne (non spécifique) qui se traduit par la lyse des bactéries et également le recrutement de cellules. L'activation du complément complète et amplifie l'action des phagocytes. Ces éléments sont également chimiotactique et impliqué dans le processus inflammatoire. IL6 va activer la PCR IL8 L'extension de l'infection sera limitée grâce à ces mécanismes. b) virus production immédiate d'IFN par les cellules infectées. La réplication virale sera inhibée dans la cellule hôte et au niveau des cellules voisines. Le TNF va agir en synergie avec l'IFN. Il peut également détruire directement les cellules infectées par les virus. Les cellules NK vont agir sur ces cellules de manières non spécifiques. Elles vont agir dans le contrôle de l'infection virale en atténuant ses effets. Les cellules NK interviennent dans un délai de 1 à 2j. 3)immunité spécifique (acquise, adaptative) Apparu il y a 50 millions d'année Intervient dans un délai de 8 jours. Elle apparaît après la réponse non spécifique. Il 6, 8 12, toutes une gamme de cytokines engage une RI spécifique. Elle va se superposer à la RI non spécifique et va mobiliser les lymphocytes.
  • 16. a) les caractéristiques générales – la mémoire immunitaire Pour mettre en évidence, on étudie chez le lapin la production d'antigène suite à l'injection d'une toxine, d'un antigène de staphylocoque. On dose la quantité d'antigène dans le sang en fonction du temps. A une première injection de toxine, on a une augmentation d'anticorps dans le sang du lapin. C'est la réponse primaire. Après une période de repos, on procède à l'injection du même antigène, de même quantité. On a alors une forte production d'anticorps beaucoup plus importante que précédemment. C'est la réponse secondaire. Lors de la première réponse, il y a mise en jeux de la production d'ac. Des LB mémoires sont restés présents. Ils vont repérer beaucoup plus vite l'antigène dans la réponse secondaire. Ce processus est utilisé pour la vaccination. Le même phénomène est observé pour une infection virale. La mémoire intéresse les deux types d'immunité humorale et cellulaire. – reconnaissance spécifique de l'antigène Cette propriété est réalisé grâce aux récepteurs d'antigènes porté par la membrane des LT et LB, les TCR et les BCR. Les LB reconnaissent directement l'antigène grâce aux molécules d'AC qui sont portés par la membrane. (IgM) Les LT reconnaissent un peptide dérivé de l'antigène par le TCR (alpha, béta) en association avec le CMH. La reconnaissance du CMH est réalisé par le co-récepteur : CD. La double reconnaissance constitue le premier signal. Tous les LT ne reconnaissent pas les mêmes molécules de CMH. On appelle cela la restriction au CMH. Les LT CD8+ reconnaissent les CMH1. Ils collectent les peptides provenant de molécules d'intérieur de la cellules, synthétisé dans le cytosol. Les LT CD4+ reconnaissent les CMH2. Gros peptides issus d'antigènes qui se sont fixé sur la membrane des CPA et qui ont été internalisé. b) l'immunité spécifique à médiation humorale. Ce type d'immunité est lié à la présence de molécules solubles dans le sang , les anticorps produits par des LB activés. – activation et coopération cellulaire *transformation du LT préhelper en LT helper L'induction de la réponse va se faire dans les tissus lymphoïdes secondaires. Des CPA (macrophage, cellule dendritique) vont capter les antigènes (fixation, internalisation, traitement) pour présenter le CMH2 (glycoprotéines très immunogène) aux niveau de la membrane. Les LT CD4 naïfs se déplacent dans la lymphe. Lorsqu'ils arrivent dans les OL 2nd , ils
  • 17. entrent en contact avec de nombreuses CPA. Ils adhèrent alors avec la CPA lorsqu'ils reconnaissent le ligand complémentaire. Ce LT cesse sa migration et amorce un processus d'activation au contact de la CPA. Pour que cette activation ait lieu, il est nécessaire qu'un second signal (après la double reconnaissance) dans un délai convenable par la CPA. Ce second signal est représenté par la molécule B7 qui est aussi une glycoprotéines portées par la membrane de la CPA et une autre GP qui elle est portée par la membrane du LT préhelper : CD28. Ce double signal induit la prolifération cellulaire et la différenciation terminale en LT H2. Le peptide présenté fait entre 15 et 30 AA. Cette transformation se fait sous le contrôle de cytokines. Les récepteurs spécifiques se sont exprimés sur les LT CD4 h2. Il 1 est certainement sécrété par un macrophage et IL4 certainement par LT préH. Il4 oriente préhelper en H2. Ensuite on a l'expression des récepteurs aux cytokines. Le résultat final est la formation d'un clone de LTH2 , immunologiquement identique. Ces LTH2 sont susceptibles de produire leur propre cytokines. On appelle ceci l'expansion clonale. Le clone de LTH2 différencié produit des cytokines (IL4, 5 ET 6)
  • 18. *transformation du LB naïf en plasmocyte et LB mémoire Parallèlement à l'interaction CPA/ préH, les LB ayant reconnu le même ag sont recrutés et activés dans les OL 2ndr. On a 2 cas de figure selon les caractéristiques de l'antigène : – sous l'effet de la stimulation antigénique, le LB exprime en quantité suffisante des récepteurs en cytokines libérées par LT H2. (IL 4, 5 et 6) Ce LB reçoit alors le message activateur qui déclenche une prolifération cellulaire de LB et la différenciation terminale. Lorsqu'on a plusieurs épitopes identiques polymérisés (par exemple, la même séquence répété d'une GP membranaire d'une bactérie). On parle d'antigènes polymérisés. Il y a alors agrégation des récepteurs de surface qui constitue le 2ème signal pour l'expression de récepteurs aux cytokines de LTH2. On a alors la prolifération et la différenciation cellulaire. Les LB différenciés vont constituer la mémoire. Les plasmocytes vont produire des anticorps spécifiques.
  • 19. – C'est la cas le plus général. La liaison de l'antigène au récepteurs de LB n'est pas suffisante à son activation. La participation du LT H2 devient nécessaire. Dans ce cas de figure, le LB va internaliser le complexe BCR-AC. Le LB va présenté l'aG traité, peptide associé au CMH 2. La présentation se fera au LT H2. Pour que l'activation du LB se fasse de manière optimal, il faut un second signal constitué d'un couple de molécule (CD40, CD40 ligand) pour le LTH2. Avec ce double signal, l'expression des récepteurs aux cytokines se fait au niveau du LB. La prolifération et la différenciation se met en place. On obtient alors toujours un clone de LB à partir d'un seul LB. Ceci forme le centre germinatif.
  • 20. Les anticorps apparaissent en quelque jours. Les plasmocytes ont une durée de vie courte de 5 jours à quelques semaines. Les LB mémoires sont mis en réserve de l'organisme. Ils seront prêt à réagir plus rapidement et manières plus importante lors de la présence de l'antigène. Ils ont une durée de vie très longue.
  • 21. Ils peuvent se déplacer vers les foyers infectieux en quittant le ganglion lymphatique. La mémoire contient des LB et des LT H2. * différentes classes et fonctions des anticorps. Le système plasmocyte/ LB est capable de produire les 5 classes d'ac. – IG g : la principale dans la réponse secondaire. Il y a eu une co-mutation de classe (M -> G). 70 à 75% du pool d'anticorps de l'organisme. Sa durée de vie est plus longue que l'IG M. Les molécules sont plus petites, de faible PM, ce qui lui permet de diffuser facilement dans les liquides de l'organisme. L'Ig g peut traverser le placenta, et peut donc permettre la première ligne de défense pour le fœtus. Elle a pour fonction de se fixer sur les toxines bactériennes et sur les micro-organismes pour empêcher son entrée dans les cellules. Sa deuxième fonction est la neutralisation (des toxines). Opsonisation : l'anticorps est l'opsonine. Activation du système du complément : lyse des micro-organismes. – IG M : 10% du pool total des anticorps. 5 sous unités .La principale produite au cours de la réponse primaire. Il existe chez les espèces les plus primitives. Du fait de leur configuration tétra peptidique. Ce sont des agents agglutinants et cytolytique. Ces IG M sont surtout cantonnés dans le sang. Ils participent à la lutte antibactérienne. – IG A : 2 sous – unités : 15% du pool dans les sécrétions de l'organisme. Protections de muqueuses contre l'implantation de micro-organismes par inhibition de l'adhérence. La production d'IG A est quasi continu au niveau du tractus digestif – IG E : moins de 4% lutte anti-parasitaires, en agissant sur les éosinophile. allergie : hypersensibilité de type I liaison au mastocytes – IG D : qq % peu connue 3)immunitée à médiation cellulaire a) définition cellule effectrice dont les principales sont les LT C (cd8). Ce type d'immunité permet de lutter contre les antigènes intracellulaire (cytosol, vésiculaire) mycobactérie de la tuberculose/ lèpre (ag caché) ; les virus ; les parasites (protozoaires : plasmodium : paludisme, toxoplasme, trypanosome : maladie du sommeil, leishmanie) ; les bactéries intracellulaires
  • 22. Ce type d'immunité est impliqué dans le rejet des greffes. La cyclosporine est un médicament anti-rejet. Ce type d'immunité est mis en jeu lors des réactions d'hypersensibilité de type 4. b) interactions et coopérations cellulaires 1ère phase : préLTc en LTc 2 modalité – coopération avec une CPA : double signal nécessaire le premier signal est délivré par l'antigène (peptide) en association avec CMH 1. Cet ensemble sera reconnu par le CD8 (co récepteur) Le second signal requiert l'interaction entre B7 exprimé par la CPA et le CD28 par le pré LT C. Le LT pré c libère une cytokine IL2 et exprime un récepteurs à cette interleukine. Par effet autocrine, il y a prolifération et différenciation en LT c. – coopération à 3 : quand l'activité costimulatrie exercé sur la cpa est insuffisante pour certains virus, certaines greffes d'organes. La présence simultanée du LT H est nécessaire (CD4). Les deux types de cellules doivent reconnaître le même antigène. Le préLT H devient LTH1 sous l'effet de l'IL 12. Le LT H1 va produire de l'IL 2 pour agir sur le LT pré C pour son évolution en LT C. IL2 va également avoir une influence sur les cellules NK. La cyclosporine bloque l'IL2, ce qui permet une immunosuppression pour éviter les rejets de greffe. Un clone de plusieurs centaines de descendant à partir d'un seul pré-cytotoxique.
  • 23. *modalité d'action du LT C La rencontre ultérieur de ce LT C avec l'antigène spécifique porté par le CMH 1 au niveau de la membrane cible va provoquer une attaque immune de la cellule cible sans le besoin d'un second signal (costimulation). La liaison entre le TCR et le peptide et le CMH1 avec l'antigène. Il y a une libération focalisée de produits toxiques au point de contact avec la cellule cible. Les produits toxiques sont constitués par des perforines et des protéases. La perforine est inséré dans la membrene de la cellule cible pour constituer un pore. Ceci va permettre la pénétration de protéase et des nucléases. Il va y avoir la mort de la cellule par apoptose. * autres rôles de LTh 1 : Ils peuvent via d'autres cytokines agir sur d'autres types de cellules. MAF = IFN gamma action sur les macrophages→ TNF anti-inflammatoire, hypersensibilité retardée→ En conclusion L'immunité spécifique est beaucoup plus efficace pour lutter contre les processus infections. Ils coopèrent en permanence avec un renforcement permanent de la spécifique sur la non spécifique. L'opsonisation permet de faciliter l'action des cellules NK. L'action des lymphokines des LTH1 sur les macrophages (MAF, IFN).