stéroides sexuels et réponse immune

2. Immunologie de la Reproduction
Semaine 2
Aspects fondamentaux (2)
Stéroides sexuels et réponse immunitaire
K. KERBOUA, PharmD, PA
Clinical Immunologiste
K.K.Eddine@gmail.com

3. Congratulations!
Quiz Week 1
Benmaatallah abla
100%
Bahbah ismahen
80%
Kacimi kamila
80%
The Best marks
Reproductive Immunology
Date limite Quiz Week 2 : le Mardi 17-03-2015 à 14H: 00
Pour les étudiants de Master I

4. la relation entre le thymus et les gonades 1898
Les arguments en faveur d’un role des steroides sexuels dans les reponses immunitaires
reposent sur les fait:
1. Experimentaux
2. Physiopathologiques
3. Cliniques
QUATRE GROUPES:
I. L’existence de differences de la reponse immunitaire entre les deux sexes
II. La modulation de certains parametres de la reponse immunitaires par
castration, l’hormonotherapie substitutive ou divers autres traitements
hormonaux
III. L’observation de modifications de l’immunite, en particulier a mediation
cellulaire, au cours de la grossesse
IV. La presence des steroides sexuels au niveau des organes lymphoides

5. I. DIMORPHISME SEXUEL DES REPONSES IMMUNITAIRE
Les femelles
1. DEVELOPPENT des reponses immunitaires plus fortes que celles des males
2. Leurs THYMUS est plus developpe
3. La production des IMMUNOGLOBULINES est plus elevee
4. Presente une moindre incidence de certains TUMEURS
5. Resistent a une grande variete d’INFECTIONS bacteriennes ou virales
6. Une DUREE DE VIE plus augmentee (immunitaire!)
La souris (femelle)
La serum-albumine bovine (ou hemaglutinine)
Reponse plus importante
(IgG, IgM et IgA)
Le Hamster
La diminution de la production
d’anticorps
coincide
avec l’augmentation des taux de steroides
Le male
Au cours de la maturation sexuelle
Les femelles
1. Reponse plus intense (variete d’Ag)
2. Facilite a rejeter les greffes
3. Resistance a l’induction de la
tolerance immunitaire

6. 7. La prevalence de la plupart des MALADIES AUTOIMMUNES dans le sexe feminin
Maladies Rapport de sexe
feminin: masculin
Thyroidite lymphocytaire diffuse
Avec goitre: Thyroidite de Hashimoto (forme
hpercellulaire-Adulte)
Sans goitre:
Thyroidite atrophique severe (myxoedeme)
Thyroidite atrophique peu severe (asymptomatique)
Hyperthyroidie primaire (maladie de Graves-Basedw)
Avec exophtalmie benigne ou sans
Avec exophtalmie progressive
Lupus erythemateux systemique
Arthrite rhumatoide
Syndrome de Sjogrene
Insuffisance surrenale primaire
Myasthenie
Sclerose en plaques
Diabete de type 1
25-50:1
6:1
8:1
4-8:1
2:1
9:1
2-4:1
9:1
2-3:1
2:1
1-5:1
5:1

7. Cette difference sexuelle est aussi retrouvee dans differents modeles animaux de maladies
autoimmunes!!!!!
L’oestrogenotherapie AUGMENTE les taux d’autoanticorps anti-AND ainsi que l’intensite de la GLOMERULONEPHRITE,
tandis que l’androgenotherapie diminue ces parametres
Ceci suggere que les ANDROGENES ONT UN EFFET PROTECTEUR puissant, ralentissant le processus payhologique,
tandis que les oestrogenes l’accelerent.
Figure: Effet des traitements par les steroides sexuels sur la mortalite des souris NZB/NZW males et femelles
La Souris NZB/W (un modele de lupus murin)
La souris NOD (un model de diabete type1)

8. MAIS Cette difference sexuelle n’est pas retrouvee dans tous experimentaux
3. La thyroidite experimentale induite chez le rat par l’administration d’un immunosupresseur
(Frentizole): Plus importante chez le male.
1. La Thyroidite autoimmune du Poulet obese: pas de difference sexuelle
2. Syndrome lupique chez les males BXSB: incidence plus elevee ou apparition plus rapide

9. Lupus erythemateux dessimine (LES)
Plusieurs arguments suggerent un role des steroides sexuels sur l’evolution de la maladie
Sur le plan clinique:
1. Plus grand incidence dans le sexe feminin
2. Une exacerbation au cours de la grossesse ou sous contraceptifs oraux
3. Association LES et syndrome de Klinefelter
Sur la plan biologique:
Des anomalies des steroides sexuels avec Augmentation de l’oxydation
1. de la testosterone en androstenedione (Specifique des patientes lupiques selon Lahita RG),
2. de la 16 a-hydroxylation de l’oestrone
Resultant en diminution du rapport Androgene/oestrogenes plasmatique
Une diminution des taux des quatre steroides (Testosterone, androstenedione,
dehydroepiandrosterone et sulfate de dehydroepiandrosterone)
Les patients en poussee lupique: Les taux les plus bas

10. Figure. Metabolisme des oestrogenes et des androgenes chez l’homme

11. Lupus:
La BalanceOestrogen-progesterone
Effets opposes
Auto-Ac (IgG) antinucleaire
Et androgens
HRT, hormone replacement therapy

12. Comment la progesterone contrecare les actions des oestrogenes dans le Lupus (LES)
Trois niveaux d’inhibition

13. Et le cas de la plyarthrite rhumatoide au cours de la grossesse !!!!
Durant la grossesse: L’augmentation des taux d’oestrogenes, progesterone et cortisol suppriment
l’inflammation synoviale (directement ou indirectement)

14. Par la supression du TNF
Par quels mecanismes?

15. II. EFFETS DE LA CASTRATION ET DE L’ADMINISTRATION D’HORMONES
Les experiences analysant le role des hormones dans la reponse immunitaire comportent:
1. L’administration parenterale d’hormones a des animaux de laboratoire ou,
2. L’ablation ou le blocage des glandes endocrines
Il faut considerer les points suivants:(Sinon des Resultats contradictoires)
1. L’espece ou la lignee de souris utilisee
2. L’age auquel la castration a ete effectuee
3. Le temps ecoule entre la castration et l’immunisation
4. La longueur de l’intervalle entre l’immunisation et l’experimentation
5. Les procedes d’immunisation et
6. le type d’experimentation effectuee

16. Une HYPERTROPHIE thymique Castration dans les deux sexes
Administration d’androgenes ou d’oestrogenes
apres la puberte et ,
au cours de la grossesse et ,
de la lactation
Une INVOLUTION thymique

17. Le rat agé
La regenerescnece du thymus
Administration d’un analogue stable du LH-RH
1. Action DIRECTE sur les thymocytes
2. Action INDIRECTE sur les cellules epitheliales du thymus (agir sur la differenciation des
thymocytes- les hormones thymiques-)
3. Une action sur la moelle osseuse (progeniteurs des cellules T)
?
?
Steroides sexuels

18. Oestradiol,
tetosterone,
dihydrotestosterone
Proliferation Thymocytes induite par des mitogenes
Sans effet Stimulation importante Disparition de la Stimulation
In Vivo: Thymocytes traites par oestradiol
thymectomisation
ou
Serums de males castres
1. La presence des steroides sexuel est capable d’affecter la production thymique de facteurs
capables de MODULER la proliferation lymphoblastique
2. La necessite de la presence du thymus in vivo ou celle de l’epithelium thymique in vitro
pour
 les effets SUPPRESSEURS sur la proliferation lymphoblastique ou
 leurs effets STIMULATEURS sur des fonctions macrophagiques telles ques la phagocytose
I. Action DIRECTE
Les steroides sexuels
[testosterone, progesterone, oestradiol+diethylstilboestrol(oestrogene non steroidien)]
N’inhinent qu’a des concentration de l’ordre de 10-5

19. Les steroides sexuels agissent aussi au niveau du
THYMUS
en modulant la production de facteurs produits par l’epithelieum thymique
Oestradiol, progesterone, testosterone
(doses physiologiques)
Hormones thymique
(la Thymuline)
Anti-oestrogenes
Gonadectomie
Jean-Francois BACH
II. Action INDIRECTE

21. Les steroides sexuels peuvent agir sur
d’autres composants de la reponse immunitaire
Le deficit en androgenes EST PLUS IMPORTANT
que la presence d’oestrogenes a concentrations physiologiques pour
LA PRODUCTION D’ANTICORPS
Chez l’Homme et chez l’animal
Diminution des reponses Anticorps
Augmentation l’activite des T suppresseurs
Chez les oiseaux (in ovo)
Inhibition directe de la bourse de Fabricius et de la
differenciation des LB (diminution de la synthese des Ig)
La testosterone
Faibles doses
Stimule le developpement de la bourse de Fabricius
(de meme que la progesterone, l’oestradiole etant inactif)
Fortes doses Un effet inhibiteur (comme la progesterone et l’oestradiol)
Sur le plan Histologique:
L’administration des steroides sexuels a doses pharmacologiques entraine une
DEPLETION LYMPHOCYTAIRE au niveau de la bourse de Fabricius, laissant en general intact
la trame reticulo-endotheliale de ces organes

22. Figure. Les differents mecanismes d’action des androgenes sur le systeme immunitaire
Androgenes
Androgenes
THYMUS
Cellules souches
BOURSE
DE FABRICIUS
(oiseaux)
T- suppressives
Hormones
thymiques
T-auxiliares
Differenciation
lymphoide
Differenciation
non lymphoide
LB Plasmo Anticorps
Macrophage

23. Chez l’Homme
L’effet des concentrations physiologiques (nM) et pharmacologiques (uM)
d’androgenes
( Testosterone et dihydrotestosterone)
via la stimulation de la fonction des cellules T suppressive
Sans modifier la repartition des sous populations de lymphocytes T
Inhibition de la proliferation lymphoblastique

24. A des doses physiologiques (cycle mensuel) ou a des doses pharmacologiques
(contraceptifs oraux, oestrogenotherapie dans les cancers de la prostate, pollution
environnementale),
LES OESTROGENES
Chez l’Homme
Les oestrogenes (physiologiques)
1. Augmente la differenciation des LB
2. Stimule la production des anticorps
3. DIMINUTION des T suppresseur (Thymus, la rate, les ganglions)
4. REDUIT L’ACTIVITE des T supresseurs
5. Stimule le systeme reticulo-endothelial
6. Augmente la phagocytose des macrophages hepatiques et la division des cellules Kupfer
Oestradiol (periode ovulatoire) pour la femme
Proliferation des cellules myelomonocytaires ( les deux sexes)
Effet indirecte Oestradiol (physiologie)
stimule les lymphocytes pour inhiber les macrophages
peuvent induire de NOMBREUSES modifications immunologiques

25. Oestrogene (pharmacologiques) induit une MYELOTOXICITE
Diminution de l’activite des cellules NK
Stimulation du systeme reticulo-endothelial
Effet selectifs sur les cellules T helpers: Supression des reponses a mediation cellulaire et humorale

26. III. GROSSESSE ET SYSTEME IMMUNITAIRE
Le paradoxe immunologique de la gestation,
par lequel la seule allogreffe physiologique, le foetus, n’est pas rejetee,
est associe a des alterations des reponses immunitaires, en particulier a mediation cellulaire
Proprietes anti-inflammatoires et immunosuppressive
EN DEBUT de grossesse chez la femme, il existe localement une inhibition de la reponse
proliferative des lymphocytes uterins. Un certains nombre de facteurs suppresseurs peuvent etre
en cause, provenant
1. Soit de la deciduale
2. Soit du trophoblaste
3. Soit des ganglions lymphatiques drainant l’uterus
VOTRE HYPOTHESE
ET
OU EST CE QU’ON DOIT CHERCHER?

27. Parmi ces facteur, LA PROGESTERONE est trouvee en concentrations plus importante
L’HYPOTHESE
de
MECANISMES LOCAUX D’IMMUNOSUPPRESSION,
ET
NON SPECIFIQUE
ET
SYNERGIQUES,
FAVORISANT L’ACCEPTATION DU FOETUS
dans l’endometre de TYPE SECRETOIRE que dans celui de type proliferatif

28. 1. Son effet sur les FONCTIONS monocytaires (les radicaux oxygenes)
2. Stimule les macrophage a secreter les prostaglandines de type E qui inhibent la
DIFFERENCIATION des macrophages a partir des CFU-GM (Colony Forming Unit
Granulocyte Macrophage)
LA PROGESTERONE

29. LA PROGESTERONE
Proprietes anti-inflammatoires et immunosuppressive
B. Les proprietes immunosuppresives
1. Prolongation de la survie d’une allogreffe chez la souris apres administration conjointe
d’oestradiol
2. Inhibition de la transformation lymphoblastique in vitro par les mitogenes des cellules T,
divers antigenes ou des cellules allogeniques en presence de fortes concentrations de
progesterone (10-5 a 10-6)
3. Modulation de l’activite des cellules T suppressive (diminution)
A. Les proprietes anti-inflammatoires
1. Anti-inflammatoire locale (comme les glucocorticoides)
2. Chez le rat: Suprime l’invasion cellulaire du placenta, qui est observe 4 heures apres
ovariectomie
3. Apres l’accouchement: les taux de la progesterone s’effondrent et donc reapparition progressive
des monocytes (absentes dans l’uterus gravide)
4. Chez le rat: administre au cours du post-partum inhibe la resolution tissulaire normale de
l’uterus
5. Inhibition de la phagocytose au niveau de l’uterus et la chemiluminescence emise par les
leucocytes circulants

30. L’Hypothese de mecanismes locaux d’immunosuppression,
NON SPECIFIQUE ET SYNERGIQUES,
favorisant l’ecceptation du foetus
A. La progesterone et la prastaglandine de type E (PGE 1 et PGE 2) testees separement,
inhibent de facon dose-dependante la reponse proliferative des LT mais SANS EFFET sur
la proliferation des LB
B. Lorsque la progesterone et la prostaglandine sont ajoutes ensemble, elles agissent en
synergie, induisant une inhibition beaucoup plus importante de la reponse proliferative des
cellules T
Il est important de noter
1. Cet effet synergique est observe aux concentrations PHYSIOLOGIQUES retrouvees au
niveau de l’endometre a la fois sur la progesterone et les prostaglandines
2. Les deux substances affectent de facon PRECOCE la reponse proliferative des cellules T et
le phenomene observe est REVERSIBLE.
3. La progesterone stimule la production de PGE 2 par les macrophages placentaires

33. 30-40% of fertilization are lost due to embryo demise.
Nearly 65% of all embryonic loss occurs between days 6-18 days of pregnancy
Interferon tau 172 a.acid protein secreted by the TROPHECTODERM of the conceptus
Gives the FIRST PREGNANCY signal
Interferon tau

35. Interferon tau SUPPRESS ESTROGEN RECEPTOR and oxytocin (OTR) expression at
transcription level
Oxytocin induces uterine release of luteolytic prostaglandin F2alpha pulses
Mechanismes d’action
Hypothetical model of IFN-tau stimulated gene activation and effects on molecules involved in
the PGF2a synthetic pathway

36. III. MECANISME D’ACTION DES HORMONES STEROIDES
Les recepteurs de l’oestradiol, de la testosterone et de la progesterone seraient essentiellement
retrouves au de la trame reticulo-epitheliale du thymus et de la bourse de Fabricius,
A. Effets physiologiques des steroides sexuels par liason a des recepteurs cellulaires
Sur la proliferation lymphoblastique
In mammals, B lymphocytes express both ERα and ER genes,

37. Les recepteurs des oestrogenes
multiple sclerosis, and cancer.
the therapeutic potential of regulating GPER activity as a novel approach

38. Les recepteurs des oestrogenes
Affectent directement les competences immunitaires
Effet biphasique dans la polarisation des LT Helper
CD 16
nitric-oxide synthase

39. B. Effets physiologiques independent des recepteurs cellulaires
Seulement a forte concentrations 10-5M
Action INHIBITRICE sur le transport (ou la captation) membranaire de NUCLEOSIDES
Un glucocorticoide de synthese
(la dexamethasone)
1. Une periode de latence: 2-3 H
2. Une inhibition progressive du transport
et de l’incorporation d’uridine
3. Observe a des [physiologiques]
4. Son recepteur intracytoplasmique
La testosterone, la progesterone
Les metabolites des oestrogenes
Compose oestrogenique non steroidien
(diethylbestrol)
1. Effet quasi instantane
2. [10-5M]
3. In vivo: peuvent avoir un effet indirecte par
simple competition avec les glucocorticoides
au niveau de la transcortine
Differences des steroides dans la captation d’uridine par les lymphocytes

40. CONCLUSION
Il faut souligner que les effets des steroides sexuels au niveau du systeme immunitaire ne doivent
pas etre consideres seulement dans le contexte de “l’Immunoendocrinologie” mais egalement dans
celui de la “Neuroimmunoendicrinologie” qui met en jeu des interactions multidirectionnelles
entre le systeme endocrinien, le systeme nerveux et le systeme immunitaire
A l’heure actuelle, on peut envisager qu’une telle
MODULATION NEUROENDOCRINIENNE DU SYSTEME IMMUNITAIRE
contribue de facon majeure a
maintenir l’Homeostasie immunitaire en limitant
son activation EXCESSIVE, qui peut favoriser le developpement de maladies autoimmunes,
d’allergie,
ainsi que sa SUPPRESSION qui peut promouvoir la survenue de maladies infectueuses et de
cancers
ENVIRENNEMENT
COMPORTEMENT
SYSTEME NERVEUX
HOMEOSTASIE
SYSTEME ENDOCRINIEN SYSTEME IMMUNITAIRE