Le document traite de la maturation et de la différenciation des lymphocytes B dans le cadre du système immunitaire, en mettant l'accent sur les différentes phases de la lymphopoïèse. Il aborde également la réponse humorale aux antigènes, y compris les mécanismes de sélection et d'éducation des lymphocytes B au sein de la moelle osseuse et de la rate. Des détails sont fournis sur la structure des récepteurs B (BCR) et leur rôle dans l'activation et la mémoire immunologique.

3.  Je tiens à vous préciser que le support
pédagogique de ce cours a été conçu et
réalisé par Dr. A. Louail avec quelques
modifications et ajout de planches
introductives et à la fin.
 Je tiens à vous préciser que le support
pédagogique de ce cours a été conçu et
réalisé par Dr. A. Louail avec quelques
modifications et ajout de planches
introductives et à la fin.

6. Allergies
May
29 she
n
fe.
ob as a
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ard
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lear
uldn't
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uts.
Allergies
Autoimmunité
Syndrome
lymphoprolifératifs
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7. BIOTECHNOLOGIE DES ANTICORPS

8. Ogden bruton June 1952 Max Cooper in the mid-1960s.

9. Seth Lane
DavidVetter
Seth Lane

10. 1. Les lymphocytes B sont issus de progéniteurs hématopoïétiques
et se différencient dans
a. la moelle osseuse
b. Le thymus
c. Les ganglions lymphatiques
2. La diversité énorme des anticorps impliqués dans l’immunité est
issue de
a. l’expression somatique des gènes
b. Recombinaison aléatoires de plusieurs segments géniques
c. Modifications de la conformation spatiale des anticorps
3. Sur une échelle de 10 ma motivation pour étudier le système
immunitaire est de:………./10
1. Les lymphocytes B sont issus de progéniteurs hématopoïétiques
et se différencient dans
a. la moelle osseuse
b. Le thymus
c. Les ganglions lymphatiques
2. La diversité énorme des anticorps impliqués dans l’immunité est
issue de
a. l’expression somatique des gènes
b. Recombinaison aléatoires de plusieurs segments géniques
c. Modifications de la conformation spatiale des anticorps
3. Sur une échelle de 10 ma motivation pour étudier le système
immunitaire est de:………./10

11. LesLes lymphocytes B l’immunité humorale.lymphocytes B l’immunité humorale.LesLes lymphocytes B l’immunité humorale.lymphocytes B l’immunité humorale.
Lettre de désignationLettre de désignation bource de Fabriciusbource de Fabricius
Lymphocytes B
Deux grandes phases:Deux grandes phases:
Phase indépendante de l’Ag
La lymphopoïèse
Phase indépendante de l’Ag
La lymphopoïèse
Phase dépendante de l’Ag
L’ immmunopoïèse
Phase dépendante de l’Ag
L’ immmunopoïèse
lymphocytes B matures
immunocompétents
lymphocytes B matures
immunocompétents
plasmocytesplasmocytes lymphocytes B
mémoires
lymphocytes B
mémoires

12.  Chez l’homme, les cellules B se développent à partir des
cellules souches hématopoïétiques:
Lymphocytes B
Avant la naissanceAvant la naissance Après la naissanceAprès la naissance
le foie fœtalle foie fœtal
la moelle osseusela moelle osseuse
la moelle osseusela moelle osseuse la ratela rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSHla CSH Multiples stadesMultiples stades Les lymphocytes B maturesLes lymphocytes B matures
60 à 90 Jours avant la
naissance…

13. )))
Progéniteur
Lymphoïde Pro-B Pré-B B immature B transitionnel B mature B mémoire Plasmocyte
commun
Lymphocytes B
Différenciation indépendante de l’Ag
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Différenciation dépendante de
l’Ag
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoïdes
périphériques
Circulation
(RATE)
)))

14. Lymphocytes B

15. Lymphocytes B
HSC MPP CLP
Pré-
pro-B Pro-B
Pré-B
Large
CMP
Lymphopoïèse B
CD34+CD34+ CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺
CD34+
CD 10⁺
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79a/b
RAG+
TdT+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79a/b
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cµ+
SLC+
Pré BCR+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cµ+
SLC+
Pré BCR+
La moelle osseuseLa moelle osseuse
Immature
B cell
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79a/b
RAG+
TdT+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79a/b
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cµ+
SLC+
Pré BCR+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cµ+
SLC+
Pré BCR+
IgM+IgM+
Pré-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cµ+
SLC-
RAG+
TdT-
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cµ+
SLC-
RAG+
TdT-
Clones auto
réactifs
Clones auto
réactifsReceptor
editing
Anergie
Délétion
Annu. Rev. Immunol.2006. 24:287–320

16. Au cours de la lymphopoïèse B :
1. Le microenvironnement médullaire joue un rôle important:
Les cellules stromales jouent 2 rôles importants:
 Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B.
La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui
contribue au maintien des précurseurs B au niveau de la moelle osseuse.
2. L’expression du pré-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation:
Le récepteur B à l’antigène ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est
l’équivalent duTCR des lymphocytesT. Le BCR est uniquement exprimé par
les lymphocytes B (LB).
Lymphocytes B
Au cours de la lymphopoïèse B :
1. Le microenvironnement médullaire joue un rôle important:
Les cellules stromales jouent 2 rôles importants:
 Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B.
La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui
contribue au maintien des précurseurs B au niveau de la moelle osseuse.
2. L’expression du pré-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation:
Le récepteur B à l’antigène ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est
l’équivalent duTCR des lymphocytesT. Le BCR est uniquement exprimé par
les lymphocytes B (LB).

17. Lymphocytes B
Expression d’un pré-BCR dont la spécificité et la structure diffèrent de celles du BCR
Au stade du LB pré-B I,
Une pseudo-chaine L:
RégionVL remplacée par VpreB
(CD179a)
Région CL remplacée par λ5 ou λlike
(CD179b)

18. Conséquence de l’engagement du préBCR
Différentiation et prolifération des cellules pré-B.
Lymphocytes B
Différentiation et prolifération des cellules pré-B.
Arrêt des réarrangements de la chaine μ.
Réarrangement des gènes de la chaine légère

19. Lymphocytes B
En fait, chaque BCR est un complexe membranaire comprenant:
- une Ig (M, D, G A ou E) monomérique ancrée dans la membrane
- un module de transmission du signal qui est un hétérodimère CD79α (Igα) / CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies
d’un même BCR,
chaque LB est spécifique d’un motif Ag
Augmenter la diversité des BCR pour étendre
le répertoire B:
être en mesure de reconnaître un maximum
d’Ag

20. Lymphocytes B
CD19
CD21
CD40
CD79b
CD79a
IgM de surface
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD40
LB au reposLB après activation
TLR4
TLR6
TLR1

21. Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la périphérie.
Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une première phase de sélection
contre les Ag médullaires du soi puis les LB survivants –dits:
LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone
marginale de la rate où ils poursuivent leur maturation.
Lymphocytes B

22. Éducation splénique (tolérance périphérique) :
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) , les interactions BCR -Ag splénique « du soi »
déterminent si un LB T2 va se différencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi)
ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions différentes lors de la
réponse humorale :
•Les LB de la ZMG sont responsables de la réponse dite Thymo- ou T-indépendante
(TI).
• Les LB naïfs folliculaires sont responsables de la réponse T-dépendante (TD), vont
coloniser les divers organes lymphoïdes secondaires et sont les seuls à conférer une
mémoire immunologique.
Lymphocytes B
Éducation splénique (tolérance périphérique) :
Dans la zone marginale de la rate (ZMG) , les interactions BCR -Ag splénique « du soi »
déterminent si un LB T2 va se différencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi)
ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions différentes lors de la
réponse humorale :
•Les LB de la ZMG sont responsables de la réponse dite Thymo- ou T-indépendante
(TI).
• Les LB naïfs folliculaires sont responsables de la réponse T-dépendante (TD), vont
coloniser les divers organes lymphoïdes secondaires et sont les seuls à conférer une
mémoire immunologique.

23. LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
Moelle osseuse LB2
Ag TD
Lymphocytes B
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Foie Fœtal
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1

24. Population mineure
des lymphocytes B
5% des LBs
mais capable d’auto
renouvelement
Les lymphocytes B1
Lymphocytes B
LocalisationLocalisation
Sous populationsSous populations
5% des LBs
mais capable d’auto
renouvelement
Cavités séreusesCavités séreuses
B1aB1a
B1bB1b
CD5+CD5+
CD5 -CD5 -
Nature Immunology/ volume 7/ Mars 2006

25. LB1a LB1b
Phénotype CD5+ CD5 -
Protection contre les pathogène
(parasites, bactéries)
Lymphocytes B
Protection contre les pathogène
(parasites, bactéries) ++ ++++++++
Production d’anticorps anti
phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+ -
Réponse aux cytokines IL4 et IL5 IL9
Montecino Rodriguez et col; 2006

26. Lymphocytes B
DifférenciationActivation Prolifération
antigène
Antigènes thymo-indépendants
(AgTI)
Antigènes thymo-dépendants
(AgTD)
Antigènes
protéiques
AgTI de type 1
Activateurs
polyclonaux
(mitogènes)
Ex: LPS
AgTI de type 2
Molécules à
motifs répétitifs
Ex: flagelline
bactérienne

27. Lymphocytes B

28. Lymphocytes B

29. Les lymphocytes B folliculaires
Représentent la plus grande majorité des LBs
Phénotype: sIgM+, sIgD+++, CD21low , CD23 High.
Lymphocytes B
Phénotype: sIgM+, sIgD+++, CD21low , CD23 High.
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoïdes périphériques
jusqu’à la rencontre de l’Ag essentiellemnt de nature protéique
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoïdes périphériques
jusqu’à la rencontre de l’Ag essentiellemnt de nature protéique
Formation des centres germinatifs.Formation des centres germinatifs.
Plasmocytes LB mémoires
Réponse aux antigène thymo dépendants

30. • Réponse primaire relativement longue à se mettre en place:
latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgM>>IgG). Faible affinité pour l’Ag
mais LB mémoires
Réponse 2aire rapide
(1-3 jours, IgG ouA>>IgM)
et Ig produites ayant une
affinité 100 à 1000 fois plus
grande pour l’Ag que celles
produites lors de la
réponse 1aire
Lymphocytes B
• Réponse primaire relativement longue à se mettre en place:
latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgM>>IgG). Faible affinité pour l’Ag
mais LB mémoires
Réponse 2aire rapide
(1-3 jours, IgG ouA>>IgM)
et Ig produites ayant une
affinité 100 à 1000 fois plus
grande pour l’Ag que celles
produites lors de la
réponse 1aire

31. Lymphocytes B

32. Les follicules lymphoïdes au repos, sont composés d'un réseau de CFD qui sont
en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD à leur surface.
Suite aux contacts avec un antigène: des follicules lymphoïdes secondaires
caractérisés par l'existence de centres germinatifs sont formés.
03 j après, une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observée ; ces cellules se développent d'abord en grandes cellules
(blastes B primaires),
Quelques jours plus tard, les blastes s'accumulent dans la région basale du
follicule, c’est la zone sombre du centre germinatif.
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures.
Lymphocytes B
Les follicules lymphoïdes au repos, sont composés d'un réseau de CFD qui sont
en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD à leur surface.
Suite aux contacts avec un antigène: des follicules lymphoïdes secondaires
caractérisés par l'existence de centres germinatifs sont formés.
03 j après, une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observée ; ces cellules se développent d'abord en grandes cellules
(blastes B primaires),
Quelques jours plus tard, les blastes s'accumulent dans la région basale du
follicule, c’est la zone sombre du centre germinatif.
Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures.

33. Activation B dans le centre germinatif

34. Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gènes des Ig
extrêmement élevé (hypermutation somatique) qui permet de produire des
anticorps d'affinité variable, de plus ces cellules n’expriment pas d’Ig
membranaire.
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone
foncée.
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils
entrent en contact avec un réseau dense de cellules dendritiques.
Une grande des centrocytes meurt par apoptose.
La réaction du centre germinatif dure environ 3 semaines; après deux à trois
mois, un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le
centre d'un follicule «vide».
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gènes des Ig
extrêmement élevé (hypermutation somatique) qui permet de produire des
anticorps d'affinité variable, de plus ces cellules n’expriment pas d’Ig
membranaire.
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone
foncée.
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils
entrent en contact avec un réseau dense de cellules dendritiques.
Une grande des centrocytes meurt par apoptose.
La réaction du centre germinatif dure environ 3 semaines; après deux à trois
mois, un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le
centre d'un follicule «vide».

35. LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS
IMPORTANTS
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS
IMPORTANTS
Lymphocytes B
MATURATION D’AFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DEVIE

36. Production de 2 types d’effecteurs:
Plasmocytes à longue durée de vie
Les LB mémoires
A toutes les étapes: dépendance forte vis à vis du trafic/homing B
- Les plasmoblastes (CD27high,CD38highCD20-,CD19+/-) quittent le
CG et migrent vers la moelle où ils achèveront leur maturation en plasmocytes
sécréteurs d’Ig (CD19-,CD27highCD38high CD138+).
Ces Ig ou Ac (G,A, M ou E) sont de haute affinité pour l’Ag.
Les LB mémoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgG/A+) quittent les CG et migrent
dans la ZMG et les tissus non-lymphoïdes où ils « guettent » les pathogènes.
Mémoire Immunologique
Lymphocytes B
Production de 2 types d’effecteurs:
Plasmocytes à longue durée de vie
Les LB mémoires
A toutes les étapes: dépendance forte vis à vis du trafic/homing B
- Les plasmoblastes (CD27high,CD38highCD20-,CD19+/-) quittent le
CG et migrent vers la moelle où ils achèveront leur maturation en plasmocytes
sécréteurs d’Ig (CD19-,CD27highCD38high CD138+).
Ces Ig ou Ac (G,A, M ou E) sont de haute affinité pour l’Ag.
Les LB mémoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgG/A+) quittent les CG et migrent
dans la ZMG et les tissus non-lymphoïdes où ils « guettent » les pathogènes.

37. Dire qu’encore récemment, on pensait
que la fonction unique des lymphocytes B
était de sécréter des anticorps !
Le lymphocyte B : une excellente cellule présentatrice
Sécrétion de cytokines : IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16, MIP-1 et MIP-1, IFN-,
lymphotoxines,TGF-béta
Rôle des B dans la diversification du répertoire lymphocytaireT et activation
lymphocytaireT
Rôle dans le maintien de l’organisation lymphoïde
Participation à la cascade inflammatoire et aux lésions tissulaires

38. Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observés en immunopathologie :
les déficits immunitaires,
les allergies,
les proliférations lymphoïdes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observés en immunopathologie :
les déficits immunitaires,
les allergies,
les proliférations lymphoïdes
et les maladies auto-immunes

39. 1. Les lymphocytes B sont issus de progéniteurs hématopoïétiques et
se différencient dans la moelle osseuse
2. Le réarrangement aléatoire des gènes codant pour la partie variable
des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines s’effectue
dans la moelle osseuse et aboutit à la constitution d’un récepteur B
pour l’antigène (BCR) spécifique pour chaque lymphocyte B
3. L’ensemble des réarrangements productifs des gènes des
immunoglobulines constitue le répertoire B, sélectionné pour
éliminer les clones auto-réactifs
4. Les lymphocytes B naïfs sortent de la moelle osseuse et gagnent la
rate avant les organes lymphoïdes secondaires
1. Les lymphocytes B sont issus de progéniteurs hématopoïétiques et
se différencient dans la moelle osseuse
2. Le réarrangement aléatoire des gènes codant pour la partie variable
des chaînes lourdes et légères des immunoglobulines s’effectue
dans la moelle osseuse et aboutit à la constitution d’un récepteur B
pour l’antigène (BCR) spécifique pour chaque lymphocyte B
3. L’ensemble des réarrangements productifs des gènes des
immunoglobulines constitue le répertoire B, sélectionné pour
éliminer les clones auto-réactifs
4. Les lymphocytes B naïfs sortent de la moelle osseuse et gagnent la
rate avant les organes lymphoïdes secondaires

40. 1. La rencontre avec l’antigène induit l’activation des lymphocytes B,
par le BCR et par des molécules accessoires
2. Le lymphocyte B qui a reconnu l’antigène peut le présenter à un
lymphocyteT
3. Après avoir rencontré l’antigène les lymphocytes B activés forment
des centres germinatifs dans lesquels ils prolifèrent et se
différencient en plasmocytes à longue durée de vie sécréteurs
d’immunoglobulines de classe IgG, IgA et IgE, ou en cellules B
mémoire
4. Dans le centre germinatif, les gènes des immunoglobulines
subissent des hypermutations somatiques et la commutation de
classe
5. Les lymphocytes B issus des centres germinatifs sont les plus affins
car ils ont été sélectionnés grâce à leur rencontre avec les antigènes
portés par les cellules folliculaires dendritiques,
1. La rencontre avec l’antigène induit l’activation des lymphocytes B,
par le BCR et par des molécules accessoires
2. Le lymphocyte B qui a reconnu l’antigène peut le présenter à un
lymphocyteT
3. Après avoir rencontré l’antigène les lymphocytes B activés forment
des centres germinatifs dans lesquels ils prolifèrent et se
différencient en plasmocytes à longue durée de vie sécréteurs
d’immunoglobulines de classe IgG, IgA et IgE, ou en cellules B
mémoire
4. Dans le centre germinatif, les gènes des immunoglobulines
subissent des hypermutations somatiques et la commutation de
classe
5. Les lymphocytes B issus des centres germinatifs sont les plus affins
car ils ont été sélectionnés grâce à leur rencontre avec les antigènes
portés par les cellules folliculaires dendritiques,

41. ‫ﺗﺠﺮﻳﺒﻲ‬ ‫اﻣﺘﺤﺎن‬
CD34 CD20 CD19 CD138

42. N’hésitez pas à me contacter par
Messenger si vous trouvez des difficultés

43. Auditorium du Campus IGMO
Dimanche 29-10-2017 à 11H45
4ème année Pharmacie d’Oran
Innovative Tool for Cancer Therapy Decision Making
Dr. Kheir Eddine KERBOUA
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