L’inflammation comme vous ne l’avez jamais vue : conséquences pratiques pour le traitement de nombreuses maladies

1. L’inflammation comme vous ne l’avez
jamais vue : conséquences pratiques
pour le traitement de nombreuses
maladies
Serge Martinod

2. 1. L’inflammation est un phénomène immunologique d’importance vitale.
• C’est la première ligne de défense de l’animal contre une agression externe
ou un stimulus interne
• Elle est définie comme une réponse protectrice localisée d’un tissu
vascularisé à une lésion de type mécanique (trauma ou altération du
cartilage), biologique (infection) ou chimique
• Elle se déroule classiquement en 3 phases : induction-expression-résolution
2. Elle est caractérisée par les signes cliniques suivants
• Rougeur : augmentation du flot sanguin
• Enflure : exsudation, œdème des tissus
• Chaleur : augmentation du flot sanguin
• Douleur : médiateur chimiques et compression de terminaisons nerveuses
• Perte de fonction : œdème, douleur ou dommage tissulaire

3. Induction
Expression
Résolution
S mulus
Cellules sen nelles:
Mastocytes, macrophages, cellules dendri ques
Cellules endothéliales, synoviocytes
Médiateurs vaso-ac fs
Histamine, sérotonine
Prostaglandines, leukotriènes
Cytokines
TNF-α, IL1-β, IL 6
Réponse vasculaire
Exuda on
Phase cellulaire: Neutrophiles…….
Réponse systémique
Réponse systémique
S mula on de cellules
Exogène: trauma,
pathogènes, corps étranger…
Endogène: tumeur,
réac on d’hypersensibilité
Lep ne, fragments de car lage
Inflamma on
chronique
Destruc on de ssus
Fibrose
Libéra on d’enzymes
ly ques et radicaux
oxygénés

4. Conséquences
• Le traitement de l’inflammation en 2017 ne peut pas se
résumer à une seule thérapie mais doit être multimodal et
prendre en compte, entre autres, la physiopathologie de la
maladie et le stade d’évolution
• Médecine supportée par des preuves
– Justification physiopathologique
– Pharmacologie
– In vitro
– Modèles animaux
– Clinique

5. Exemple 1 : l’ostéoarthrite

6. Car lage
normal
Fibrilla on / Fissura on du
car lage
Erosion du
car lage
Comprendre l’ostéoarthrite pour mieux la traiter

7. Perte de structure
et fonction
Inflammation
Stress
Articulaire
Chondrocyte
endommagé
Cytokines
Prostaglandines
Leukotriènes
Dégradation
Métalloprotéinase
Aggrécanase
Dégâts matrice
Perte de Cartilage
Os sous-chondral

8. Phase initiale ou d’induction
• Le focus n’est pas sur l’utilisation des
antiinflammatoires
• Focus sur la maitrise des causes
– Facteurs mécaniques
– Contrôle du poids
• Utilisation des chondroprotecteurs : molécules
capable d’influencer l’activité métabolique du
cartilage

9. Contrôle des facteurs mécaniques
• Fractures, traumatismes, chirurgies
• Rupture des ligaments croisés, luxation
• Facteurs génétiques ou liés à la race
– Ostéochondrite disséquante de l’épaule
– Dysplasie de la hanche et du coude
– Luxation de la rotule (chiens de petite taille)
• Activité physique, microtraumatismes répétés : épreuves d’agilité,
chasse
• Age : laxité articulaire, sarcopénie …
• Solution : chirurgie, physiothérapie, hygiène de vie ...

10. Conséquences de l’obésité
Perturbations mécaniques locales liées à une
surcharge pondérale : pression mécanique
Désordres biochimiques systémiques et locaux
Obésité = état inflammatoire chronique
Tissu adipeux = véritable glande endocrine avec production par les
adipocytes de médiateurs, les adipokines comme la leptine
Gain de
poids
Surcharge
Tissu adipeux
Ar cula on
saine
Ostéoarthrite
Destruc on
du car lage
LEPTINE
1
2

11. Influence du poids
• 48 labradors, 50% nourris à volonté, 50 % restriction calorique
(75% des contrôles) Smith et al 2006 JAVMA 229:690-693.
Nourris à volonté Restriction calorique
Echelle de score corporel 6.7 4.6
Espérance de vie 11.2 ans 13 ans
Age début traitement
continu OA
13.3 ans 10.3 ans
% avec ostéoarthrite
radio à 5 ans
39% 13%
% avec ostéoarthrite
radio à 12 ans
83% 50%

12. Inhibition de la leptine
• 40 patients obèses avec OA du genou. Nelson et al 2015
Rheumatol. Int. 35: 43-52.
– 20 traités 3 mois avec Oralvisc® (acide hyaluronique + sulfate de
dermatan + vitamine C, Bioiberica) 80 mg par jour, 20 avec un placebo
• Résultats
– Amélioration significative des signes cliniques
– Réduction significative des taux de IL-1, IL-6, TNF et bradykinine
circulants et au niveau de l’articulation
– Réduction significative du taux de leptine dans le sérum et le liquide
synovial
Réduction du
taux de leptine
Réduction de
l’inflammation
Réduction de la douleur
Amélioration de la mobilité

13. Réduction du taux de leptine Réduction de l’inflammation
Diminution de la douleur Amélioration de la flexibilité
Preuves scientifiques

15. Eau
Cartilage : non vascularisé, en hypoxie
non innervé

16. Chondroprotecteurs
• Principaux chondroprotecteurs
– Injectables : polysulfate de
pentosane et
glycosaminoglycane polysulfaté
– Injectable intra-articulaire : acide
hyaluronique
– Aliments complémentaires :
glucosamine, sulfate de
chondroitine, insaponifiables
d’avocat et de soja (ASU),
methyl-sulfonyl-méthane (MSM)
• Critères de sélection d’un chondroprotecteur :
en l’absence d’AMM le choix dépend du
vétérinaire traitant = médecine fondée sur les
preuves ou médecine factuelle

17. ASU
• Fraction insaponifiable d’huile
d’avocat et de soja
• Fraction de l’huile qui, après
hydrolyse, ne fabrique pas de savon
• Médicament connu en médecine
humaine sous le nom de
Piasclédine®
• Dasuquin ®en médecine vétérinaire
• Non toxique : fabriquée à partir de
la portion interne de l’avocat

18. 3 actions complémentaires
Apport de substrats,
précurseurs des
constituants du cartilage
Augmentation de
l’activité anabolique
des chondrocytes
Inhibition des facteurs
de dégradation
 Réduction possible de la quantité de débris issus de la dégradation du cartilage
 Effets sur les médiateurs inflammatoires : inhibition de leur synthèse ou activité
Action sur le processus inflammatoire

19. Apport de substrats, précurseurs des
constituants du cartilage
• Résection des ligaments croisés sur 24 lapins
• 16 semaines de traitement (Cosequin®= sulfate de chondroitine et
glucosamine ou placebo), début 3 jours après chirurgie
• Traitement avec Cosequin réduit l’étendue et la sévérité des lésions du
cartilage. Lippiello et al 2000. Clin. Orthop. Relat. Res. 381: 229-240

20. Chondrocyte
Anabolisme
Synthèse des composants
de la matrice
IGF-1
TGF-β
BMPs
Catabolisme
Protéinases et médiateurs
de l’inflamma on
Cytokines (IL-1, TNF-β
MMPs
Aggrécanases
Radicaux libres)

21. Effet de l’ostéoarthrite sur l’équilibre anabolisme/catabolisme du cartilage
Effet du traitement par l’ASU sur l’équilibre anabolisme/catabolisme du cartilage
Goetz, P. 2005 Phytothérapie 5: 208-210

22. Augmentation de l’activité anabolique des
chondrocytes
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3
TGFβdansleliquidesynovial
Mois
Control ASU 10 mg/kg
L’administration d’ASU stimule la production du
facteur de croissance TGF-β dans les articulations
de chiens. Altinel et al 20007 Tohoku J. Exp. Med.
211: 181-186
Effet de l’ ASU sur la concentration de TGFβ-1
dans les chondrocytes articulaires en culture.
Boumediene et al 1999 Arthritis and Rheum.
42:148-156

23. Diminution du catabolisme
%dechondrocytesposifsMMP-13
Réduc on de la produc on d’enzyme MMP-13
ASU$10$mg/kg$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$Placebo$$
$$$$$$$$$$$$$$Car4lage$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$Réduc4on$de$la$perte$$
$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$d’os$sous$chondral$
L’administration d’ASU (10 mg /kg) pendant huit semaines à des chiens après résection
des ligaments croisés antérieurs a permis une réduction significative du taux de
métalloprotéinases au niveau du cartilage (Boileau et al 2009 Arthritis Res. Therap. 11 : R41)

24. Diminution du catabolisme
Expression de TNF-α, IL-1β and IL-6 dans des chondrocytes équins activés avec IL-1β et TNF-α.
La combinaison ASU + polyphénols de thé vert a diminué significativement cette expression.
Owenby et al 2014. J. of Inflammation 11: 8-

25. La combinaison ASU+ polyphénol de thé vert
inhibe l’activation du facteur nucléaire –kappaB
qui est un important facteur régulant la réponse
inflammatoire
NF-κB est un
régulateurs de
plusieurs gènes
codant pour des
protéines de
l’inflamma on
Chondrocytes normaux
Chondrocytes ac vés
ASU+ EGCG
Chondrocytes ac vés
Détec on de produc on de
NF-κB au niveau du noyau
des chondrocytes: faible
colora on, NF-κB ne produit
pas de médiateurs de
l’inflamma on
Intense colora on au niveau du
noyau: la cascade inflammatoire
a été ini ée par NF-κB
Faible colora on au niveau du
noyau; inhibi on de la cascade
inflammatoire à la source

26. Phase d’expression : les anti-inflammatoires

27. Inhibition des prostaglandines
Carprofène Firocoxib Mavacoxib
Meloxicam Robenacoxib Cimicoxib
Anti-inflammatoires non stéroidiens

28. Autres anti-prostaglandines
Production de PGE2 dans des chondrocytes félins activés par des lipoplysaccharide (LPS)
La combinaison ASU + glucosamine + sulfate de chondroitine ( Dasuquin®) diminue
la production de PGE2 d’environ 60% par rapport aux contrôles activés. Punke et al 2007
Vet Surg. 36: E1-E29.

29. Efficacité
Force&ver( cale&maximale&des&chiens&
traités&pour&arthrose&fémoro7( biale&
• 8 chiens avec ostéoarthrite induite
• Traités pendant 14 jours avec soit un
aliment complementaire ASU + glucosamine
+ sulfate de chondroitine + extrait de thé vert
Dasuquin®, soit un placebo
• Evaluation des résultats par la mesure des
forces de réaction au sol (analyse sur plate-
forme de force)
• L’administration de Dasuquin® a entraîné
une augmentation de la force verticale
maximale semblable à celle obtenue avec
les AINS

30. Anti-inflammatoires : Au dela des prostaglandines
• Les inhibiteurs des cytokines pro-inflammatoires
• Ils sont directement issus des progrès des connaissances quant au rôle de
différentes cytokines dites pro-inflammatoires, en particulier du TNFα et
de l’IL-1. Les molécules utiles au blocage de ces cytokines sont
essentiellement représentées par des anticorps monoclonaux (par
exemple anti-TNF ou infliximab) ou des protéines recombinantes
(récepteur soluble au TNF Etanercept ou antagoniste du récepteur IL-1).
Ces produits sont disponibles seulement en médecine humaine mais des
produits similaires devraient arriver sur le marché vétérinaire dans le futur
• Il existe toutefois un produit à effets démontrés chez les animaux
domestiques : les extraits de la fraction insaponifiable avocat / soja (ASU)
agissent en bloquant des médiateurs de l’inflammation comme les
cytokines IL-1β et TNF-α., la cyclooxygénase-2 (COX-2), la prostaglandine
E-2 (PGE2) et l’oxyde nitrique (NO)

31. Au dela des prostaglandines : ASU
%témoinsacvés
La fraction insaponifiable avocat/ soja
(ASU) permet une réduction
significative de la production de
Cytokines pro-inflammatoires,
de COX-2 et d’oxyde nitrique (NO)
par des chondrocytes stimulés par
LPS
(Au RY et al 2007 Osteoarthritis
and Cartilage 15 : 1249-1255)

32. Synergie ASU+glucosamine+sulfate de chondroitine
0"
20"
40"
60"
80"
100"
120"
Produc on de TNF-α
Synergie
Expression de TNF-α dans des cellules
THP-1 activées par LPS
La combinaison ASU + Glucosamine +
sulfate de chondroitine (ASU+Glu+CS)
a diminué l’expression à un niveau
comparable aux témoins non activés
et était d’environ 50% supérieure à
celle de la glucosamine et du sulfate
de chondroitine seuls (Glu + CS)
Au RY et al 2007 FASEB J. 21: A736

33. Efficacité en clinique
• Essai clinique randomisé en double aveugle avec placebo
44 chiens, 500 mg de sulfate de chondroïtine de grade
pharmaceutique / 25 kg / jour, 60 jours de traitement

34. Et en médecine humaine ?
Sulfate de chondroïtine de grade pharmaceutique
• Etude clinique MOVES 2015 chez l’homme
– Hochberg et al Ann. Rheum. Dis. 2015 0:1-8
– Etude en double aveugle, randomisée ostéoarthrite du genou. 606 patients dans
4 pays (France, Espagne, Allemagne, Pologne), 42 centres de traitement
– 400mg CS + 500mgGH (Droglican® Bioiberica) 3 x jour vs. 200mg celecoxib / jour
– Conclusions : L’efficacité de CS+GH est comparable à celle du celecoxib pour la
réduction de la douleur, raideur de l’articulation, tuméfaction et gène
fonctionnelle
• Etude clinique Canada 2016 : 138 patients ostéoarthrite du genou ; 2 ans ;
en double aveugle
– Pelletier et al. Arthritis Research & Therapy (2016) 18:256
– Chondroïtine sulfate (1200 mg / jour Bioiberica) supérieure à Celebrex pour la
réduction de la perte en cartilage (IRM) et amélioration des signes cliniques

35. Fragments
de car lage
Instabilité
(rupture ligaments
croisés, age…)
Surmenage
ar culaire
Dysplasie
Surcharge
pondérale
Macrophage INFLAMMATION
Modifié de Gabay, O. et al Joint Bone
Spine 2008 75: 675-679

36. Résolution de l’inflammation
• Retour à l’homéostasie, seule solution acceptable
• Phénomène actif, aussi appelé catabase
• Différentes conditions
– Destruction de la cause de l’inflammation
– Neutralisation, destruction des médiateurs chimiques
– Retour au flot sanguin et à la perméabilite capillaire normale
– Cessation de la migration des leucocytes
– Apoptose, mort cellulaire des neutrophiles
– Disposition de l’exsudat, de la fibrine par phagocytose par les macrophages et
drainage par le système lymphatique
– Regénération des tissus
• Evènements coordonnés par des médiateurs pro-résolution

37. Résolution de l’inflammation
• L’inflammation est un phénomène dynamique
Initiation Expression Résolution
Temps
Prostaglandines et leucotriénes Lipoxines Résolvines Protectines and Marésines
Changement de classe
Utilisation d’Oméga-6 : acide arachidonique Utilisation d’Oméga-3 : EPA et DHA

38. Origine des médiateurs lipidiques de
l’inflammation et de la résolution
Anti infl. Infl. Infl. Anti-infl.
Protectines Marésines
Oméga 6 Oméga 3
Acide arachidonique
dans les phospholipides
de membranes
Acide arachidonique
Séries-2
Prostaglandines
Series -4
Leukotriènes Lipoxines
EPA estérifié
dans les membranes
DHA estérifié
dans les membranes
Acide
eicosapentaénoique
Acide
docosahexaénoique
PLA2
PLA2 PLA2
Cox 5-Lox 5 et 12- Lox
Séries-3
PG
Séries-5
LT
Séries E
résolvines
Séries D
résolvines
Moins Infl. Moins Infl. Anti-infl. Anti-infl. Anti-Infl Anti-infl..
Cox 5-Lox C P450
5-Lox
5-Lox 5-Lox 12/15 Lox
Stéroides
AINS
Tépoxaline

39. Rôle des médiateurs lipidiques de la
résolution
• Rôle démontré dans plusieurs modèles animaux et en
clinique humaine : péritonite, colite, périodontite, néphrite,
dermatite ...
• Rôles
– Bloquent la migration des neutrophiles
– Stimulent la phagocytose des neutrophiles par les macrophages
– Inhibent le TNF-α et l’IL-12
– Facilitent l’élimination des chémokines
– Freinent la formation de tissus fibreux
– Inhibent la formation d’anions superoxydes

40. Oméga-3 : nécéssité des aliments complémentaires
Α-Linolénique ALA
EPA
DHA
Conversion inefficace
(seulement 0.04 – 2.84 %)
Résolvines
Protectines
Source : certaines huiles
végétales, noix…
Sources : produits de la mer
- Poissons et huiles de
poisson
- Krill
- Algues du phytoplancton
Pas de source

41. Oméga-3 DHA
• Les carnivores domestiques ne produisent peu ou pas d’Oméga 3
DHA et EPA. Pour une bonne résolution de l’inflammation if faut
donc leur en fournir chaque jour par voie orale
• En raison des doses importantes nécessaires (supérieures à 15
mg/kg/jour) et de la fragilité de ces molécules (oxydation) il n’est
pas possible d’en apporter suffisamment dans la nourriture ; il
faut donc utiliser des compléments alimentaires. Le DHA ne se
trouve en quantité que dans les produits de la mer comme les
poissons, le krill ou les algues unicellulaires du phytoplancton
• Du DHA très pur extrait du phytoplancton cultivé en bassin est maintenant disponible
(Résolution 3®)
• Le DHA est fragile et sensible à l’air, la lumière et la température. Il ne faut donc utiliser
que des compléments alimentaires qui protègent le DHA sous forme de gélules ou
de pompes airless conservées au réfrigérateur et à l’abri de la lumière

42. La cystite idiopathique du chat
Inflammation neurogène

43. Physiopathologie de CIF est
multifactorielle
Urine
Vessie
Stress
Système nerveux
sympathique
Douleur
Fibres C
La cystite idiopathique féline inclus de multiples anomalies
complexes de la vessie, du système nerveux et de l’axe
hypothalamo-hypophyso-surrénalien

44. Lymphocyte
Couche GAG
Cellules
superfici e lles
Cellules
intermédiaires
Cellules basales
Lame basale
Chorion
Capillaires
Neurones ( sensoriels,
sympathiques
et parasympathiques
Mastocyte
Musculeuse
Muqueuse
Couche GAG
Nerf sensoriel
La couche GAG protège la muqueuse
des composants urinaires
Sous la couche GAG, la muqueuse se
compose d’un uroépithélium
pluristratifié, d’une sous muqueuse
avec des neurones, capillaires
sanguins et cellules diverses
La paroi vésicale

45. Altéra on de la perméabilité urothéliale
Musculeuse
Muqueuse
Couche GAG
Nerf sensoriel
Mastocyte
• Altéra on qualita ve ou quan ta ve de la couche GAG
par exemple à cause de la concentra on de l’urine
Exposi on de la couche épithéliale
aux cons tuants urinaires comme
les ions K+

46. Inflamma on neurogène
S mula on des neurones sensoriels (Fibres C) la douleur ou
par des composants urinaires, le NO ou des médiateurs de
l’inflamma on libérés par les mastocytes (histamine)
Libéra on de neurotransme eur comme la substance P,
pep de à chaine courte
• Augmenta on de la douleur
• Vasodilata on des vaisseaux de la sous-muqueuse
• Augmenta on de la perméabilité des capillaires
• Oedème de la sous –muqueuse
• Contrac on des muscles de la vessie et de l’urètre
• Dégranula on des mastocytes
è Inflamma on neurogène

47. Conséquence pour le traitement
• Le traitement fera surtout appel au contrôle de la phase
d’induction
– gestion du stress
– augmentation de la quantité d’eau bue
– remplacement de la couche GAG
– Contrôle de la douleur et des spasmes pendant la phase d’expression
• Les AINS n’ont pas un rôle majeur dans le traitement de la cystite
idiopathique féline. Les anti histamines pourrait avoir un rôle en
théorie mais les preuves cliniques sont absentes
• Anti substance P dans le futur

48. Urothélium
Couche
GAG
Constuants
urinaires
Urothélium sain Urothélium endommagé Répara on de la couche GAG
La couche GAG
protège l’urothélium
Les cons tuants irritants
urinaires endommagent
l’urothélium
Renouvellement de couche GAG:
En premier des GAG à courtes
chaines puis à longues chaines
Répara on de la couche GAG
• Le processus de répara on de la couche GAG est lent,
nécessitant un traitement à long terme

49. Conclusions
• La réponse inflammatoire est complexe mais indispensable à la survie des
animaux
• Il faut gérer l’inflammation et pour cela une bonne compréhension de la
physiopathologie liée à chaque maladie est nécessaire
• Les AINS sont des outils puissants et indispensables mais ne peuvent pas
être employés seuls
• Pour chaque étape de l’inflammation il existe une stratégie spécifique
pour obtenir les meilleurs résultats
• Le traitement anti-inflammatoire peut être aussi varié que le contrôle du
poids, la chirurgie réparatrice, les chondroprotecteurs, la phytothérapie, la
physiothérapie, le contrôle du stress de l’alimentation, les oméga 3
DHA…....
• Eviter la chronicité est un but très important.

50. Merci