sclérose en plaque

1. Elyes TOBAL
Externe en pharmacie -USIC ADV-

2. • Maladie inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC).
• La gaine de myéline est la cible du système immunitaire via un clone lymphocytaire, mais il existe également une
atteinte de l'axone (primitive et secondaire).
• Plaques de démyélinisation focales disséminées dans la substance blanche (principale zone myélinisée) du SNC
(nerf optique, zones périventriculaires, corps calleux, cervelet, moelle épinière, etc.).
• Les symptômes cliniques des poussées sont liés à la localisation de la plaque, expliquant leur diversité.
• Remyélinisation possible par les oligodendrocytes, expliquant la récupération des poussées.
Les mécanismes de la phase progressive associent une inflammation plus diffuse dans le SNC et une neuro-
dégénérescence.
LA SCEROSE EN PLAQUES

3. •Adulte jeune (20–40 ans), prédominance féminine (3 femmes pour 1 homme).
• Prévalence : 100 000 patients en France (1 personne/1000).
• Gradient nord-sud : deux fois plus de SEP dans les pays scandinaves que méditerranéens.
•La SEP est une maladie multifactorielle :
• facteurs génétiques : population caucasoïde, concordance 30 % chez les jumeaux monozygotes
contre 2 à 3 % chez les hétérozygotes, gènes de susceptibilité (liés en particulier au groupe
HLA);
• facteurs d'environnement : infections virales (EBV), hygiène, parasitoses (effet protecteur),
carence en vitamine D, tabac…
Epidémiologie

4. Elle est très variable, fonction de la localisation de la plaque. Elle peut être mono ou pluri-
symptomatique, la multiplicité des symptômes ne signifiant pas multiplicité des lésions.
Poussée 85 à 90 %
Les symptômes neurologiques
s'installent le plus souvent
de manière subaiguë, en
quelques jours, puis
régressent
Progression 10 à 15 %
les symptômes sont insidieux
d'emblée, s'aggravant sur
plusieurs mois ou années
Formes cliniques

5. • Troubles de l’équilibre et de la coordination :
perte de l’équilibre, tremblements, vertiges,
maladresse d’un membre
• Troubles moteurs :
faiblesse et raideur musculaire
Difficulté a bouger les membres
• Troubles sensitifs :
picotement, engourdissement, sensation de brulure
• Troubles organiques fonctionnels :
problèmes urinaires, sphinctériens, sexuels
• Troubles cognitifs et affectifs :
problème de mémoire a court terme, de concentration,
de jugement
• Troubles de la vue : NORB
vision floue, double, mouvements involontaires
• Fatigue et dépression
Symptômes

6. •La dissémination temporelle des lésions
(exemple : une névrite optique à un temps T puis un syndrome cérébelleux l'année suivante).
•Cliniquement: un intervalle minimal de 1 mois est requis de principe entre deux poussées)
•IRM, soit par l'apparition de nouvelles lésions sur des IRM successives, soit sur l'association de lésions
prenant et ne prenant pas le contraste.
•La dissémination spatiale des lésions correspond à l'atteinte de plusieurs zones du SNC
(une névrite optique et un syndrome pyramidal ne peuvent pas être expliqués par une seule lésion) ou par
les examens paracliniques, en particulier l'IRM.
•La ponction lombaire (PL) :
affirmer le caractère inflammatoire de l'affection
localisé au SNC
remplacer le critère de dissémination dans le temps s'il est absent.
Diagnostic

8. IRM

9. Le principal diagnostic différentiel est la névrite optique auto-immune idiopathique.
Les affections inflammatoires limitées au SNC:
la neuromyélite optique ou les maladies associées à des anticorps anti-MOG (Myelin Oligoden- drocyte
Glycoprotein), où l'on retrouve des autoanticorps anti-système nerveux spécifiques.
Chez l'enfant, l'encéphalite aiguë disséminée
Les maladies inflammatoires systémiques comme la sarcoïdose, la maladie de Behçet, le LED
la maladie de Gougerot-Sjögren, les artérites cérébrales, les infections à tropisme neurologique
Tumeur, une malformation vasculaire ou une compression médullaire => imagerie
Diagnostic différentiel

10. Les corticoïdes IV ou per os 1g/jr pendant 3
jours à fortes doses permettent d'accélérer
la récupération de la poussée
(méthylprednisolone).
Traitement de la poussée

11. La thérapie de la SEP :
1. contrôler la poussée en cours
2. diminuer la fréquence de survenue de nouvelles poussées
3. éviter l’accumulation du handicap au long terme (durant la vie !)
4. un traitement uniquement symptomatique visant donc à contrôler les
symptômes que la maladie aura générés au cours des années
(problèmes urinaires, spasticité, douleur, etc.)

12. En 1ère intention :
• interférons bêta
• acétate de glatiramère sc
• Tériflunomide vo
• diméthylfumarate vo
• ocrelizumab RR pas en 1er sauf
patients ++++ actif
En 2ème intention
• diméthylfumarate
• fingolimod
• natalizumab
• ocrelizumab
Traitement des formes actives :
En 3ème intention
• mitoxantrone
• alemtuzumab non
remboursé
• Le choix parmi ces traitements se fait en fonction des données cliniques et d’imagerie
disponibles, de leur tolérance, des modes d’administrations et des préférences des patients

13. IFN-β1
• Recombinant par génie génétique:
BETAFERON et EXTAVIA = IFN-β1b
REBIF AVONEX = IFN-β1a
PLEGRIDY = pegIFN-β1a 2 inj / mois
• Mécanisme d’action : inconnu, agit sur les récepteurs de l'interféron gamma en diminuant
leur affinité et en augmentant leur internalisation et leur dégradation
• Effets : immuno-modulateur
hausse des cytokines anti-inflammatoires (par exemple IL-4, IL-10, IL-27),
régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires (par exemple IL-2, IL-12, IFN-γ,
TNF-α)
inhibition de la migration des cellules T activées à travers la barrière hémato-encéphalique
• EI:
Syndrome pseudo-grippal (fièvre, frisson, malaise…)
Syndrome dépressif
Hématologiques : lymphopénie, anémie, neutropénie, thrombopénie)
Hépatique : ↑ transaminases
Rénaux : PTT, SH, Sd néphrotique
Développement des Ac anti-IFN-β1
HS : urticaire, bronchospasme, choc anaphylactique
Céphalées
• CI: Grossesse, dépression sévère, HS
• PE: Epilepsie
• Surveiller: transaminases, bilan rénal SEP-RR et SP

14. Acétate de glatiramère
• Analogue polypeptidique de la proteine basique de la myéline PBM par voie SC
Fixation sur le CPAg:
Immuno-modulateur : ↓ IL-2 et l’INF-γ et restaure les LT régulateurs
• Réaction locale au point d’injection ou systémique (flush, dyspnée, palpitation, oppression thoracique…)
Adénopathies
éruption cutanée
arthralgie dorsalgie
anxiété dépression
• HS
• AD: grossesse, allaitement
• surveiller
fonction rénale chez IR, dépôt des complexes humains
SEP-RR

15. Tériflunomide
• Immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoire voie orale
Immunosuppresseur sélectif
inhibe de manière sélective et réversible l'enzyme mitochondriale dihydroorotate déhydrogénase
(DHO-DH)
diminue le nombre de L activés
• risque infectieux
troubles digestifs : N, D
céphalées, paresthésie, alopécie
troubles hépatiques ; ↑ transaminases
hypertension
troubles hématologiques : cytopénie
Tératogène
• HS
Grossesse / allaitement: contraception efficace
IH et IR
ID
Hypoprotidémie sévère
Anomalie hématologique
• PA, NFS, Bilan hépatique
SEP-RR

16. Diméthyle fumarate
• Immunosuppresseur, propriété anti-inflammatoire et immunomodulatrice VO
augmente l'expression des gènes antioxydants
libération des cytokines pro-inflammatoires
• bouffées congestives
diarrhées, nausées, douleurs abdominales
Lymphopénie, Leucopénie
troubles hépatiques et rénaux
Leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) réactivation virus JC
• HS
Grossesse / allaitement
LEMP suspectée ou confirmée
SEP-RR

17. anti-CD20
• Rituximab Ocrélizumab Ofatumumab
anticorps monoclonal recombinant qui cible sélectivement les lymphocytes B exprimant le CD20
(immunomodulation par la réduction du nombre et de la fonction)
• Infection des voies respiratoires supérieures
↓ taux IgM
réaction au point de perfusion
prurit, rash, urticaire, érythème, bouffées vasomotrices, hypotension, fièvre, fatigue, céphalées
Neutropénie
• HS
Infection active en cours
Patients présentant un déficit immunitaire sévère
Affections malignes évolutives connues
• rituximab : pas d’AMM dans la SEP
ocrélizumab :
AMM SEP avec poussées (RR ou SP avec poussées)
, AMM SEP progressive (non remboursé)
ofatumumab : étude ASCLEPIOS I et II, SEP RR
AMM SEP avec poussées
sous-cutané 1 fois par mois

18. Fingolimod
• Immunosuppresseur : fixation aux récepteurs de la sphingosine 1-phosphate des lymphocytes et cellules
neurales du SNC
diminution de l’infiltration des lymphocytes pathogènes dans le SNC
• Troubles cardiaques (bradycardie, BAV)
Toux, céphalées, dorsalgie
œdème maculaire
Troubles hépatiques
Leucopénie, lymphopénie
LEMP
Cancer (carcinome basocellulaire)
infection opportunistes
• HS
syndrome d'immunodéficience
Si risque accrue des infections opportuniste
IC, BAV
• ECG, Bilan ophtalmique
forme très active SEP-RR en monothérapie

19. Natalizumab
• Ac monoclonal humanisé anti-intégrine α4 inhibiteur sélectif des molécules d'adhésion. Il se fixe sur la
sous-unité α4 des intégrines humaines exprimées à la surface de tous les leucocytes
• Infections opportunistes
LEMP
• en monothérapie: pas d’association avec d’autres traitements de fond : IFN- β, acétate de glatiramère
IV 1 fois par mois
• associer glucocorticoïdes si : frissons, vomissements, malaise,,,
avant traiter : confirmer l’absence ID, tuberculose

20. Mitoxantrone
• agent antinéoplasique cytotoxique , s’intercale avec l’ADN
inhibiteur puissant de la topoisomérase II
• 1 fois par mois (6mois) + méthylprédnisolone
• cardiotoxicité dose dépendante
hématotoxicité : neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie
LAM à long terme
Tératogène
• avant
éliminer foyer infectieux IS
surveillance cardiaque ECG, écho
bilan hépatique
• pendant et après
contraception, contrôle β–HCG
NFS chaque mois / 3 mois / 5 ans
écho tous les ans
AD: phénytoine
vaccins vivants atténués

21. • prodrogue, immunosuppresseurs analogue nucléosidique de la désoxyadénosine
inhibe la synthèse de l'ADN et la fonction mitochondriale
induit l’apoptose cellulaire
• herpès buccal, zona
lymphopénie
HS
• Hypersensibilité
Infection par VIH
tuberculose ou hépatite
affection maligne évolutive.
IR modérée ou sévère
Cladribine

22. Alemtuzumab
• Ac monoclonal anti-CD52 des LT et LB => Lyse
• ID sévère
auto-immune (PTI, troubles thyroïdiens, néphropathies, cytopénies)
RAP
infections
• Hors AMM
Immunosuppreseurs : azathioprine anti-métabolite
AntiKc : Cyclophosphamide agent alkylant pour les formes agressives

23. fingolimod
Récap mécanisme d’action

25. • Les médicaments suivants peuvent être utilisés en 2ème ligne et plus dans ces formes très actives, selon les conditions définies
par leur AMM et après concertation d'un centre de ressources et de compétences :
• Le fingolimod (GILENYA) et le natalizumab (TYSABRI) ont une AMM restreinte aux formes très actives de SEP-RR, il s'agit des
traitements de référence à ce stade de la maladie,
• L'alemtuzumab (LEMTRADA) a été restreint par la Commission aux formes très actives de SEP-RR malgré un traitement de lère
ou 2ème ligne (non rembourse)
• Les anti-CD-20 ocrelizumab (OCREVUS) ou ofatumumab (KESIMPTA) peuvent également être utilisé dans les SEP-R (RR ou
SP) très actives, s'ils n'ont pas été utilisés en 1ère intention. Aucune donnée robuste n'a toutefois évalué leur efficacité et leur
tolérance en alternative aux médicaments de 2ème ligne ou en cas d'échec de ces produits,
• La cladribine (MAVENCLAD) indiquée dans les formes très-actives de SEP-R (RCT-SEP si absence d'alternative thérapeutique)
• La mitoxantrone (ELSEP - NOVANTRONE et génériques) est un traitement de recours qui a l'AMM dans les formes hautement
actives de SEP-R (RR ou SP) associées à une invalidité évoluant rapidement lorsque aucune alternative thérapeutique n'existe.
HAS 2021
Traitements des formes très actives (HAS)

26. BTKI: nouvelle classe thérapeutique
• Action sur lymphocytes B (maturation, prolifération, sécrétion anticorps
et cytokines)
• Action sur macrophages et microglie (activation et sécrétion cytokines)
Molécules:
• SAR442168 (Sanofi): phase 2 significative sur lésions IRM actives
chez 60 patients SEP RR et 60 contrôles (NCT03889639) à 60mg
• Evobrutinib (Merck): phase 2 significatives sur lésions actives à 75mg/j
1
Etudes en cours :
• phases 3 dans toutes les formes de SEP
• comparateurs actifs (teriflunomide) ou placebo (formes progressives)
Les inhibiteurs de Bruton Tyrosine Kinase

27. Merci de
votre
attention