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Objectifs de cet exposé…
• à partir de l’enseignement initial de l’année dernière
• Une synthèse et une approche de la
physiologie immunitaire in situ du système
lymphoïde avec
– un approfondissement du concept de circulation
des cellules
– des données quantitatives, des données cinétiques
• pour comprendre les différentes fonctions
de surveillance immunitaire,
d’amplification,
de spécificité immunologique,
de mémoire immunitaire,
Il y a de la vie dans un ganglion!
Physiologie
Circulations sanguine et lymphatique
• Débit sanguin: volume 5.6L, 7600L par jour
pompés par le cœur, 1mn pour le tour du
corps
• Volumes cellules exclues: 3L circulant, 12L
interstitiel
– 20 litres environ par jour seraient filtrés au
niveau capillaire, 17L retournent dans le
sang, 3L renouvelant les liquides
interstitiels
Organes lymphoïdes secondaires:
•Le Système immunitaire est unique!
Les cellules ne sont pas confinées dans un organe,
elles sont en circulation continue dans
l ’organisme
•les lymphocytes non seulement quittent le sang
et pénètrent dans les tissus lymphoïdes (ou non)
•mais aussi recirculent vers le sang via la
circulation lymphatique
Evolution des concepts
• on a cru longtemps que les lymphocytes étaient des
cellules nouvellement formées en permanence
• J. Gowans (1957- 1964 chez le rat)
• Or, après canulation du canal thoracique… il y a perte
progressive de lymphos
• Une réinjection de cellules (marquées) corrige la
lymphopénie
• Et des cellules marquées sont retrouvées dans le canal
thoracique
• B. Morris (1960-1970 in vivo chez le mouton)
• un seul lymphatique efférent accessible chirurgicalement
drainé dans canal thoracique
– [chez l’homme, les ganglions sont en chaînes]
– [une autre limite, ganglion sous-cutanés seuls étudiés]
OBJECTIFS du système lymphoïde
• La circulation permet la rencontre antigènes et
cellules immunocompétentes:
(1) Surveillance immunitaire
La réponse immunitaire se passe dans les
tissus!
– Coopérations cellulaires: amplification (2)
– Production d’effecteurs spécifiques(3)
– Anticorps spécifiques de haute affinité,
– Cellules spécifiques
– Mémoire immunitaire (4)
– Réponses primaire et secondaire
– Switch et mutations somatiques
Les organes lymphoïdes
secondaires
• ANATOMIE/HISTOLOGIE
– Les GANGLIONS #500! filtrent la lymphe à la
recherche d ’antigènes exogènes (lymph node)
– La RATE filtre le sang (Ag endogènes)
– Le MALT (système lymphoïde annexé aux
muqueuses)
• transcytose des antigènes via cellules
spécialisées des interfaces épithéliales
muqueuses, les cellules M des plaques de
PEYER
Spleen vs Lymph Node
VASCULARISATION
• Anatomie de la vascularisation sanguine et lymphatique
( chez les vertébrés)
– 6 à 12 lymphatiques afférents par ganglion récupèrent les
cellules (de toutes natures) passant à travers des tissus non
lymphoïdes (peau par ex)
– Une vascularisation sanguine afférente
– Un lymphatique efférent (seuls les lymphocytes sortent)
• Circulation
– Au moins 2 pools de lymphocytes recirculent préférentiellement
à travers
• les ganglions mésentériques
• les ganglions sous cutanés
– + le pool de cellules circulant à travers les autres tissus
intermédiaires
Les cellules
des organes lymphoïdes secondaires
• Les Lymphocytes B et T
– le terme « lymphocyte » vient de lymphatiques
– centrocyte, centroblaste, plasmocyte
– 65% de cellules T (CD4 45% CD8 15%), 25% de cellules B
• Les CPA, « cellules présentatrices d’antigène »
– Cellules dendritiques
– Cellules folliculaires dendritiques (FDC)
– Macrophages
• Cellules endothéliales
– + la matrice extra-cellulaire
Combien de lymphocytes entrent …
et sortent des ganglions?
• un ganglion de 1 gramme = 2 109
cellules
• entrée sanguine: 108
cellules par heure (1/10000 du débit
cardiaque)
– 1/4 pénètre dans le tissu via les HEV (25x106
cellules/heure)
• entrée lymphatique: (10 lymphatiques = 10x106
cellules/heure)
– 90% lymphocytes, 10% macrophage-like ou dendritiques
– venant de tissus non-lymphoïdes où recirculent des
lymphocytes
• sortie lymphatique: 30x106
cellules/heure
– 100% lymphocytes (5% fabriqués in situ, 10% de la lymphe
afférente, 85% du sang afférent)
• sortie sanguine ???
dans les tissus lymphoïdes
• 5 1011
cellules par jour, <2% dans le sang
(30minutes)
HEV
• High Endothelial Venules ou veinules post-capillaires
– Une morphologie distincte chez l ’homme,
– L’expression de récepteurs cellulaires (adressines
vasculaires PNAd (ganglion), MAdCAM1 (muqueuses))
• difficiles à cultiver in vitro
• in vitro assays,
• importantes pour la spécificité d ’organe de la migration
lymphoïde (greffes de ganglions gardant leur spécificité!)
– CD22 lectin homing receptor for mucosal HEVs
Que doivent faire les cellules
dans les organes lymphoïdes secondaires?
• Entrer dans les ganglions
– Via les lymphatiques
– Depuis le sang, via les HEV
– Où? dans les zones paracorticales
• Traverser les tissus extravasculaires
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– être sélectionnées,
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IL-1, IL-6, TNF
GM-CSF, G-
CSF,
M-CSFIL-1
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IL-8
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cellules T effectrices et mémoire
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plasmocytes et cellules B mémoire
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Ganglion: les antigènes
• Captation 90% Ag
• Zone T interfolliculaire: peu d ’antigène sauf dans
les cellules dendritiques
– Les cellules T voient les Ag processés
• Follicules lymphoïdes:
plein d ’antigène après injection sur FDC
– Les cellules B voient les Ag intacts
Quelles interactions permettent le positionnement
des cellules dans le ganglion?
• Des interactions cellulaires
• Les cellules dendritiques expriment DC-CK1 pour attirer les
cellules T naïves CD45RA+, et les B CD38-
• Des cellules stromales
• Un gradient de molécules solubles
• IFN-αλπηα, gammaTNF-αλπηα
• Des chimiomokines spécifiques
• SLC interfolliculaire pour les lymphocytes T
• SDF-1 pour B et T
• CCL21 pour T
• Des interactions avec la matrice extracellulaire
(collagène, Fn, Ln…)
Les centres germinatifs:
• un environnement unique où
• des Lymphocytes B
• sont activés,
• prolifèrent,
– bénéficient d ’une expansion clonale
– (hyper)mutent leurs immunoglobulines
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affinité pour l ’antigène
• se différencient… en plasmocytes
• et meurent++
Le centre germinatif
• Zone sombre (proche zone T): cellules en prolifération
– Mutation somatique des centroblastes en prolifération
• Zone claire: cellules en sélection
– Sélection des centrocytes de haute affinité par liaison aux
complexes Ag-AC sur les cellules dendritiques folliculaires
– Si faible affinité:  apoptose
• Pour les survivants
– Commutation de classe ou Switch (M,D… G, A, E)
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• en cellules mémoire et en plasmocytes
Composition cellulaire des centres
germinatifs
• Les cellules folliculaires dendritiques définissent
le lieu de formation des centres germinatifs
• Elles secrètent BLC, une CXC chémokine attirant des cellules
CXCR5+
• Quelques cellules T spécifiques de l’antigène
• Une majorité de cellules B spécifiques de l’antigène, avec
un phénotype évoluant de la zone sombre à la zone claire
• D’abord B matures: IgM+, IgD+, CD23+
• Puis perdent leurs IgD
• Deviennent bcl2low, PNA+, CD24+, CD23dim
• Enfin réexpriment RAG
antigène antigène
latence latence
IgM IgM
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IgG
Evolution des centres germinatifs
• Réponse primaire
– Activation de petits lymphocytes B (recirculants)
• (G0-G1… Ag et T dépendant)
– J 2-4: Follicules primaires (blastes B Ag-spécifiques dans le
réseau de FDC), d ’abord polyclonal
– J 4 : pic de prolifération +++, cycles de 6-7h
– J 4-6: « compartimentalisation » en centroblastes et
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– J 7-14: formation continue de centrocytes (plateau)
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• Physiologie
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• Prolifération de cellules immunocompétentes (B, T,
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Mouvements cellulaires « live »
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• SCIENCE May 2002
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– Lymphocyte motility is vital for trafficking within lymphoid organs
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We describe the use of two-photon laser microscopy to image the
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– Two-photon microscopy analysis of leukocyte
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– Okada T. Semin Immunopathol. 2010
Sep;32(3):215-25.
Une video sur WEHI-TV, Un site
plein d’images, une video à Stanford
• WEHI = Walter & Eliza Hall Insitute of Medical Research Parkville,
La Trobe, Melbourne depuis 1915
– Fighting infection with clonal selection (4’43)
• Burnet FM Nobel Prize 1960
• Miller J (rôle du thymus en 1961)
– http://www.wehi.edu.au/education/wehitv/the_immune_system
• Art Anderson (IL-8) Anatomy and Physiology of
Lymph Nodes (http://artnscience.us/)
• Video of innate immune reaction in LN
– http://scopeblog.stanford.edu/2013/01/16/video-of-
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Ganglion 1013

  • 1. Objectifs de cet exposé… • à partir de l’enseignement initial de l’année dernière • Une synthèse et une approche de la physiologie immunitaire in situ du système lymphoïde avec – un approfondissement du concept de circulation des cellules – des données quantitatives, des données cinétiques • pour comprendre les différentes fonctions de surveillance immunitaire, d’amplification, de spécificité immunologique, de mémoire immunitaire, Il y a de la vie dans un ganglion!
  • 2. Physiologie Circulations sanguine et lymphatique • Débit sanguin: volume 5.6L, 7600L par jour pompés par le cœur, 1mn pour le tour du corps • Volumes cellules exclues: 3L circulant, 12L interstitiel – 20 litres environ par jour seraient filtrés au niveau capillaire, 17L retournent dans le sang, 3L renouvelant les liquides interstitiels
  • 3. Organes lymphoïdes secondaires: •Le Système immunitaire est unique! Les cellules ne sont pas confinées dans un organe, elles sont en circulation continue dans l ’organisme •les lymphocytes non seulement quittent le sang et pénètrent dans les tissus lymphoïdes (ou non) •mais aussi recirculent vers le sang via la circulation lymphatique
  • 4. Evolution des concepts • on a cru longtemps que les lymphocytes étaient des cellules nouvellement formées en permanence • J. Gowans (1957- 1964 chez le rat) • Or, après canulation du canal thoracique… il y a perte progressive de lymphos • Une réinjection de cellules (marquées) corrige la lymphopénie • Et des cellules marquées sont retrouvées dans le canal thoracique • B. Morris (1960-1970 in vivo chez le mouton) • un seul lymphatique efférent accessible chirurgicalement drainé dans canal thoracique – [chez l’homme, les ganglions sont en chaînes] – [une autre limite, ganglion sous-cutanés seuls étudiés]
  • 5. OBJECTIFS du système lymphoïde • La circulation permet la rencontre antigènes et cellules immunocompétentes: (1) Surveillance immunitaire La réponse immunitaire se passe dans les tissus! – Coopérations cellulaires: amplification (2) – Production d’effecteurs spécifiques(3) – Anticorps spécifiques de haute affinité, – Cellules spécifiques – Mémoire immunitaire (4) – Réponses primaire et secondaire – Switch et mutations somatiques
  • 6. Les organes lymphoïdes secondaires • ANATOMIE/HISTOLOGIE – Les GANGLIONS #500! filtrent la lymphe à la recherche d ’antigènes exogènes (lymph node) – La RATE filtre le sang (Ag endogènes) – Le MALT (système lymphoïde annexé aux muqueuses) • transcytose des antigènes via cellules spécialisées des interfaces épithéliales muqueuses, les cellules M des plaques de PEYER
  • 8. VASCULARISATION • Anatomie de la vascularisation sanguine et lymphatique ( chez les vertébrés) – 6 à 12 lymphatiques afférents par ganglion récupèrent les cellules (de toutes natures) passant à travers des tissus non lymphoïdes (peau par ex) – Une vascularisation sanguine afférente – Un lymphatique efférent (seuls les lymphocytes sortent) • Circulation – Au moins 2 pools de lymphocytes recirculent préférentiellement à travers • les ganglions mésentériques • les ganglions sous cutanés – + le pool de cellules circulant à travers les autres tissus intermédiaires
  • 9. Les cellules des organes lymphoïdes secondaires • Les Lymphocytes B et T – le terme « lymphocyte » vient de lymphatiques – centrocyte, centroblaste, plasmocyte – 65% de cellules T (CD4 45% CD8 15%), 25% de cellules B • Les CPA, « cellules présentatrices d’antigène » – Cellules dendritiques – Cellules folliculaires dendritiques (FDC) – Macrophages • Cellules endothéliales – + la matrice extra-cellulaire
  • 10. Combien de lymphocytes entrent … et sortent des ganglions? • un ganglion de 1 gramme = 2 109 cellules • entrée sanguine: 108 cellules par heure (1/10000 du débit cardiaque) – 1/4 pénètre dans le tissu via les HEV (25x106 cellules/heure) • entrée lymphatique: (10 lymphatiques = 10x106 cellules/heure) – 90% lymphocytes, 10% macrophage-like ou dendritiques – venant de tissus non-lymphoïdes où recirculent des lymphocytes • sortie lymphatique: 30x106 cellules/heure – 100% lymphocytes (5% fabriqués in situ, 10% de la lymphe afférente, 85% du sang afférent) • sortie sanguine ??? dans les tissus lymphoïdes • 5 1011 cellules par jour, <2% dans le sang (30minutes)
  • 11. HEV • High Endothelial Venules ou veinules post-capillaires – Une morphologie distincte chez l ’homme, – L’expression de récepteurs cellulaires (adressines vasculaires PNAd (ganglion), MAdCAM1 (muqueuses)) • difficiles à cultiver in vitro • in vitro assays, • importantes pour la spécificité d ’organe de la migration lymphoïde (greffes de ganglions gardant leur spécificité!) – CD22 lectin homing receptor for mucosal HEVs
  • 12. Que doivent faire les cellules dans les organes lymphoïdes secondaires? • Entrer dans les ganglions – Via les lymphatiques – Depuis le sang, via les HEV – Où? dans les zones paracorticales • Traverser les tissus extravasculaires – y rencontrer d’autres cellules, – proliférer, – être sélectionnées, – se différencier, – mourir … • Sortir dans la lymphe efférente
  • 13. TNF, TGFβ, IL-1 IL-1, IL-6, TNF GM-CSF, G- CSF, M-CSFIL-1 IL-1 IL-8 Fibroblastes Lymphocyte T activé Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire Lymphocyte T cytotoxique (CTL) Cellule NK Eosinophiles Hématopoïèse Cellules endothéliales Neutrophiles Lymphocyte B Lymphocyte T CPA Lymphocyte B activé IL-3, IL-6 IL-7, GM-CSF IL-3, IL5 IL-2, IFNγ IL-4, IL-5, IL-10 IL-6 Hypothalamus TNF, TGFβ, IL-1
  • 14. Ganglion: les antigènes • Captation 90% Ag • Zone T interfolliculaire: peu d ’antigène sauf dans les cellules dendritiques – Les cellules T voient les Ag processés • Follicules lymphoïdes: plein d ’antigène après injection sur FDC – Les cellules B voient les Ag intacts
  • 15. Quelles interactions permettent le positionnement des cellules dans le ganglion? • Des interactions cellulaires • Les cellules dendritiques expriment DC-CK1 pour attirer les cellules T naïves CD45RA+, et les B CD38- • Des cellules stromales • Un gradient de molécules solubles • IFN-αλπηα, gammaTNF-αλπηα • Des chimiomokines spécifiques • SLC interfolliculaire pour les lymphocytes T • SDF-1 pour B et T • CCL21 pour T • Des interactions avec la matrice extracellulaire (collagène, Fn, Ln…)
  • 16. Les centres germinatifs: • un environnement unique où • des Lymphocytes B • sont activés, • prolifèrent, – bénéficient d ’une expansion clonale – (hyper)mutent leurs immunoglobulines – subissent un processus de sélection drastique, basé sur leur affinité pour l ’antigène • se différencient… en plasmocytes • et meurent++
  • 17. Le centre germinatif • Zone sombre (proche zone T): cellules en prolifération – Mutation somatique des centroblastes en prolifération • Zone claire: cellules en sélection – Sélection des centrocytes de haute affinité par liaison aux complexes Ag-AC sur les cellules dendritiques folliculaires – Si faible affinité:  apoptose • Pour les survivants – Commutation de classe ou Switch (M,D… G, A, E) – Maturation • en cellules mémoire et en plasmocytes
  • 18. Composition cellulaire des centres germinatifs • Les cellules folliculaires dendritiques définissent le lieu de formation des centres germinatifs • Elles secrètent BLC, une CXC chémokine attirant des cellules CXCR5+ • Quelques cellules T spécifiques de l’antigène • Une majorité de cellules B spécifiques de l’antigène, avec un phénotype évoluant de la zone sombre à la zone claire • D’abord B matures: IgM+, IgD+, CD23+ • Puis perdent leurs IgD • Deviennent bcl2low, PNA+, CD24+, CD23dim • Enfin réexpriment RAG
  • 20. Evolution des centres germinatifs • Réponse primaire – Activation de petits lymphocytes B (recirculants) • (G0-G1… Ag et T dépendant) – J 2-4: Follicules primaires (blastes B Ag-spécifiques dans le réseau de FDC), d ’abord polyclonal – J 4 : pic de prolifération +++, cycles de 6-7h – J 4-6: « compartimentalisation » en centroblastes et centrocytes – J 7-14: formation continue de centrocytes (plateau) – Puis diminution rapide de l ’activité proliférative • Réponse secondaire – pic à J2 – prolifération plus réduite paradoxalement
  • 21. Différenciation et Apoptose • Centroblastes: – début d’hypermutation des sites de liaison à l’Ag • Centrocytes: – sélection positive basée sur leur affinité pour l ’Ag sur les cellules folliculaires dendritiques • signaux de survie ICAM-1, VCAM-1, CD23 sur les FDC • vs LFA-1, VLA-4, CD21 sur les B – Devenir des centrocytes survivants: • Précurseurs de plasmocytes (réponse secondaire) • Cellules B mémoire (lieu de résidence?) • Retour zone sombre
  • 22. Applications expérimentales et cliniques • Expérimental – Local lymph node assay (LLNA) • Sensibilisation cutanée – Popliteal lymph node assay (PLNA) • Injection sous-cutanée • Clinique: hyperplasies folliculaires – Défense anti-infectieuse – Hypersensibilités – Autoimmunité
  • 23. Physiologie et Pathologies • Physiologie – Défenses anti-infectieuses – Défenses anti-tumorales • Pathologies • Allergies • Autoimmunité • + • Envahissement ganglionnaire métastatique (TNM) • Prolifération de cellules immunocompétentes (B, T, NK, DCs…)
  • 24. Mouvements cellulaires « live » In vivo imaging • SCIENCE May 2002 http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/296/5574/1869 – Lymphocyte motility is vital for trafficking within lymphoid organs and for initiating contact with antigen-presenting cells. Visualization of these processes has previously been limited to in vitro systems. We describe the use of two-photon laser microscopy to image the dynamic behavior of individual living lymphocytes deep within intact lymph nodes. In their native environment, T cells achieved peak velocities of more than 25 micrometers per minute, displaying a motility coefficient that is five to six times that of B cells. Antigenic challenge changed T cell trajectories from random walks to "swarms" and stable clusters. – Two-photon microscopy analysis of leukocyte trafficking and motility. – Okada T. Semin Immunopathol. 2010 Sep;32(3):215-25.
  • 25. Une video sur WEHI-TV, Un site plein d’images, une video à Stanford • WEHI = Walter & Eliza Hall Insitute of Medical Research Parkville, La Trobe, Melbourne depuis 1915 – Fighting infection with clonal selection (4’43) • Burnet FM Nobel Prize 1960 • Miller J (rôle du thymus en 1961) – http://www.wehi.edu.au/education/wehitv/the_immune_system • Art Anderson (IL-8) Anatomy and Physiology of Lymph Nodes (http://artnscience.us/) • Video of innate immune reaction in LN – http://scopeblog.stanford.edu/2013/01/16/video-of- innate-immune-reaction-in-the-lymph-node/

Notes de l'éditeur

  1. Les lymphocytes sont des cellules mobiles qui recirculent en permanence entre le sang etles tissus via la lymphe. Pour assurer la surveillance immunitaire, la majorité du trafic se fait in vivo à travers les ganglions