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LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
ii

iii
CAHIER N°3
LES AFFECTIONS
HEMATOLOGIQUES
BENIGNES

iv
TAIEB AGOURRAM HEMATOLOGY PhD
ASSISTANT PROFESSOR
CLINICAL HEMATOLOGY/IMMUNOLOGY LABORATORY

v
TAIEB AGOURRAM HEMATOLOGY PHD, DrCLS
Member of
Harvard Medical School Post-Graduate Association
Canadian Society for Medical Laboratory Science
American Society for Clinical Laboratory Science
National Postdoctoral Association

vi
SOMMAIRE
LES NEUTROPENIES
LES DEFICITS IMMUNITAIRES
LES CYTOSES REACTIONNELLES
LES LYMPHO-PLASMOCYTOSES

vii

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LES NEUTROPENIES
Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans la défense de l’organisme
contre les infections. Cette fonction est principalement due à la capacité qu’ont ces cellules de
phagocytes et de détruire les bactéries, surtout lorsque ces dernières ont été préalablement
opsonisées (i.e. recouvertes d’anticorps). Afin d’assurer la présence d’un nombre suffisant de
polynucléaires en tout temps dans le sang circulant, la moelle osseuse pourvoit un
renouvellement constant de ces cellules par le mécanisme de la granulopoièse, équivalent à
celui de l’érythropoïèse pour les globules rouges et de la thrombopoièse pour les plaquettes.
La granulopoièse comporte les compartiments suivants :
1- Compartiment médullaire
2- Compartiment sanguin
3- Compartiment tissulaire
Figure 1: Les compartiments granulocytaires
o 1) .COMPARTIMENTS MEDULLAIRES.
8,7 x 108 cellules/kg/jour
a) Compartiment de multiplication:
Lorsque stimulés de façon adéquate, les précurseurs myéloïdes (par opposition à lymphoïdes
ou érythroides) de la moelle osseuse se divisent pour produire une génération de 16 ou 32
cellules qui développeront éventuellement les attributs morphologiques et fonctionnels de
granulocytes ou polynucléaires neutrophiles. Le principal facteur de croissance soluble
responsable de cet effet est le G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Facteur), ou

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granulopoiètine), produit entre autres par les fibroblastes et par les cellules de soutien
(stroma) de la moelle osseuse.
 3 mitoses + granulopoièse inefficace physiologique.
 Durée de cycle entre 2 mitoses : 30 à 44 h.
 Temps de transit : 4 à 5 jours.
b) Compartiment de maturation.
Parallèlement à ce premier phénomène d’amplification cellulaire s’amorce un processus de
maturation au cours duquel la cellule acquiert ses granulations spécifiques (neutrophiles) et
son pouvoir de phagocytose. A l’examen au microscope, on distingue les différents étapes de
cette maturation d’abord sous forme de myéloblastes, promyélocytes et myélocytes, trois
stades morphologiques au cours desquels la cellule conserve son pouvoir de se diviser. Aux
stades suivants de métamyélocytes, stab (cellules à noyau en bandeau) et polynucléaire, la
cellule ne se divise plus. Contrairement au cas des érythrocytes, les cellules de cette lignée
atteignent leur maturation finale dans la moelle osseuse.
 Temps de transit : 6 à 7 jours.
c) Compartiment de réserve médullaire.
Mobilisable par les endotoxines bactériennes et les corticoïdes. A la différence des cellules
des autres lignées hématopoïétiques, les polynucléaires matures demeurent dans la moelle
pour y former un immense pool de réserve équivalent a près de 15 fois le nombre des
polynucléaires circulants eux-mêmes. Cette masse de cellules peut être mobilisée rapidement
en cas d’infections grave par exemple. Le passage des granulocytes au sang circulant se fait,
comme dans le cas des réticulocytes, directement à travers la paroi endothéliale des sinus
médullaires.
2).COMPARTIMENTS PERIPHERIQUES.
Le sang périphérique constitue seulement une voie de passage pour les polynucléaires dont
la fonction s’exerce principalement dans les tissus. La durée de vie est de 6 à 7 h. les
polynucléaires du sang sont de plus répartis en deux sous compartiments : un premier appelé
circulant proprement dit et un second appelé marginé, puisque cette portion des cellules, sous
l’effet de molécules de surface appelées intégrines, demeure fixe, accolée aux parois
vasculaires. En temps normal, l’importante relative de ces deux sous compartiments est à peu
près équivalente (50/50). Il Faut bien réaliser que, lors d’une numération sanguine, seule la
portion circulante peut être appréciée numériquement
 Cellule transitoirement sanguine.
 Pool circulant (2 à 7,5 109/l).
 Pool marginé aux parois des capillaires et des veinules. Equilibre avec
le pool circulant. Mobilisable (adrénaline : Test de démargination).
3) .COMPARTIMENT TISSULAIRE.
 Migration tissulaire.
 Flux aléatoire ou flux dirigé par le chimiotactisme (infection, maladies inflammatoires).

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 Durée de vie tissulaire : quelques jours.
Tôt ou tard, les polynucléaires marginés quittent le sang circulant par diapédèse à travers les
parois vasculaires et migrent vers les sites possibles d’invasion microbienne dans le tissus.
Cette migration est généralement favorisée par une attraction chimique qui incite les cellules à
se mouvoir dans la bonne direction plutôt qu’au hasard (le chimiotactisme).
Lorsque cette migration est suffisamment importante, elle donne rapidement lieu à la
formation d’un exsudat inflammatoire purulent, se collectant parfois sous forme d’un abcès.
Une fois leur fonction de phagocytose accomplie, les polynucléaires sont généralement
détruits et remplacés.
Définition biologique de la neutropénie
La neutropénie est une diminution du nombre absolu des granulocytes neutrophiles circulants
en deçà de la limite inférieure des valeurs normales établies.
Chez l’adulte caucasien normal, il y existe en moyenne de 3,5 à 4,0 milliards (109) de
neutrophiles par litre de sang avec un écart qui s’étale entre 2,0 et 7, 0 x109/L. Par définition
donc, toute diminution du nombre de neutrophiles ayant une valeur absolue inférieure à
2.000/mm3 constitue une neutropénie
Chez l’enfant de 1 à 6 ans, on accepte une valeur de 1,500/mm3
IMPORTANT
-
Il faut toujours convertir les valeurs de la différentielle leucocytaire
indiquée sur le résultat de la formule sanguine de façon à obtenir le
nombre absolue des neutrophiles
-
Il est toujours extrêmement important de bien faire la distinction entre la
leucocytose totale et le nombre absolu de neutrophiles.
-
Il peut exister une leucopénie sans neutropénie.
-
Il peut exister une hyperleucocytose avec neutropénie
Dépendant du nombre absolu de neutrophiles circulants on peut qualifier une neutropénie de
la manière suivante :
 Neutropénie normale (moins de 2 000/mm3) — risques minimes d'infection
 Neutropénie légère (1 000 à 1 500/mm3) — risques légers d'infection
 Neutropénie modérée (500 à 1 000/mm3) — risques modérés d'infection
 Neutropénie sévère (moins de 500/mm3) — risques sévères d'infection.
 Agranulocytose avec un nombre de neutrophiles inférieur à 100 /mm³.

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Manifestations cliniques des neutropénies
Les symptômes et signes cliniques d’une neutropénie sont essentiellement liés à la diminution
ou à la perte de la fonction phagocytaire de ces cellules et du rôle de la prévention anti-
infectieux qu’elles jouent dans l’organisme.
Dans les neutropénies modérées on observe surtout une fréquence anormalement grande
d’infections bactériennes diverses d’intensité variable selon la sévérité de la neutropénie elle-
même. Ces infections se manifestent surtout :
1- Aux voies respiratoires (sinusites, bronchites, pneumonies).
2- A la peau (furoncles, cellulite)
3- A la muqueuse digestive (stomatites, gingivites, rectites).
Dans un cas comme dans l’autre, la sévérité des manifestations cliniques est fonction de la
rapidité d’apparition de la neutropénie et de son importance numérique.
Les souches microbiennes les plus souvent impliquées dans les infections sont le
staphylocoque, l’hémophilus, le pseudomonas, le klebsiella et Escherichia Coli.
Dans les neutropénies légères, il n’y a habituellement aucune symptomatologie et cette
condition est presque toujours découverte à l’occasion d’une formule sanguine effectuée pour
une autre raison.
Dans l’agranulocytose, on observe tôt ou tard l’une, l’autre ou plusieurs des manifestations
suivantes :
1- Ulcération des muqueuses (orale, anale, vaginale).
2- Pharyngite avec dysphagie et adénites cervicales douloureuses.
3- Frissons solennels et température en clocher.
4- Infections cutanées (cellulites, furoncles).
5- Septicémies avec état de choc éventuellement.
Les mécanismes de production d’une neutropénie
Les mécanismes physiologiques de la neutropénie sont :
1- Défaut de la prolifération, comme c’est le cas des neutropénies secondaires à la
chimiothérapie
2- Défaut de maturation, comme c’est le cas des neutropénie qui accompagne certaines
anémies
3- Survie raccourci des polynucléaires, comme c’est le cas des neutropénie immunes
associées à la prise de médicaments ou à certaines maladies auto-immunes comme le
lupus érythémateux et l’arthrite rhumatoïde.

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4- Margination excessive, ce mécanisme peut donner lieu à l’existence d’une pseudo-
neutropénie, car le nombre total des granulocytes du compartiment sanguin n’est pas
véritablement diminué, seul celui du sous compartiment circulant étant normal.
Classification des neutropénies isolées
- Physiopathologique :
 Neutropénies par défaut de production (Cause centrale : Insuffisance quantitative de
la granulopoièse neutrophile)
 Neutropénies par hyperdestruction (Cause périphérique, souvent immunologique)
 Neutropénie par anomalie de répartition (Au niveau des pools marginé, médullaire ou
tissulaire)
 Neutropénies cycliques
Plusieurs mécanismes peuvent se décliner: Neutropénies multifactorielles
Cette classification basée sur les données de cinétique leucocytaire et des cultures de
progéniteurs (Techniques spécialisées peu accessibles en routine) offre peu d’intérêt
en pratique hématologique.
-Etiologique
 Neutropénies acquises
o Post infectieuses
o Anomalies de répartition
o Causes médicamenteuses
o Immunologiques (Auto ou allo immunes)
o Associées à des maladies immunologiques
o Associées à des hémopathies
o Associées à des maladies métaboliques
 Neutropénies constitutionnelles plutôt à envisager dans l'enfance.
LES NEUTROPENIES ACQUISES
Neutropénies post- infectieuses
a) Virales
 Fréquentes au décours des infections virales en particulier chez l’enfant (MNI ;
Hépatites A et B ; Rubéole ; CMV ; Parvovirus B19…)
 Transitoires : Début quelques jours après l’épisode viral et persistance rarement plus
de quelques semaines
 Modérées
 Mécanismes multiples
o Diminution de la production
o Autoimmun

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o Hyperdestruction
b) Bactériennes
 Infections bactériennes :
o Brucellose ; BK ; Typhoïde
o Septicémies sévères (Néonatalogie; Réanimation..)
 Facteur pronostic péjoratif
 Mécanismes complexes :
o Hyperdestruction
o Epuisement du pool de réserve médullaire
o Anomalies de répartition : Activation du complément, production de facteurs
chimiotactiques tels le C5a et augmentation des interactions adhésives avec
l’endothélium
c) Parasitaires
 Paludisme; Leishmanioses viscérales; Histoplasmose
 Association fréquente à une splénomégalie
Neutropénies de causes médicamenteuses
-Les plus fréquentes nécessitent une déclaration au centre de pharmacovigilance
-Agranulocytose fréquentes et isolées
-Risque vital dans 10% des cas (patients âgés; stades trop avancés) par choc septique
-Nombreux médicaments en cause possibles
-Rôle important de l'interrogatoire (en particulier vis à vis de l'automédication)
o Mécanisme immunoallergique (le plus fréquent)
 agranulocytose indépendamment de la dose
 notion de prise déclenchant (neutropénie se développant en 1 à 2
semaines)
 notion de dose sensibilisante (interrogatoire), puis de temps de
latence (variable)
 normalisation spontanée après arrêt du médicament
 antithyroïdiens, amidopyrine, pénicillines, antipaludéens, ....
o Mécanisme toxique
 relation dose/effet
 notion de susceptibilité individuelle (polymorphismes des systèmes de
détoxification)
 cause toxique sur les progéniteurs engagés, voire au niveau du
microenvironnement
 phénothiazines, phénylbutazone, carbamazépine, sels d’or, cimétidine,
quinine, AINS...
-Généralement retour à la normale de l’hémogramme 10 à 15 jours après le retrait du
médicament (preuve diagnostique rétrospective de l'imputabilité du médicament)

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o Cinétique d’apparition précoce des monocytes (valeur annonciatrice de la
réparation de l’agranulocytose)
o Suivie de la présence d’une discrète myélémie (myélocytes et
métamyélocytes)
o Rarement un rebond de la leucocytose associé à une blastose est observé
-Valeur diagnostique et pronostique du myélogramme : Richesse normale. Autres lignées peu
modifiées. Absence de cellules anormales (Elimination d'une hémopathie). 2 aspects possibles
:
o Aspect de blocage de maturation souvent au stade promyélocytaire avec quasi
disparition des stades suivants : Excès des myéloblastes + promyélocytes. Peut
poser le diagnostic différentiel en théorie de la LAM3
o Hypoplasie globale de la lignée granulocytaire sans anomalies de la
maturation, voire disparition de la lignée granulocytaire (facteur pronostic plus
défavorable)
Neutropénies auto-immunes
-Observées à tous les âges
-Degré de la neutropénie variable souvent accompagnée d’une monocytose
-Risque infectieux faiblement corrélé à l’intensité de la neutropénie
-Ac IgG et/ou IgM dirigés contre des Ag des granulocytes (CD16b, CD177, CD11b/CD18,
CD35..), des précurseurs médullaires ou des progéniteurs myéloïdes (CFU-GM)
-Neutropénie isolée dite « idiopathique » ou secondaires
Explorations biologiques
Réservées à des laboratoires spécialisés ; rarement réalisées ; mais un résultat négatif ne
permet pas d’exclure le caractère auto-immun de la neutropénie
Techniques de mise en évidence :
o Immunofluorescence indirecte (GIFT: granulocyte immunofluorescence test)
o Test de leuco agglutination (GAT: granulocyte agglutination test) sensible aux
IgM
o Faux positifs : Immuns complexes; IgG agrégées; anti-HLA
Techniques d'identification :
 Immunocapture (MAIGA: monoclonal antibody-specific immobilization
of granulocyte antigens)
-La décision thérapeutique dépend des symptômes liés à la neutropénie et de la pathologie
sous jacente
 Après un 1er
accident infectieux ou d'infections récurrentes
 Traitement de la pathologie associée
- Principales thérapeutiques

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 Facteurs de croissance (G/GM-CSF) : phase aigue
 Immunosuppresseurs
o Corticoïdes +++
 Immunomodulateurs
o Ig à forte dose selon le même schéma que dans les PTAI
o +++ formes néonatales ou primitives de l'enfant
Neutropénies auto-immunes primitives
a) Neutropénies auto-immunes de l'enfant
 Enfant de moins d'un an
 Révélées à l'occasion d'infections récurrentes à prédominance ORL ou
respiratoires
 Neutropénie franche (< 0,5G/L) associées à une monocytose
 Anticorps anti granulocytes neutrophile présents dans 95 % des cas quand ils
ont été recherchés (IFI ou leuco agglutination)
 Normalisation spontanée en quelques mois voire 2 ans
b) Neutropénies chroniques de l'adulte
 Observée chez l’adolescent et l’adulte
 Manifestations infectieuses rares (existence d’un pool de réserve médullaire
mobilisable)
 Neutropénies oscillant entre 0,3 et 0,5 G/L, parfois associées à une monocytose
relative
 Myélogramme de richesse normale sans anomalies cytologiques en dehors d’un
excès modéré des précurseurs granulocytaires donnant un aspect de blocage de
maturation sur les stades tardifs
 Diagnostic d'élimination
 Efficacité thérapeutique des corticoïdes, du G-CSF
c) "Aplasies granulocytaires isolées"
 Exceptionnelle
 Infections à pyogènes récurrentes
 Associée à un thymome dans 70 % des cas
 Mécanismes mal élucidés
o Fraction IgG ou IgM capable d’inhiber en culture de MO la formation
des colonies granulocytaires
o Fraction lymphocytaire T capable d’inhiber en culture de MO la
formation des colonies granulocytaires
 Diagnostic porté par le myélogramme :
o Absence de précurseurs de la lignée granulocytaire
o Absence d’anomalies quantitatives des autres lignées
 Efficacité des corticostéroïdes, des Ig IV, ou des immunosuppresseurs
(Cyclosporine A)

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Neutropénies auto-immunes secondaires
a) Maladies dysimmunitaires
 Syndrome de Felty
o Polyarthrite rhumatoïde (PR) + neutropénie (sévère) + splénomégalie
o PR évolutive; rarement inaugural
o Mauvais pronostic par le risque infectieux
o Efficacité transitoire de la splénectomie
 LEAD
o Rareté de la neutropénie (5%) comparée à celle de la lymphopénie
 Syndrome de Gougerot-Sjogren
 Autres MAI
b) Maladies auto-immunes hématologiques
 Neutropénie associée à
o Anémie hémolytique auto immune
o Purpura Thrombopénique auto-immun
o Syndrome d'Evans
 Greffes de cellules souches alllogéniques
Neutropénies allo immunes
 Equivalent de la maladie hémolytique du Nouveau-né
 Ac produits par la mère et dirigés contre un Ag présent sur les granulocytes fœtaux
(CD16) transmis par le père
 Ac maternels traversant la barrière placentaire
 Incidence : 1/ 1000 naissances
 Début précoce
 infections néonatales cutanées
 autres: septicémies; pneumopathies; méningites (20%)
 Diagnostic
 Mise en évidence des Ac dans le sérum de la mère et du nouveau-né
 Phénotypage des granulocytes maternels et paternels
 Transitoires (2 à 6 mois)
La neutropénie néonatale allo-immune résulte d'une incompatibilité fœto-maternelle pour un
antigène des neutrophiles hérité du père. Les neutrophiles du fœtus traversant le placenta
peuvent entraîner, chez la mère, l'apparition d'anticorps immuns IgG qui vont, à leur tour,
passer dans la circulation du fœtus. En se fondant sur une meilleure caractérisation des
antigènes portés par les neutrophiles, une nouvelle nomenclature dite HNA (Human
Neutrophil Antigens) a été proposée et cinq systèmes ont été définis. Le premier système,

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HNA-1, codant le RFcγIIIb (CD16), récepteur de faible affinité pour les IgG, est polymorphe
et comporte trois antigènes: HNA-1a, 1b et 1c. Le déficit génétique de la molécule CD16
exprimée sur les neutrophiles et de sa forme soluble peut être responsable, chez la mère, d'une
iso immunisation entraînant une neutropénie du nouveau-né. Le système HNA-2 ne comprend
qu'un seul antigène sérologiquement défini, HNA-2a, présent sur des sous-populations de
neutrophiles. Il appartient à la famille moléculaire Ly-6. L'expression antigénique des autres
systèmes est commune à d'autres lignées de globules blancs. La plupart des cas de
neutropénie néonatale sont diagnostiqués lors de la survenue d'infections, dans les jours, plus
rarement les semaines, suivant la naissance. Elles sont dues à des germes variés mais
communs et sont représentées principalement par l'omphalite, l'otite et les infections
respiratoires. Les alloanticorps les plus fréquemment responsables de neutropénie néonatale
sont dirigés contre les antigènes des systèmes HNA-1 et, à un moindre degré, HNA-2. Dans
de rares cas, la neutropénie néonatale immune peut être consécutive à un autoanticorps
maternel IgG observé au cours d'une affection autoimmune. Le diagnostic repose sur
l'identification d'un anticorps maternel réagissant sélectivement avec les neutrophiles du panel
exprimant l'antigène et/ou avec les neutrophiles du père. La neutropénie néonatale immune est
limitée dans le temps et compatible avec un développement normal de l'enfant. Les infections
peuvent être prévenues par de strictes conditions d'hygiène, les antibiotiques n'étant
nécessaires qu'en cas d'infections sévères.
Neutropénies de l'hypersplénisme
 Neutropénies modérées et asymptomatiques
 Association fréquente à une anémie par hémodilution et / ou une thrombopénie de
séquestration par augmentation du pool plaquettaire splénique
Neutropénies de margination
 Neutropénies aigues ou chroniques survenant à la suite d’une activation du
complément productrice de C5a provoquant une augmentation de l’adhésion et de
l’agrégation des polynucléaires neutrophiles, ultérieurement séquestrés dans la
circulation pulmonaire
o Contextes cliniques particuliers: CEC; Hémodialyse; Brûlés; Syndromes de
détresse respiratoire aigu de l’adulte
 Neutropénies par anomalies de répartition
o pool périphérique marginé
 Intérêt de l'épreuve de démargination :
 Adrénaline sc (0,5mg/m2). numération des neutrophiles à T0,
T15mn et T30mn: positif si augmentation de plus de 50%
 Hémogramme avant et post prandial
o pool de réserve médullaire
 Hydrocortisone IV (100mg). numération des neutrophiles à T0 et T3H
Neutropénies des carences nutritionnelles
 Carences en vitamine B12 et / ou acide folique (neutropénie rarement isolée)
 Carences en cuivre

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Neutropénies associées aux endocrinopathies et maladies métaboliques
 Maladie d'Addison
 Insuffisance thyroïdienne
 Acidocétoses
 Oroticoacidurie
 Maladies de surcharges (Glycogénoses de type Ib en particulier)
NEUTROPENIES CONSTITUTIONNELLES
Envisagées plus souvent chez l'enfant
Agranulocytose de Kostmann
 Exceptionnelle.
 Transmission autosomale dominante ou récessive
 Révélation précoce
 Infections néonatales récurrentes
 Agranulocytose (< 0.2 G/L) souvent accompagnée d'une monocytose discrète
 Myélogramme:
 Hypoplasie de la lignée granulocytaire
 Arrêt de maturation au stade promyélocytaire
 Précurseurs granuleux parfois vacuolisés
 Cultures de progéniteurs :
 Diminution de la formation des colonies granulocytaires souvent corrigée par l 'apport
de G-CSF
 Physiopathologie
 Mutations du gène de l'élastase
 Mutations du gène du récepteur du G-CSF (G-CSFR)
 Risque d'évolution en leucémie aigue
Syndrome de Shwachman-Diamond-Oski
 Exceptionnelle.
 Association : neutropénie + insuffisance pancréatique exocrine + anomalies squelettiques
(dysplasie métaphysaire …)
 Symptomatologie infectieuse variable : Infections sévères voire fatales dans 50 % des cas
 Agranulocytose constante associée à des anomalies fonctionnelles (Chimiotaxie.)
 Thrombopénie dans 70 % des cas
 Myélogramme : Aspect de blocage de maturation au stade promyélocytaire
 Risque d'évolution en LA/SMD

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Neutropénies cycliques
 Neutropénies évoluant sur une périodicité de 21 jours en moyenne (15-35j)
o Episodes neutropéniques souvent sévères (0,2 à 0,5 G/L) pendant 3 à 4 jours
avec discrète monocytose possible
o Valeurs normales ou subnormales entre les épisodes
 Episodes infectieux récurrents et cycliques en parallèle sous formes de stomatites,
pharyngites et hyperthermie
 Suivi régulier de l’hémogramme nécessaire (2 à 3 fois par semaine pendant 6
semaines)
 Myélogramme réalisé en phase neutropénique : Aspect de blocage de maturation au
stade myélocytaire
 Physiopathologie: Mutation du gène de l'élastase
o Mode de transmission dominant
 Efficacité du traitement par le G-CSF
 Pas de risque accru de survenue de LA
APPROCHE DIAGNOSTIQUE D’UNE NEUTROPENIE
-Rôle essentiel du laboratoire d’hématologie dans la reconnaissance de la neutropénie
 Eliminer un artefact
o Analyseurs utilisant la cytochimie de la myélopéroxydase et fausses
neutropénies des déficits (génétiques ou acquis en MPO)
o Leuco agglutination (activation du complément et sepsis. Ou dépendantes de
l'EDTA)
o Cryoglobulines pouvant majorer de manière artéfactuelle la numération
leucocytaire
Vérification sur frottis recommandée
 Morphologie des granulocytes sur frottis
o Anomalies de segmentation (hypersegmentation associées aux carences
vitaminiques; hyposegmentation de type Pelger associées aux SMD)
o Hypogranulation associées aux SMD
o Granulations toxiques, Corps de Dohle et vacuolisation (souvent associées aux
sepsis sévères)
 Contexte de l'hémogramme
o Neutropénie isolée ou non
o Anomalies de la formule leucocytaire (blastose.)
 Répéter éventuellement l'hémogramme à intervalles régulier pour apprécier le
caractère transitoire, durable ou cyclique de la neutropénie
-Eliminer une "neutropénie" liée à l'origine éthnique

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Orientations diagnostiques devant une neutropénie néonatale associée à des infections
récurrentes et/ou atypiques
1) Rechercher une neutropénie alloimmune
 +++ ATCD de neutropénie néonatale
 Mise en évidence des Ac dans le sérum de la mère et du nouveau-né
 Régression en moins de 6 mois
2) Evoquer une neutropénie constitutionnelle
 +++ signes cliniques d'orientation
 Myélogramme
o Eliminer les neutropénies isolées révélatrices d’une hémopathie maligne
o Orienter vers une neutropénie de mécanisme central/Aspects de blocage
de maturation
o Examen cytologique des précurseurs granulocytaires (vacuolisation..)
 Bilan immunologique
o Dosage des immunoglobulines
o Etudes des sous populations lymphocytaires(CD3.CD4.CD8.CD19)
Orientations devant une neutropénie isolée chez un Nouveau-né (+ de 6 mois)
1) Evoquer une neutropénie autoimmune
 Grande variabilité clinique (asymptomatiques; infections bénignes ou sévères)
 Contexte viral ?
 Myélogramme inutile en général
 Bilan immunologique
o Etudes des sous populations lymphocytaires(CD3.CD4.CD8.CD19)
 Recherche des autoanticorps anti granulocyte neutrophile (laboratoires spécialisés)
2) Evoquer une neutropénie associée à une virose
Orientations devant une neutropénie isolée et chronique asymptomatique de l'adulte
1) Recherche d'une cause médicamenteuse potentielle ou une infection virale récente
 si oui : remplacement par une autre molécule et suivi de l'hémogramme
 en cas d'infection virale récente
o sérodiagnostics
o morphologie lymphocytaire: signes d'activation lymphocytaire
 si non :
2) Bilan immunologique
 Recherche d'une maladie auto immune (MAI)
o Auto anticorps anti nucléaires (ANA)
o C3. C4
o Autoanticorps anti facteur périnucléaire

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 Rechercher une lymphocytose à grands lymphocytes à grains (LGL)
o Phénotypage lymphocytaire: CD 3, CD 4, CD 8, CD 16, CD 56
o Réexamen du frottis pour la recherche et le décompte de LGL
3) Réaliser éventuellement les tests de démargination/ hémogramme post prandial
4) Dosages des folates et de la vitamine B12
5) Rechercher une neutropénie cyclique
 Suivi régulier de l’hémogramme (2 à 3 fois par semaine pendant 6 semaines)
6) Myélogramme
 Eliminer les neutropénies isolées révélatrices d’une hémopathie maligne
o Leucémie aigue ( rare )
o Syndrome myélodysplasique ( Mise en évidence des signes biologiques
de dysmyélopoïèse )
o Leucémies à tricholeucocytes
 Eliminer les neutropénies révélatrices d’une aplasie médullaire
o Diminution de la cellularité à confirmer par la biopsie ostéo médullaire
 Orienter vers une neutropénie de cause périphérique
o Lignée granulocytaire de richesse normale voire augmentée
7) Penser au diagnostic de neutropénie autoimmune primitive
 Recherche des auto anticorps anti granulocytes neutrophiles (laboratoire
spécialisés; rarement réalisé en pratique)
 Sensibilité à la corticothérapie ou aux Ig IV
Orientations devant une agranulocytose isolée
-Urgences hématologiques
-Examens bactériologiques à réaliser (Hémocultures ...)
1) Eliminer une cause infectieuse
 Sepsis bactérien sévère
 Infection par parvovirus B 19
 Leishmaniose viscérale (rare)
2) Rechercher une cause médicamenteuse
 Imputabilité et chronologie de l'agranulocytose par rapport à la prise
médicamenteuse
 Myélogramme
o Aspects de blocage de maturation ou aplasie granulocytaire sélective
o Valeur pronostique contestée
 Diagnostic formel souvent rétroactif

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3) Rechercher une lymphocytose à grands lymphocytes à grains (LGL)
4) Chez l'enfant, rechercher une agranulocytose constitutionnelle
Neutropénies associées aux lymphocytoses à grands lymphocytes à grains (LGL)
 Neutropénie fréquente (80 %) souvent révélatrice
 Neutropénie variable maisparfois sévère associée à un excès de grands lymphocytes
granuleux (LGL) (2G/L ou plus)
 Hétérogénéité clinico
-biologique
 2 entités en fonction duPhénotypage lymphocytaire
 Phénotype Lc T suppresseur: CD 3 +, CD 4 -, CD 8+, CD 16 -, CD 56 -; Gènes du
TCR réarrangés
o Patients âgés : Age moyen de 60 ans.
o 1/3 des cas asymptomatiques au diagnostic.
o Symptomatologie liée à la neutropénie : Hyperthermie ; infections récurrentes
(Peau, oropharynx, rectales.)
o Association à la PR (Syndrome de Felty : Pr + Neutropénie + Splénomégalie)
dans 25 % des cas mais aussi à d’autres MAI (Erythroblastopénie,
endocrinopathies, PTI …)
 Phénotype NK: CD 3 -, CD 4-, CD 16 +, CD 56 +; Gènes du TCR non réarrangés
o Forme plus rare mais plus agressive rencontrée chez des sujets plus jeunes (40
ans).
o Splénomégalie très fréquente et organomégalie
 Mécanismes de la neutropénie mal élucidés :
 Auto ac anti neutrophiles
 Effet inhibiteur des LGL sur la granulopoièse
 Insuffisance médullaire par envahissement
 Fibrose médullaire

16
Figure 2: neutropénie autoimmune moelle
. Moelle d'un enfant atteint de neutropénie auto-immune. A. Phagocytose sélective d'un
polynucléaire neutrophile. B. Absence de blocage de maturation de la lignée granuleuse. Le
compartiment de réserves est modérément diminué. Histiocyte contenant plusieurs granuleux
à différents stades de maturation, diversement dégradés.
Figure 3: Arrêt de maturation
Moelle osseuse d'un enfant atteint de neutropénie congénitale sévère. Blocage de maturation
de la lignée granuleuse neutrophile, au stade de promyélocyte. Augmentation de la lignée
éosinophile.

17
Figure 4: Stomatite (neutropénie chronique)
Stomatite chez un patient atteint d'une neutropénie chronique (remerciements au Pr G. Couly,
hôpital Necker-Enfants Malades, Paris).
Figure 5: Anomalies de Chediak-Higashi
Frottis sanguin d'un enfant atteint de maladie de Chediak-Higashi. Volumineuses granulations
éparses, d'affinité tinctoriale variable au May-Grünwald-Giemsa, dans les polynucléaires
neutrophiles.

18
Granulopoièse normale
1= Prolifération
2= Maturation
3= Réserves
Moell
Moelle
4=Compartiment Marginé
5= Compartiment Circulant
6= Migration des neutrophiles dans
Les tissues
1
2
3
4
5
6

19
Conséquence d’une infection sévère
A- Neutrophilie= Bonne réponse médullaire immédiate
6
1
2
3
4
5

20
B- Neutropénie transitoire :
1- insuffisance initial transitoire des réserves
2- Neutrocytose : Récupération par accroissement de la
prolifération : cinétique comme en A
1
2
3
6

21
C= Neutropénie persistance : Utilisation tissulaire excessive associée à
PROLIFERATION INSUFFISANTE
MATURATION DEFICIENTE
La neutropénie paradoxale dans une infection sévère, le taux d’émigration des neutrophiles
dans les tissues infectés augmente considérablement. Habituellement, dans ces circonstances,
la production et la libération médullaire accroissent l’approvisionnement sanguin en
neutrophiles, si bien qu’une neutrocytose s’observe en dépit de l’émigration tissulaire accrue
qui tend à provoquer une neutropénie.
Mais cette cinétique ou les entrées de neutrophiles l’emporte sur les sorties, fait défaut dans
certaines circonstances.
1
1
2
2
3
3
4
5
4
6
6

22
a) Dans les septicémies fulminantes, alors que temporairement au
moins, les réserves et la production médullaires ne suffisent pas
à la demande.
b) Chez les malades âgés ou dénutries dont les réserves
médullaires habituelles sont appauvries ; Par exemple, un
octogénaire dont le décompte et la forme leucocytaire
préalables étaient normaux développera une neutropénie à
l’occasion d’une infection étendue.
c) Chez les malades ayant un déficit de la prolifération ou de la
maturation de le lignée granulocytaire (hypoplasie médullaire,
par exemple secondaire à la chimiothérapie, carence en
vitamines B12 ou acide foliques, etc, ..).
Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à
champignons (histoplasmose), à protozoaires (malaria) ou à rickettsies (typhus).
Considérations thérapeutiques
Dans les neutropénies légères, aucune forme de traitement n’est habituellement requise si ce
n’est celui de la cause de cette neutropénie lorsqu’elle est bien connue et qu’elle doit
véritablement être traitée, ce qui n’est pas toujours nécessairement le cas.
Dans toute neutropénie dont l’étiologie n’apparait pas évidente à première vue, une première
mesure essentielle constitue l’arrêt de tout médicament sauf, bien entendu, ceux dont le
malade ne peut absolument pas se passer.
Dans l’agranulocytose on recommande généralement d’appliquer les mesures suivantes :
 Hospitalisation du malade avec isolement de protection en chambre privée (gants et
cache-bouche pour les visiteurs).
 Au moindre signe de fièvre, institution immédiate d’une antibiothérapie intraveineuse
à large spectre après avoir effectué systématiquement tous les prélèvements
nécessaires à une identification bactérienne.
 Traitement approprié de la cause de l’agranulocytose lorsque possible.
Dans les neutropénies modérées symptomatiques, on recommande :
 De traiter énergiquement chaque épisode d’infection au moyen d’une antibiothérapie
appropriée.
 L’administration de G-CSF recombinant si on croit à une insuffisance médullaire soit
de production, soit de régulation.
 L’emploi de corticoïdes à la dose minimum efficace si l’on présume de l’existence
d’un mécanisme Autoimmun.
 D’envisager la possibilité d’une splénectomie s’il s’agit par exemple d’un syndrome
de Felty.

23
Les neutropénies aiguës sont d'origine toxique, le plus souvent
médicamenteuses, et s'observent actuellement surtout lors des chimiothérapies
anticancéreuses. Leur mécanisme central fait qu'elles s'associent souvent à une thrombopénie.
Elles sont transitoires, quelques jours ou semaines selon la durée et l'intensité de la
chimiothérapie. Ces délais courts font que le taux des globules rouges est moins affecté par
l'insuffisance médullaire transitoire.
Une cause classique de neutropénie aiguë intense ou agranulocytose, est la prise d'un
médicament antalgique puissant, l'amidopyrine (ou son analogue, la noramidopyrine). Le
mécanisme de cette agranulocytose aiguë est immunoallergique, chez des sujets prédisposés.
La moelle est littéralement sidérée, en grande partie détruite, avec repousse immédiate à partir
des cellules souches. Le phénomène est donc très transitoire (quelques jours) mais le risque
infectieux particulièrement intense et grave (10% de mortalité). Cette agranulocytose aiguë ne
devrait plus être observée puisque cette molécule thérapeutique a été retirée de la
pharmacopée internationale. Cependant rien ne dit que certains médicaments antalgiques, de
fabrication exotique et en vente libre sur Internet, ne contiennent pas d'amidopyrine. Il
convient de rester méfiant.
Les neutropénies chroniquessont soit d'origine centrale, soit d'origine
périphérique.
• Les neutropénies centrales, par insuffisance de production médullaire, s'associent
habituellement à une anémie non régénérative et à une thrombopénie. Elles s'observent donc
dans les aplasies, soit primitives soit secondaires à une leucémie aiguë, dans une
myélosclérose ou dans une myélodysplasie.
• Les neutropénies périphériques sont liées à un excès de destruction, soit par un mécanisme
auto-immun (par exemple dans un lupus disséminé), soit par hypersplénisme.
• Cependant la neutropénie chronique la plus fréquente est une pseudo-neutropénie par excès
de margination. Dans ce cas, particulièrement fréquent chez les sujets de race noire, le taux
global de polynucléaires circulants est normal et il n'y a aucun risque infectieux.
Le problème posé par une neutropénie chronique isolée est particulièrement irritant. Il est
très difficile d'en déterminer le mécanisme et donc l'origine et le pronostic. La plupart sont des
pseudo-neutropénies par hypermargination, mais certaines sont d'origine centrale et dues soit
à une automédication inappropriée, soit au début d'une myélodysplasie qui ne se complètera
que plusieurs années plus tard.
Pour trancher entre ces deux hypothèses (périphérique ou centrale) un test simple peut être
utilisé, dit « test de démargination ». Il consiste à effectuer plusieurs numérations des
polynucléaires dans les 4 heures qui suivent l'injection d'une faible dose de corticoïde. Celui-
ci entraine une démargination des polynucléaires alors qu'il est évidemment sans effet
immédiat sur la production médullaire. Seules sont à surveiller les neutropénies chroniques
isolées ayant un test négatif. La moitié d'entre elles deviendront des myélodysplasies.

24
Figure 6: Test de démargination positif
Figure 7: Test de démargination négatif

25
LES DEFICITS IMMUNITAIRES
L'immunité est un privilège attribué à certaines personnes : l'immunité diplomatique.
L'immunité peut être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un
organisme de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre (le soi) et de
reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger (le non soi) : les substances étrangères ou les
agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses propres constituants altérés (comme
des cellules tumorales).
L'immunité met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l'évolution des
espèces :
 l'immunité non spécifique, d'action immédiate, qui fait intervenir des cellules
responsables de la phagocytose,
 l'immunité spécifique, qui se développe en quelques jours et dépend de la
reconnaissance spécifique de la substance étrangère, prélude à sa destruction ; elle
garde le souvenir de la rencontre.
Chez les Vertébrés, l'immunité non spécifique et l'immunité spécifique sont étroitement
intriquées.
Le soi et le non-soi : les protéines membranaires
La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire
 reconnaisse certaines structures qui lui sont spécifiques et qui constituent le soi,
 les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas et qui constituent le non-soi.
Les protéines membranaires
Parmi les protéines synthétisées par l'organisme, certaines sont ancrées dans la membrane
cytoplasmique des cellules : ce sont les protéines membranaires.
Toute cellule possède un ensemble de protéines membranaires intervenant dans les
communications inter-cellulaires.
Ces molécules de surface assurent une double fonction :
 une fonction de reconnaissance : elles peuvent reconnaître un ligand spécifique
(molécule de la matrice extracellulaire, molécule membranaire d'une autre cellule ou
médiateur soluble).
 une fonction effectrice : permettre l'adhésion des cellules et/ou délivrer à la cellule
reconnue des signaux qui seront captés par des enzymes membranaires ou

26
cytosoliques et transmis au noyau pour activer ou inhiber l'expression de certains
gènes.
Pour assurer ces fonctions de communication, la cellule règle l'expression de ses molécules de
surface en fonction des signaux qu'elle reçoit, pour devenir plus sensible ou temporairement
réfractaire au signal.
Les protéines membranaires ont été découvertes par l'étude de la fixation d'anticorps produits
en immunisant la souris contre des leucocytes humains :
On obtient divers anticorps reconnaissant la même protéine membranaire. Ces
anticorps sont regroupés en classes de différenciation et les antigènes
reconnus sont désignés par le préfixe CD.
L'emploi de ces anticorps permet de distinguer différentes catégories de lymphocytes
Figure 8: Protéines membranaires
Certaines protéines membranaires constituent le soi.
Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les
molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (anciennement
HLA pour human leucocytes antigens).
Les molécules du CMH sont codées par 2 groupes de gènes :
 les gènes de classe I sont les gènes A, B, C
 les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR

27
Figure 9: Représentation schématique du CMH type classe I
CMH de classe I : deux chaînes polypeptidiques α et β qui présentent toutes deux des
domaines « immunoglobuline-like » et qui sont associées de manière non covalente
 la chaîne α est polymorphe
 la chaîne β est non polymorphe et elle est codée par un gène non présent dans le CMH
Les molécules du CMH I sont constituées de quatre parties caractéristiques :
 une région de liaison au peptide antigénique
 une région immunoglobuline-like est formée par les domaines β2m et α3 et est la
région qui fixe le CD8
 une région transmembranaire qui est unique, la chaîne β2m ne présentant pas de
segment transmembranaire
 une région intra-cytoplasmique qui est également unique pour les mêmes raisons que
pour la région transmembranaire
CMH de classe II : idem CMH de classe I
 la chaîne α est polymorphe
 la chaîne β est non polymorphe et codée par un gène présent dans le CMH
(contrairement à la chaine β du CMH de classe I)

28
Les molécules du CMH II sont constituées de quatre parties caractéristiques :
 une région de liaison au peptide antigénique est formée par les domaines α1 et β1 qui
forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique
 une région immunoglobuline like est formée par les domaines α2 et β2 est la région
qui fixe le CD4
 une région transmembranaire constituée de deux segments, un provenant de la chaîne
α et l’autre de la chaîne β
 une région intracytoplasmique est également constituée de deux segments pour les
mêmes raisons que la région transmembranaire
Les gènes codant ces molécules sont extrêmement polymorphes, c'est à dire qu'il existe un
très grand nombre d'allèles pour chacun de ces gènes.
Ces gènes sont codominants, chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine
membranaire.
 les molécules de classe I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de
l'organisme.
 les molécules de classe II sont présentes sur certaines cellules nucléées.
À la surface des cellules exprimant à la fois les molécules CMH de classe I et II, on trouve 12
molécules CMH différentes, (6 gènes paternels + 6 gènes maternels).
Le nombre des combinaisons possibles est très grand et la probabilité de retrouver la même
combinaison chez deux individus pris au hasard est extrêmement improbable : les molécules
du CMH expriment bien le "soi" c'est à dire l'individu.
Les molécules de classe I ou II ont la propriété de s'associer à des peptides provenant de la
dégradation des protéines intracellulaires (les protéines cytosoliques)
Les molécules de classe II ont la propriété de pouvoir s'associer à des peptides provenant de
la dégradation des protéines extracellulaires endocytées.
Le système immunitaire
Le système immunitaire est un ensemble complexe de cellules d'organes et de molécules.
Le système lymphoïde est composé d'organes lymphoïdes centraux et d'organes et de tissus
lymphoïdes secondaires et constitué de lymphocytes, de macrophages et de cellules
spécialisées dans la présentation des antigènes, localisés dans des organes et des tissus.
Les organes lymphoïdes centraux sont les organes de maturation et le site majeur de la
lymphopoïèse.
À partir de cellules lymphoïdes issues de la moelle osseuse :
 le thymus produit les lymphocytes T
 la bourse de Fabricius produit les lymphocytes B

29
Figure 10: Le système immunitaire
Figure 11: Bourse de Fabricius

30
Chez les Vertébrés l'équivalent de la bourse de Fabricius est la moelle osseuse elle-même.
Au cours de leur développement dans les organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes se
différencient et vont acquérir leur compétence. C'est là que seront sélectionnées les cellules
utiles : celles qui possèdent la capacité de reconnaître les antigènes étrangers à l'organisme.
A l'issue de leur maturation, les lymphocytes sélectionnés sont libérés dans la circulation
sanguine.
Les organes et tissus lymphoïdes périphériques, Comprennent des organes encapsulés, les
ganglions lymphatiques et la rate, et des accumulations de tissu lymphoïde distribué
principalement au niveau des muqueuses, le système immunitaire commun aux muqueuses ou
MALT (pour Mucosa-associated lymphoïd tissue).
Ces organes et tissus sont colonisés par les lymphocytes immunocompétents produits dans les
organes centraux. Leur organisation permet les interactions de l'antigène avec les cellules.
Les organes lymphoïdes secondaires assurent une partie du renouvellement des lymphocytes
au cours des divisions cellulaires qui sont déclenchées par la reconnaissance de l'antigène et
ont pour but d'amplifier la réponse immunitaire une fois qu'elle a été initiée.
Plusieurs types cellulaires participent au développement des réactions immunitaires
spécifiques :
o les lymphocytes,
o les cellules présentatrices d'antigène
Les lymphocytes sont présents dans le sang, la lymphe et dans tous les organes lymphoïdes.
Dans le sang, les lymphocytes représentent 20 à 40 % des leucocytes.
Les cellules de la réponse immunitaire adaptative
Deux types principaux de lymphocytes coexistent : les lymphocytes T et les lymphocytes B.
Ils ont le même aspect en microscopie optique (et la "formule leucocytaire" ne les distingue
pas).
Pour distinguer les différentes populations lymphocytaires, on révèle des protéines
membranaires CD caractéristiques.
Les lymphocytes T et B doivent leur nom à l'organe où se fait leur maturation :
 le thymus pour les lymphocytes T.
 l'équivalent humain de la bourse de Fabricius des oiseaux pour les lymphocytes B,
qui est la moelle osseuse.

31
Les lymphocytes B et T sont les cellules effectrices de l'immunité spécifique.
L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur membranaire
capable de reconnaître spécifiquement un antigène.
Chaque lymphocyte porte un récepteur lui permettant d'identifier un motif chimique
(peptidique : 8 à 15 acides aminés ou polysaccharidique : 5 à 6 sucres). Le motif de l'antigène
reconnu par le récepteur s'appelle un déterminant antigénique ou épitope :
L'ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes définit le répertoire
immunologique d'un organisme. On estime à 107
le nombre de récepteurs différents.
Les lymphocytes B
Le récepteur pour l'antigène s'appelle le BCR (B cell receptor). C'est une immunoglobuline
membranaire (IgM).
A la surface de chaque lymphocyte B on trouve environ 105
molécules de BCR. Toutes ces
molécules sont identiques : chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'IgM. Un
lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope :
Chaque molécule d'IgM possède deux sites reconnaissant spécifiquement l'épitope.
Par leur BCR, les lymphocytes B reconnaissent directement les antigènes, qu'ils soient
solubles et circulants dans le milieu intérieur ou qu'ils soient particulaires (parasite, bactérie,
virus ou cellule).
Un antigène possède le plus souvent plusieurs déterminants antigéniques différents (un
antigène est une mosaïque d'épitopes) et sera donc reconnu par plusieurs lymphocytes B.
Par ailleurs deux antigènes différents peuvent présenter un même épitope : un même
lymphocyte B peut se fixer à deux antigènes différents si ceux-ci possèdent un même épitope.
Les lymphocytes B expriment les molécules du CMH de classe I (ce sont des cellules
nucléées) et les molécules CMH de classe II, ce qui en fait des cellules présentatrices
d'antigènes.

32
Les lymphocytes B possèdent également :
 des récepteurs CR (CR – complément receptor) pour le composant C3 du
complément,
 des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G (RFc IgG).
Le lymphocyte B est responsable de l’immunité humorale, qui vise à produire les anticorps
spécifiques de l’agent pathogène. En plus du BCR, le lymphocyte B est caractérisé par un
dimère Igα-Igβ qui est associé au BCR (IgM), des récepteurs de cytokines, des protéines
membranaires telles que des intégrines (LFA-1), des sélectines, des immunoglobulines-like,
les récepteurs membranaires B7 et des clusters de différenciation CD19, CD21, CD35, CD45,
CD80 (ou B7-1 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), CD81 et
CD86 (ou B7-2 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), etc.
Le lymphocyte B aura 2 destinées, en effet il se différenciera :
 Soit en plasmocytes qui sécrètent les anticorps solubles qui iront se fixer sur
l’antigène (opsonisation), facilitant ainsi la phagocytose. Ces cellules ne présentent
pas d’anticorps membranaires.
 Soit en lymphocyte B mémoire qui expriment à leur surface les anticorps spécifique
d’un antigène, permettant une réponse plus rapide si une seconde infection se présente.
Le lymphocyte B joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène et présente donc
ainsi les molécules de classe 2 du CMH, en plus des molécules de classes 1 du CMH.
Les lymphocytes T
le récepteur pour l'antigène s'appelle le TCR (T cell receptor).
Les TCR sont constitués de deux chaînes polypeptidiques associées constituant un site de
reconnaissance de l'épitope.

33
Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que des
antigènes protéiques. Ceux-ci ne sont jamais natifs : les protéines doivent être découpées en
peptides qui sont ensuite associés à des molécules CMH.
Les lymphocytes T expriment également à leur surface :
- la molécule CD3, étroitement associée au récepteur spécifique pour l'antigène (TCR) :
 le TCR est le module de reconnaissance
 CD3 est le module de transduction du signal
- la molécule CD2, est un facteur d'adhésion qui se lie au récepteur LFA3 des cellules
présentatrices d'antigène. (LFA pour leucocyte function associated).
On distingue deux populations principales de lymphocytes T d'après la présence de protéines
membranaires spécifiques :
 les lymphocytes CD8
 les lymphocytes CD4
Le lymphocyte T est responsable de l’immunité cellulaire, qui vise à détruire les cellules
pathogènes, que ça soit des bactéries ou des cellules cancéreuses. En plus du TCR, le
lymphocyte T est caractérisé par le cluster de différentiation CD3, ainsi que par un certain
nombre de protéines membranaires : des immunoglobulines, des intégrines, des sélectines
L, des récepteurs de cytokines et d’autres clusters de différenciation CD4 ou CD8, CD2
(récepteur des clusters CD48 et CD58 présents sur les cellules présentatrices d’antigènes),
CD28 (récepteur des clusters CD80 ou B7-1, et CD86 ou B7-2), CD45 et CD154 (ligand de
CD40 (CD40-L) que l’on trouve à la surface des cellules présentatrices d’antigènes), etc.
On distingue plusieurs types de lymphocytes T :
 Les LT CD8 qui ont comme destinée leur évolution en LT cytotoxique.
 Les LT CD4 qui donneront des LT helper (ou auxiliaires) qui ont un rôle de
régulation de la réponse immunitaire adaptative par activation d’autres cellules
immunitaires.
La cellule NKT
La cellule NKT (pour « Natural Killer T ») est une cellule intermédiaire entre la cellule NK et
le lymphocyte T. Elle fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde
au niveau de la moelle osseuse, mais contrairement à la cellule NK, elle présente un TCR
bien qu’il soit quasiment invariant, autrement dit c’est le même sur toutes les cellules NKT.
La cellule NKT dérive de thymocytes au niveau du thymus, où elle acquiert son TCR α-β,
ainsi que le CD3 lors de l’ontogénie des LT, mais se distingue du LT α-β car elle ne présente
ni CD4, ni CD8.

34
Le TCR présenté par les cellules NKT est caractéristique dans le sens où il reconnait les
lipides et les glycolipides présentés par des molécules structurellement proches des molécules
de classe 1 du CMH, les CD1d qui sont également invariant. Parmi les lipides reconnus on
compte les glycosphingolipides d’origine bactérienne, ou d’origine endogène produit lors de
l’interaction avec des bactéries.
Lorsque la cellule NKT est activée, les cellules présentatrices d’antigène se fixe à la cellule
NKT qui produit ainsi un certain nombre de cytokines (IL-4, IL-13 et interférons γ) qui
activeront quasiment tous les types de cellules immunitaires.
Le lymphocyte T γ-δ
Les LT-γδ sont des lymphocytes T particuliers caractérisés par l’expression d’un TCR-1
associé à un CD3 mais ne présentant ni CD4, ni CD8. Il est beaucoup plus rare que les LT
présentent un TCR-2.
Toutes les cellules nucléées de l'organisme, exprimant les molécules CMH classe I, sont
aptes à présenter l'antigène aux lymphocytes cytotoxiques (Tc). Ce ne sont pas, stricto sensu,
des CPA mais des cellules cibles puisque la reconnaissance est la première étape de leur
destruction.
Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) sont des cellules diverses qui ont en commun la
faculté d'exprimer les molécules CMH de classe II.
Figure 12 : Cellules présentatrices d’antigène
Ces cellules peuvent endocyter les antigènes protéiques exogènes, les découper en peptides,
les associer aux molécules CMH de classe II.
L'ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux lymphocytes T
auxiliaires ou T-helper (Th).
La plupart des CPA expriment également sur leur membrane des molécules d'adhésion
(ICAM pour Inter cellular adhesion molecule) ou LFA3 (lymphocyte function associated).
Les principales cellules présentatrices d'antigène sont :

35
 le système des phagocytes mononucléés, comprenant les monocytes (c'est la forme
circulante) et les macrophages (c'est la forme tissulaire). Les macrophages tissulaires
adoptent des morphologies spécifiques de l'organe où ils ont élu domicile : les
histiocytes du tissu conjonctif, les cellules de Kupffer du foie, les macrophages
alvéolaires du poumon, les astrocytes du système nerveux central.
 les cellules dendritiques présentes dans les zones T des tissus lymphoïdes : les
cellules de Langerhans de la peau captent l'antigène et le transportent par voie
lymphatique vers les zones T des tissus lymphoïdes où elles se différencient en
cellules dendritiques.
 Les lymphocytes B captent l'antigène par le récepteur BCR.
 Les cellules dendritiques folliculaires des ganglions lymphatiques et de la rate
possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (RFc IgG) ou pour le
fragment C3 du complément (RC). Grâce à ces récepteurs, elles peuvent fixer les
complexes antigène-anticorps et présenter l'antigène aux lymphocytes B, renforçant
ainsi la production d'anticorps et la pérennisant car ces antigènes peuvent persister
plusieurs mois à la surface des cellules dendritiques folliculaires.
 des cellules endothéliales ou épithéliales qui, après stimulation par l'interféron g,
expriment les molécules CMH de classe II.
Organes lymphoïdes primaires
La moelle osseuse
La moelle osseuse correspond au tissu présent dans la partie centrale des os ; mais attention
seule la moelle osseuse présente au niveau des os courts et plats (sternum, côtes, vertèbres,
os iliaques, voute du crâne, épiphyses proximales de l’humérus et du fémur, …), possède une
activité hématopoïétique, autrement dit la capacité de produire les différentes lignées de
cellules sanguines. En effet seuls ces os possèdent encore de la moelle osseuse rouge
constituée de cellules souches hématopoïétique multipotentes (CSH), en opposition à la
moelle osseuse jaune constituée de cellules graisseuses (adipocytes). Ces cellules souches
multipotentes ont la capacité de se multiplier à l’infini et de se différencier en un large
éventail de cellules. Il est important de faire la remarque que l’Homme adulte ne possèdent
plus de cellules souches totipotentes, ni pluripotentes, celles-ci étant uniquement présentent au
stade embryonnaire.
La moelle osseuse est également constituée de cellules stromales qui constituent un tissu de
soutien permettant la multiplication et la différenciation des cellules souches hématopoïétique.
Les sinus veineux présent dans la moelle osseuse sont très permissifs, permettant ainsi un
passage aisé des cellules sanguines vers le sang. En effet ces vaisseaux présentent une lame
basale discontinue.

36
Le thymus
Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé dans la partie antéro-supérieur du
médiastin (cavité thoracique), qui va croître jusqu’à la puberté puis diminuer par la suite mais
sans disparaître totalement. Il joue un rôle primordial dans la différenciation des
lymphocytes T, mais ce n’est pas le seul organe à avoir cette propriété ; en effet d’autres
tissus ont la capacité de réaliser la différenciation des LT mais dans de moindre mesure,
notamment au niveau de l’épithélium digestif (cf. Plaques de Peyer dans la suite de ce
cours).
Dans le thymus on trouve différents types de cellules :
 Des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance
au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T.
 Des thymocytes qui correspondent aux cellules lymphoïdes immatures provenant de
la moelle et qui prennent cette appellation en arrivant dans le thymus et jusqu’à ce
qu’elles en sortent.
 Des cellules épithéliales qui forment la trame dans laquelle va se loger les thymocytes
et qui sécrètent des facteurs nécessaire à la différenciation des thymocytes. En effet les
cellules épithéliales forment une structure caractéristique au niveau de la médulla, le
corps de Hassall ; ce dernier produit la lymphopoïétine.
 Des macrophages.
On distingue 3 zones dans le thymus :
 Le cortex est la zone la plus externe au niveau de laquelle se produit la sélection
positive (acquisition de la tolérance au soi) des thymocytes. On y trouve surtout des
cellules épithéliales, des thymocytes et quelques macrophages.
 La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de
la moelle et de sortie des cellules matures.
 La médulla est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produisent
l’accumulation des cellules matures et la sélection négative. On y trouve des
thymocytes, macrophages et des cellules dendritiques. La médulla donne l’impression
d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par un corpuscule de Hassall qui
est une différenciation kératinisante des cellules épithéliales.
Organes lymphoïdes secondaires
Les ganglions lymphatiques
Les ganglions lymphatiques sont répartis dans tout l’organisme, le plus souvent groupés en
aires ganglionnaires. Ils sont entourés d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de
vaisseaux lymphatiques efférents qui déversent la lymphe au niveau de sinus, au niveau

37
desquels la lymphe traverse ensuite tout le ganglion pour finalement ressortir par les
vaisseaux lymphatiques afférents au niveau du hile. Les vaisseaux lymphatiques afférents
ont des valvules empêchant le retour de la lymphe du ganglion vers les lymphatiques.
Figure 13: Ganglion lymphatique
Ces sinus bordent les différentes parties du ganglion : le cortex, le paracortex, et la médulla.
On distingue les sinus sous-capsulaires directement localisés sous la capsule conjonctive, les
sinus corticaux bordant latéralement le cortex, le paracortex et la médulla, et enfin les sinus
médullaires situés dans la partie centrale du ganglion.

38
Les ganglions jouent un rôle principal dans la réponse immunitaire car ils sont le lieu de
prolifération et de différenciation des cellules immunitaires, et également car ils jouent le rôle
de filtre de la circulation lymphatique. Le filtre dépend de la charpente réticulaire dont les
mailles arrêtent les éléments cellulaires : cellules cancéreuses, cellules présentatrice
d’antigène (cellules dendritiques, macrophages, LB…).
Les différentes parties du ganglion se distinguent les unes des autres par leur position dans le
ganglion ainsi que par leur contenu cellulaire.
 Le cortex correspond à la partie la plus externe comportant les follicules lymphoïdes
de deux types qui sont tous deux caractérisés par la présence de lymphocyte B :
o Les follicules lymphoïdes primaires sont des formations homogènes
constituées d’une population uniforme en lymphocytes B et au niveau desquels
on n’observe pas de réponse immunitaire, mais une multiplication accru de ces
lymphocytes. En microscopie les follicules lymphoïdes primaires apparaissent
sombres.
o Les follicules lymphoïdes secondaires correspondent à des follicules
lymphoïdes primaires modifiés, présentant des centres germinatifs au niveau
desquels la réaction immunitaire est en train de se produire. La stimulation
antigénique est elle-même à l’origine de la croissance du follicule secondaire.
En microscopie les centres germinatifs apparaissent clairs par rapport au reste
du follicule qui est comparable au follicule primaire.
 Le paracortex correspond à des nappes lymphoïdes entourant le cortex et caractérisé
par la présence de lymphocyte T, de cellules dendritiques ainsi que de veinules post-
capillaires cubiques que l’on appelle HEV (pour veinule à endothélium haut). C’est
dans cette zone que les LT et LB passent du sang dans les ganglions, et c’est là que se
produisent les interactions entre les LT et les cellules dendritiques, ainsi qu’entre les
LT et les LB.
 La médulla est la partie la plus interne des ganglions, correspondant à des cordons
médullaires et contenant surtout des macrophages, des plasmocytes et des LB
mémoires.
La rate
La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, situé dans l’hypochondre gauche. Elle n’est
pas branchée sur la circulation lymphatique, mais sur la circulation sanguine. On y
distingue :
 La pulpe rouge est directement localisée sous la capsule et joue un rôle important
dans la régulation de la formation et de la destruction des éléments figurés du sang,
notamment des hématies. Elle correspond à la partie la plus vaste de la rate et est
constituée de deux éléments principaux :

39
o Les cordons de Billroth composés de la trame réticulaire et des cellules
associées. On observe des dépôts d’hémosidérine qui est une forme de
stockage du fer.
o Les capillaires sinusoïdes caractérisées, comme au niveau de la moelle
osseuse rouge, d’une lame basale discontinue procurant une perméabilité plus
importante.
 La pulpe blanche donne lieu à des rencontres antigènes-lymphocytes et est centrée
par une artériole. Elle est construite en deux zones :
o La gaine lymphoïde péri-artérielle riche en lymphocyte T.
o Le corpuscule de Malpighi correspond à un amas de lymphocytes,
essentiellement de LB.
Figure 14: La rate
Les amygdales
Les amygdales (ou tonsilles) sont des formations lymphoïdes pairs, en forme d’amande,
situés dans la gorge et jouant un rôle important dans les défenses immunitaires par leur
localisation. En effet est sont situées à l’entrée des voies respiratoires sur le pourtour du
pharynx.
On distingue plusieurs types d’amygdales, dont les plus volumineuses sont les amygdales
palatines, les autres ayant des fonctions accessoires (amygdales linguales, amygdales
pharyngiennes, amygdales vélopalatines, amygdales tubulaires). L’ensemble des amygdales
constituent l’anneau de Waldeyer.

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Les amygdales sont constituées de follicules lymphoïdes situés sous un épithélium multi-
stratifié non kératinisé, qui va former des invaginations appelées cryptes. Les follicules
lymphoïdes sont, comme au niveau des ganglions lymphatiques, des zones caractérisées par la
présence de lymphocytes B et sont particulièrement présent au niveau des cryptes. Entre ces
follicules on observe des nappes diffuses de lymphocytes T.
Figure 15: Les amygdales
Les plaques de Peyer
Les plaques de Peyer correspondent à des agrégats de follicules lymphoïdes primaires et
follicules lymphoïdes secondaires présent au niveau de la paroi intestinale dans la partie
terminale de l’intestin grêle. A la surface de l’intestin on observe la présence de villosités qui
cessent en regard des follicules au niveau des plaques de Peyer. Ces follicules sont
caractérisés par la présence de lymphocytes B. Les lymphocytes T sont situés de manière plus
diffuse à la périphérie des follicules.
La plaque de Peyer possède dans sa partie la plus centrale un dôme qui est caractérisée par la
présence de cellules dites « cellules M ». Ces cellules caractéristiques forment une cavité
intra-épithéliale où se logent différents types de cellules du système immunitaire responsables
des défenses mises en place à ce niveau là : macrophages, cellules présentatrices d’antigènes,
lymphocytes…

41
Figure 16: Plaque de Peyer
Les cellules de la réponse immunitaire innée
Les phagocytes
Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables
d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose (cf. chapitre «
Immunité innée »). Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les
polynucléaires.
Le monocyte est une cellule sanguine immature de la famille des leucocytes, qui provient de
la moelle osseuse. Cette cellule se différencie une fois dans les tissus où elles résideront, et
sera ainsi à l’origine des macrophages et des cellules dendritiques.
Le macrophage est la cellule phagocytaire par excellence qui provient de la différenciation
des monocytes. Il joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène, mais de
manière beaucoup plus occasionnelle que les cellules dendritiques, il présente donc les
molécules de classe 2 du CMH.
Un des rôles principal des macrophages est le nettoyage de l’organisme, dont des corps
apoptotiques et nécrotiques, les poussières et les agents pathogènes. Ils se doivent donc d’être
ubiquitaires au sein de l’organisme (tissus conjonctifs, foie, tissus nerveux, poumons, plasma,
rate, …). Les macrophages résidents portent chacun une appellation caractéristique suivant le
tissu dans lequel il se trouve : les cellules de Kupffer dans le foie, les cellules microgliales
dans les tissus nerveux, les macrophages alvéolaires dans les poumons…
Les macrophages présentent les récepteurs membranaires CD4, B7 et CCR5, pratiquement
tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les molécules de classe 1 et 2 du
CMH.

42
La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques
appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus
spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle a deux origines, soit
myéloïde en dérivant du monocyte, soit lymphoïde.
La cellule dendritique a différent rôle dans la réponse immunitaire :
 Elle joue le rôle de cellule phagocytaire et de cellules présentatrice d’antigène, lui
permettant d’activer les lymphocytes (B et T) présents au niveau des organes
lymphoïdes secondaires. Elle a donc un rôle principal dans l’activation de la réponse
immunitaire adaptative. En effet une fois l’antigène phagocyté et présenté, la cellule
dendritique quitte sont lieu de résidence et migre vers les organes lymphoïdes
secondaires. Au niveau de l’épiderme elle est capable de s’insérer entre les cellules
épithéliales et ceci car elle exprime les mêmes molécules d’adhérences que celles
présentent au niveau des jonctions intercellulaires (occludines, …).
 Au niveau du thymus elle joue un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au
soi, dans la sélection négative des lymphocytes T (cf. suite du cours).
Les cellules dendritiques présentent pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR
endocytique), et les récepteurs membranaires CD4, B7 et les molécules de classe 1 et 2 du
CMH.
Les polynucléaires ou granulocytes sont des leucocytes ayant pour origine la moelle osseuse.
Attention leur appellation « polynucléaire » est a due à une erreur historique, en effet ces
cellules ne sont pas polynucléées mais présentent des noyaux polylobés. On en distingue trois
types : les neutrophiles, les basophiles et les acidophiles, qui portent leur qualificatif de la
propriété de leur cytoplasme et qui présentent des rôles distinct.
 Les polynucléaires neutrophiles sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle
principal dans la phagocytose et sont attirés sur le lieu de l’infection par les
chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi
par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus
conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les polynucléaires
neutrophiles meurent suite à la phagocytose.
 Les polynucléaires basophiles sont les moins nombreux et jouent un rôle essentiel
dans l’allergie. En effet, lorsqu’ils rentrent en contact d’allergènes ils déversent le
contenu de leurs granulations, dont de l’histamine qui active la réaction inflammatoire.
Dans leurs granulations on trouvera également de l’héparine qui empêchera la
coagulation sanguine et qui augmentera la perméabilité des capillaires, augmentant la
réaction inflammatoire et facilitant la diapédèse.
 Les polynucléaires acidophiles (ou éosinophiles) ont une action antiparasitaire en
déversant sur eux le contenu de leurs granules, et jouent un rôle mineur dans l’allergie.
La cellule NK (pour « Natural Killer »)
La cellule NK fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au
niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG). Elle
ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant
respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est
elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56.

43
La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les
molécules de classe 1 du CMH, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine
et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :
 des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la
surface des cellules de l’organisme.
 des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH
qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.
La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais
inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où sont nom de cellule « Natural
Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».
La cellule NK exprime également :
 Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM
nécessaire à la transmission du signal intracellulaire.
 Des récepteurs RFC qui sont des récepteurs reconnaissant les fragments constants
(Fc) des anticorps IgG. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont
reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Ces récepteurs RFC ne
sont autre que le CD16.
Le mastocyte
Le mastocyte est une variété de leucocytes jouant un rôle primordiale dans les allergies. Il est
habituellement situé au niveau des tissus conjonctifs, des poumons, des ganglions
lymphatiques, de la rate et bien évidemment de la moelle osseuse où il est produit.
Le mastocyte contient des granulations contenant de l’histamine, de l’héparine, de la
sérotonine et des enzymes diverses. Tout comme le polynucléaire basophile, le mastocytes a
donc plusieurs effet : activation et amplification de la réaction inflammatoire, diminution
de la coagulation sanguine, augmentation de la perméabilité des capillaires facilitant la
diapédèse.
Le mastocyte exprime des récepteurs membranaires aux fragments constants (Fc) des
immunoglobulines E (IgE) qui ont également un rôle caractéristique dans les allergies.
Lorsque le mastocytes, complexés avec ces IgE dirigé spécifiquement contre un allergène,
rentre en contact avec cet allergène, il y a dégranulation, provoquant des réactions allergiques
qui peuvent être très grave parfois même jusqu’à des chocs anaphylactiques.
Les cellules résidentes
En effet les cellules résidentes ont un rôle dans la réponse immunitaire innée, dans le sens où
ce sont des cellules nucléées qui expriment donc les molécules de classe 1 du CMH, ainsi
que des cytokines de type interférons. Ces cellules expriment également les récepteurs TLR
(PRR membranaires).

44
Les réponses immunitaires correspondent aux mécanismes de défenses de l’organisme qui
discriminent le « soi » du « non-soi ». Ces mécanismes sont devenus de plus en plus
complexe au fur et à mesure de l’évolution des espèces afin de combattre des agents
pathogènes évoluant également sans cesse. Parmi ces agents pathogènes on compte les
bactéries, les virus, les parasites et les cellules tumorales.
Deux types de réponses immunitaires rentrent en jeux :
 D’une part la réponse immunitaire innée (ou naturelle) qui est immédiate.
 D’autre part la réponse immunitaire adaptative (ou spécifique) qui est tardive.
La réponse immunitaire innée
L’immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et
pathogènes qui nous entourent, et ceci chez tous les organismes pluricellulaires. Elle est mise
en jeu immédiatement et est fonctionnelle 4 jours (96 heures). Attention, bien que ce soient
ce qu’on disait jusqu’alors, la réponse immunitaire innée n’est pas « non-spécifique ».
Elle met en jeu différents modules de défense :
 Des modules constitutifs comme la barrière peau-muqueuse.
 Des modules induits comme la phagocytose et la réponse inflammatoire, qui nécessite les
cellules phagocytaires et les cytokines.
La réponse immunitaire innée est induite par un signal danger émis suite à l’interaction
spécifique entre des récepteurs du soi appelés PRR (pour « Pattern Recognition Receptors »)
et des molécules du non-soi appelées PAMP (pour « Pathogen Associated Molecular
Patterns ») présent au niveau des microorganismes qu’ils soient pathogène ou non.
Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas polymorphe, ils sont tous
les mêmes au sein d’une espèce. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes
cellules : les macrophages, les cellules dendritiques (CD), les cellules NK (« Natural killer »),
les polynucléaires, les mastocytes et les cellules résidentes (fibroblastes, cellules musculaires,
cellules épithéliales).
La réponse immunitaire adaptative
La réponse immunitaire adaptative est la seconde ligne de défense contre les agents infectieux
et existe uniquement chez les vertébrés. Elle se met en place au bout de 4 jours environ et est
caractérisé par la participation des lymphocytes qui ont un rôle majeur. Les lymphocytes sont
de deux types, les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT).
L’immunité innée fait intervenir les récepteurs BCR présents sur les LB, et les récepteurs
TCR présent sur les LT ; ces récepteurs vont reconnaître un seul ligand uniquement. En effet,
un lymphocyte est programmé pour répondre à un antigène, il présente donc un seul type de
récepteur.
Les lymphocytes T seront responsables de la réponse cellulaire et les lymphocytes B de la
réponse humorale.

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Caractéristique des cytokines
Les cytokines correspondent à des glycoprotéines, comparables aux hormones, qui peuvent
être membranaires, ou sécrétées suite à une stimulation. Elles sont une centaine et classées par
classes suivant l’homologie de structures. Parmi elles on trouve le TNF-α, les
interleukines, les chimiokines et les interférons.
Chaque cytokine peut être synthétisée par plusieurs types de cellules et agir sur un grand
nombre de cellules cibles sur lesquelles elle aura des actions variées. Les cytokines agissent
selon différents modes d’action : autocrine, juxtacrine, paracrine et endocrine.
Les cytokines ne peuvent agir que par l’intermédiaire de récepteurs qui doivent être présent
sur les cellules. Certains de ces récepteurs se clivent après fixation et forment un récepteur
soluble inhibant ainsi l’action de la cytokine. La plupart de ces récepteurs n’ont pas d’activités
enzymatiques propres et sont associés à d’autres protéines cellulaires.
Rôles des cytokines les plus courantes
Les chimiokines
Les chimiokines sont de toutes petites cytokines, dont la plupart sont produites lors d’une
réponse inflammatoire et qui ont pour rôle d’activer les cellules immunitaires, ainsi que de les
recruter au site de l’inflammation. Parmi elles on compte IL-8 qui recrute les polynucléaires
neutrophiles.
Le TNF-α
Le TNF-α est la plus importante des cytokines pro-inflammatoires. Elle agit au niveau du foie
lors d’une infection en induisant la synthèse de molécules de la phase aigue de
l’inflammation, et agit également au niveau de l’endothélium vasculaire en induisant la
synthèse de protéines membranaires qui seront indispensable à la diapédèse des cellules
immunitaires.
Les interleukines (IL)
 L’IL-1 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau de l’hypothalamus
lors d’une infection, afin d’induire la synthèse de prostaglandine qui sera à l’origine de
la fièvre, ainsi qu’au niveau du foie pour activer la synthèse de molécules de la phase
aigue de l’inflammation.
 L’IL-4 est une cytokine produite par la cellule NKT. Elle permet la différenciation des
lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 2 (LTH2) et aide à la différenciation
des LB en plasmocytes.
 L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau du foie lors d’une
infection, afin d’activer la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation.
 L’IL-7 joue un rôle indispensable à la maturation des lymphocytes B, grâce à sa
sécrétion au niveau de la moelle osseuse.
 L’IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire, jouant un rôle de régulation de la
réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne devienne pas exagérée et donc
pathologique.

46
 L’IL-12 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes
T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire
1 (LTH1).
 L’IL-13 est une cytokine produite par la cellule NKT.
 L’IL-18 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes
T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire
1 (LTH1).
 L’IL-23 permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T
auxiliaire 17 (LTH17).
Les interférons
Les interférons sont des cytokines dont la production est induite suite à une infection virale,
une infection bactérienne, une infection parasitaire ou à la présence de cellule tumorales, et
ceci en réponse à la présence d’acide nucléique étranger à l’organisme. Ils ont pour action
principale d’interférer avec la réplication virale, mais ils ont également une action
antibactérienne, antiproliférative et d’activation d’autres cellules immunitaire telles que les
cellules NK, les macrophages et les lymphocytes.
On distingue deux groupes d’interférons suivant les récepteurs qu’ils activent :
 Les interférons de type 1 prennent en compte les interférons α et interférons β et
jouent un rôle dans la réponse immunitaire innée. Ils sont produits par les cellules du
système immunitaire mais également par un grand nombre d’autres cellules (cellules
épithéliales…), suite à différents types d’interactions (les récepteurs TLR et RLR sont
détaillé dans le chapitre « Les récepteurs PRR ») :
o L’interaction d’ARN double brin viraux avec les récepteurs TLR-3 et RLR.
o L’interaction d’ARN simple brin viraux avec les récepteurs TLR-9 et RLR.
o L’interaction d’ADN bactérien avec les récepteurs TLR-9.
o L’interaction des LPS présent à la surface des bactéries gram négative avec
TLR-4.
 Les interférons de type 2 prennent en compte les interférons γ qui sont produit
uniquement par les cellules immunitaires (LB, LT, cellules NKT) lors de la réaction
immunitaire adaptative. Ils ont différents rôles plus ou moins direct au sein de
l’organisme : protection contre les infections virales, stimulation de l’activité
phagocytaire des macrophages, stimulation de la maturation des LT et LB,
augmentation de l’expression des molécules des complexes majeurs
d’histocompatibilités I et II par les macrophages, activation des polynucléaires
neutrophiles et des cellules NK…
L’interaction interféron-récepteur active la voie de signalisation JAK / STAT. JAK (pour «
Janus Kinase STAT ») est une protéine kinase dont le rôle est d’activer les facteurs de
transcription STAT par phosphorylation.
L’activation des JAK entraîne la phosphorylation des facteurs STAT qui se détacheront et
formeront un complexe (dimère) qui lui-même s’associera à une protéine IRF9. Le complexe
STAT1-STAT2-IRF9 passera ensuite dans le noyau, où il se fixera sur des éléments se
trouvant en amont d’un grand nombre de gènes. Ces gènes codent pour des protéines qui
induisent une résistance à la réplication virale. Pour ce faire elles bloquent la traduction en
favorisant la dégradation de l’ARN viral ou alors elles bloquent un facteur d’initiation de la

47
synthèse protéique, sans ce facteur, les virus ne peuvent plus induire la synthèse des protéines
qui leur sont nécessaires.
L’activation des lymphocytes
L’activation des lymphocytes est la conséquence de leur interaction avec un pathogène
antigénique, directement pour les lymphocytes B et via la présentation par une molécule du
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) pour les lymphocytes T. Les antigènes sont
reconnus par différentes structures caractéristiques présentent à leur surfaces, on parle
d’épitope.
Cette activation permet ainsi aux lymphocytes de passer d’un stade mature naïf à un stade
mature activé qui correspondra aux lymphocytes T cytotoxiques, lymphocytes T auxiliaires
(ou lymphocytes « helper »), plasmocytes et cellules mémoires. Les signaux d’activation
permettront l’activation de facteurs de transcription et ainsi l’expression de nouvelles
molécules indispensables aux cellules matures activée, entre autre pour leur prolifération.
Activation des lymphocytes T
Au niveau des lymphocytes T, le fragment antigénique présenté par la molécule du CMH est
reconnu par le TCR. Il est important de préciser que le fragment antigénique reconnu par le
TCR est obligatoirement de nature peptidique.
Activation des lymphocytes T-CD4
Reconnaissance du fragment antigénique
Les lymphocytes T-CD4 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des
molécules du CMH-II, eux-mêmes exprimées par les cellules présentatrices d’antigènes et de
manière plus caractéristique par les cellules présentatrices d’antigènes.
Une fois présentent au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les cellules présentatrices
d’antigènes seront véritablement scannées par les lymphocytes T-CD4 naïf qui chercheront à
reconnaître de manière spécifique le fragment antigénique dont ils sont spécifique. Si le TCR
reconnaît un antigène, le lymphocyte T s’arrêtera, permettant la formation d’une zone de
contact particulière que l’on appelle une « synapse » et ceci par des réarrangements
protéiques au niveau de celle-ci.
Suite à la formation de la synapse s’effectuera l’activation des lymphocytes T-CD4 et ceci par
deux types de signaux :
 Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs
ITAM des régions intracytoplasmique des chaînes du CD3 associées au TCR.
 Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du lymphocyte,
qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la
surface du lymphocyte T-CD4 et le récepteur B7 présent à la surface de la cellule
présentatrice d’antigène, ainsi que l’interaction entre le ligand du récepteur CD40
(CD40-ligand) présent à la surface du lymphocyte et le cluster de différenciation
CD40 présent à la surface de la cellule présentatrice d’antigène.

48
Différenciations des LT-CD4
Une fois ces cellules activées, on observera une phase de prolifération et de différenciation.
En effet la destinée de la cellule CD4 sera différente suivant les cytokines produites par la
cellule présentatrice d’antigène qui l’active. On distingue ainsi :
 Les lymphocytes T auxiliaire 1 (ou LT-H1) obtenus grâce aux interleukines IL-12,
IFN-γ et TNF-β. Les LT-H1 sont également responsables de l’augmentation de
l’expression du récepteur B7 indispensable à la formation des lymphocytes T
cytotoxiques (cf. suite du cours).
 Les lymphocytes T auxiliaire 2 (ou LT-H2) obtenus grâce à l’interleukine IL-4. Ils
jouent un rôle dans l’activation des lymphocytes B.
 Les lymphocytes T auxiliaire 17 (ou LT-H17) obtenus grâce à l’interleukine IL-23.
Figure 17: Activation lymphocyte CD4
Activation des lymphocytes T-CD8
Reconnaissance du fragment antigénique
Les lymphocytes T-CD8 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des
molécules du CMH-I, eux-mêmes exprimées par les cellules nucléées de l’organisme. En
effet les lymphocytes T-CD8 circulent à l’état pré-cytotoxique et reçoivent des signaux
d’activation pour devenir cytotoxique. Ces signaux leurs sont donnés suite à leur interaction,
également sous forme de « synapse », avec la cellule présentant le fragment antigénique
associé au CMH-I. Comme pour les LT-CD4 on distingue deux types de signaux :
 Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs
ITAM des régions intracytoplasmiques des chaînes du CD3 associées au TCR.

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 Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du lymphocyte,
qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la
surface du lymphocyte T-CD8 et le récepteur B7.
Il est nécessaire de préciser que la plupart des cellules nucléées cibles expriment les
molécules du CMH-I, ce qui n’est pas le cas du récepteur B7 exprimé par les cellules
présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). L’activation
n’est donc pas directe, et nécessite une seconde interaction avec une cellule présentatrice
d’antigène qui sera principalement la cellule dendritique.
Cependant la cellule dendritique exprime parfois trop faiblement le récepteur B7. De cette
manière, suivant la situation à laquelle on est confrontée, le lymphocyte T-CD8 peut être
activé par :
 La cellule dendritique infectée : Les cellules dendritiques infectées présentent
directement le B7 et en quantité suffisante. Ils permettent ainsi l’activation du LT
cytotoxique qui ira lyser la cellule cible présentant l’antigène. L’antigène devra être
présenté par les molécules du CMH-I et donc correspondre à des antigènes synthétisés
dans la cellule (antigène viral…).
 La cellule dendritique non infectée par cross-priming ou cross-présentation : Les
cellules dendritiques non infectées nécessitent préalablement l’internalisation de
l’antigène qui sera dégradé dans le cytoplasme, afin d’être présenté par des molécules
du CMH-I, bien que l’antigène vienne de l’extérieur.
o La cross-présentation est basée sur le fait que la paroi du phagosome
comporte des constituants du réticulum endoplasmique (CMH-I,
transporteurs). Après internalisation des fragments d’antigènes sont rejetés
dans le cytoplasme par des canaux. Ces antigènes sont dégradés par le
protéasome et à nouveau internalisés dans le phagosome afin de s’associer aux
molécules de classes 1 du CMH.
o Le cross-priming est basée sur le fait que certain agents infectieux vont
induire l’apoptose des cellules phagocytaires. Il se forme ainsi des
microparticules apoptotiques qui vont être internalisées par des cellules
dendritiques.
Le souci de ces cellules est qu’elle exprime trop faiblement le B7 ; ce cas de figure nécessite
l’aide des LT-CD4 (LT-H1 en particulier). En effet les LT-H1 vont reconnaître les antigènes
présentées par les molécules du CMH-II exprimées à la surface des cellules dendritiques, et
c’est l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface des
LT-H1 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface des cellules dendritiques qui
induira l’augmentation de l’expression du B7. Cette augmentation d’expression du B7
permettra ainsi la formation des signaux de costimulation et donc l’activation des LT
cytotoxiques.
Mécanisme d’action des LT cytotoxiques
Les lymphocytes T cytotoxiques sont responsables de l’immunité cellulaire aboutissant à la
mort de la cellule cible. On observe une libération des granules cytotoxiques (lysosomes
particuliers) qui contiennent deux catégories de molécules que l’on appelle des cytotoxines :

50
 La perforine est une protéine qui en se polymérisant forme des pores dans la
membrane de la cellule cible.
 Les sérine-estérases ont pour but de détruire l’ADN en activant des caspases qui iront
fragmenter l’ADN afin d’induire l’apoptose.
Figure 18: Activation du lymphocyte CD8
Activation des lymphocytes B
L’activation des lymphocytes B peut se faire de différentes manières suivant l’implication des
lymphocytes T : thymo-dépendante ou thymo-indépendante.
Activation thymo-dépendante
Les signaux d’activation
L’activation thymo-dépendante est la plus couramment utilisée et tout comme pour
l’activation des lymphocytes T on distingue deux types de signaux qui sont induit par
l’interaction antigène-BCR :

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 Les signaux de stimulation sont responsables d’une part de l’internalisation,
autrement dit de l’endocytose, du complexe antigène-BCR, permettant ainsi la
dégradation de l’antigène dans le système endosomale. Les fragments peptidiques
obtenus seront associés à des molécules du CMH-II, procurant au lymphocyte B le
statut de cellule présentatrice d’antigène. Les signaux de stimulation sont responsables
d’autre part de l’activation des tyrosines kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM
des régions intra-cytoplasmiques du dimère Igα-Igβ associé au BCR, entraînant ainsi
l’activation de facteur de transcription qui permettront l’expression de nombreuses
molécules.
 Les signaux de costimulation sont indispensables à une activation totale du
lymphocyte et sont permis par un certain nombre de corécepteurs (CD19, CD21 et
CD81) qui vont amplifier le signal.
Prolifération et augmentation de l’affinité
D’autre part les LB activés reçoivent encore des signaux de prolifération, qui ne sont cette
fois-ci pas induit par l’interaction antigène-BCR mais par les LT-H2. Ces signaux seront
induits par différents moyens : l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-
ligand) présent à la surface du LT-H2 et le cluster de différenciation CD40 présent à la
surface du LB, les interleukines IL-4 produites par les LT-H2, …
Suite à cette activation, les lymphocytes obtenus se multiplieront intensément et certains
d’entre eux donneront des plasmocytes qui produiront alors, comme expliqué dans les
chapitres précédents, des IgM de basse affinité pour l’antigène ; ces plasmocytes ne
quitteront pas les organes lymphoïdes secondaires.
Les autres cellules continueront de se multiplier dans les follicules primaires afin de former
des centres germinatifs, ces cellules sont alors appelées des centroblastes. Ces derniers
n’expriment plus de BCR car des mutations s’effectuent au niveau des gènes codant pour les
parties variables des chaines lourdes et des chaines légères, au fur et à mesure des divisions ;
on parle d’hypermutation somatique (cf. chapitre précédent).
Les centroblastes vont ainsi devenir des centrocytes qui ne se divisent plus et qui ré-expriment
à leurs surface un BCR qui reconnaît toujours le même antigène de départ mais avec une
affinité modifié. Ces centrocytes vont être sélectionnés par des complexes antigène-BCR
présent au niveau de cellules dendritiques folliculaires, et de cette manière seul ceux
exprimant des BCR ayant une forte affinité pour l’antigène recevront le signal de survie.
Le devenir des centrocytes
Les centrocytes sélectionnés vont à ce stade de nouveau interagir avec les LT-H2 permettant
ainsi la formation de deux types de cellules :
 Des plasmocytes qui vont produire des anticorps (IgM) de haute affinité pour
l’antigène. La sécrétion d’interleukines va permettre la commutation de classe, et de
cette manière il n’y aura plus de sécrétion d’IgM mais d’IgA, d’IgE ou d’IgG. On
observera une latence de 4 à 8 jours entre la production d’immunoglobulines de faible
affinité et celles de haute affinité.

52
 Des lymphocytes B mémoires qui vont quitter les follicules secondaires pour aller
dans la circulation et ceci afin de faciliter la rencontre avec l’antigène. Ces cellules ont
la caractéristique de pouvoir sécréter directement, sans temps de latence, des anticorps
de haute affinité lors d’une deuxième infection par le même antigène. La réponse
obtenue se produit pour des taux beaucoup plus faible d’antigène et est
considérablement plus importante en intensité.
Activations thymo-indépendantes
Contrairement à l’activation thymo-dépendante, les activations thymo-indépendantes ne
nécessitent pas l’aide des LT-H2 pour produire les anticorps. On les classe en 2 catégories :
 L’activation thymo-indépendante de type 1 entraîne une stimulation polyclonale
des lymphocytes B. Cette activation ne passe pas par le BCR mais par des récepteurs
communs à tous les LB qui reconnaissent les pathogènes que l’on appelle des
mitogènes.
 L’activation thymo-indépendant de type 2 entraîne une stimulation monoclonale
des lymphocytes B. Cette activation passe cette fois-ci par le BCR qui reconnaît des
déterminants sucrés répétitifs. On observera cependant essentiellement une
production d’IgM.
La complexité du système immunitaire et les nombreuses interactions cellulaires sur
lesquelles repose son fonctionnement ouvrent souvent la porte à des défaillances
fonctionnelles. Au-delà des fluctuations physiologiques qui permettent, par exemple, à
n’importe quelle personne en bonne santé de s’infecter à certaines moments de sa vie, il existe
des situations nettement pathologiques qui se caractérisent sur le plan clinique par
l’observation d’une fréquence anormale d’infections ou par le développement d’infections
dites opportunistes, c’est-à-dire causées par des agents qui ne produisent pas généralement de
maladies infectieuse chez les individus normaux.
Les déficits immunitaires peuvent être acquis ou congénitaux. Les formes héréditaires se
manifestent la plupart du temps durant l’enfance et elles conduisent souvent à une espérance
de vie limitée.
Ce sont généralement des maladies rares et profondes dont le diagnostic et le traitement
nécessitent une expertise très particulières n’existant que dans certains grands centres
pédiatriques.
Les formes acquises sont au contraire beaucoup plus fréquentes et elles se rencontrent
couramment dans la pratique médicale, nécessitant alors une reconnaissance et une attention
particulières.

53
Manifestation Cliniques
Les infections répétées sont le premier indice de l’existence possible d’un déficit immunitaire
et se rencontre aussi bien dans les déficits congénitaux qu’acquis, bien que souvent à un âge
différent.
Les principaux sites d’infection sont :
 La peau (folliculites, furoncles, cellulites, etc.)
 La cavité oro-pharyngée (gingivite, périodontite, pharyngite, amygdalite)
 Les voies respiratoires (otite, sinusite, bronchite, pneumonie, bronchiectasies)
 Le tube digestif (colite, entérite, rectite, abcès péri-rectaux)
 Les voies génitaux-urinaires (cystite, pyélonéphrite, prostatite, vaginite).
Les principaux agents infectieux sont presque toujours des bactéries susceptibles de causer
des infections chez les individus normaux : Staphylocoque, Streptocoque ou pneumocoque
hémophilus influenzae Pseudomonas, Clostridium, etc,
Les infections inusitées et/ou persistantes sont dues la plupart du temps à des agents
opportunistes de tous genres, qu’il s’agisse de bactéries de champignon (fungus) ou virus.
Ces agents infectieux n’ont pas l’habitude, sauf en de rares circonstances, d’entrainer des
infections chez les individus possédant une fonction immunitaire normale.
Voici quelques exemples d’infections à retenir comme pouvant être révélatrice d’un déficit
immunitaire sous-jacent:
 Pneumonie à pneumocystis carinii
 Candidose buccale persistante ou candidose profonde avec atteinte d’organe
 Nocardiose (cutanée, pulmonaire)
 Cryptococcose (méningée, pulmonaire)
 Aspergillose pulmonaire
 Sinusite à Mucor
 Pneumonie à cytomégalovirus
 Cystite hémorragique à adénovirus
 Infections granulomateuses chroniques (TB, Mycobactérie atypiques)
 Septicémie à listéria monocytogenes
 Pneumonie due au virus respiratoire syncithial.
Plusieurs syndromes d’immunodéficience peuvent être associés de manière constante ou
inconstante à des manifestations d’auto-immunité, témoignant d’une dysrégulation immune
qui permet l’expansion anormale de clones lymphocytaires ou plasmocytaires auto réactifs.
Les expressions les plus communes de ce phénomène sont l’anémie hémolytique auto-
immune, le purpura thrombotique immun, l’arthrite rhumatoïde et parfois même l’anémie de
Biermer.

54
Certaines déficits immuns sont aussi associés à une incidence anormalement élevée de
lymphome (ex : le SIDA).
On peut classer les déficits immunitaires en trois grands groupes, selon leur origine
physiologique :
Les déficits d’origine lymphocytaire (congénitaux ou acquis)
 Agammaglobulinémie totale (maladie de Burton)
 Hypogammaglobulinémies sélectives
 Déficience sélective des lymphocytes T
 Déficience sélective des lymphocytes B
 Déficience combinée grave de l’immunité (SCID) : Plusieurs variantes
 Déficience en adénosine déaminase lymphocytaire
 Syndrome de Wiskott-Aldrich (avec thrombopénie et eczéma)
 Syndrome d’ataxie-télangiectasie
Les déficits d’origine phagocytaire (congénitaux ou acquis)
 Neutropénie transitoire, chronique ou cyclique
 Déficits d’adhésion leucocytaire
 Déficience congénitale en interféron-gamma
 Maladie chronique granulomateuse de l’enfant.
Les déficits du complément (congénitaux ou acquis)
 Déficit en C2
 Déficience en C3
 Déficience en C6
La classification ci-dessus, incomplète d’ailleurs, n’est donnée qu’à titre indicatif afin de bien
faire comprendre l’étendue des origines possibles d’un déficit immunitaire.
Elle englobe plusieurs maladies congénitales rarement rencontrées en pratique et dont la
description ne serait pas pertinente dans ce cours ou encore à leur traitement
En ce qui concerne les déficits immunitaire acquis, il importe de rappeler leurs causes les plus
fréquentes, puisqu’elles sont souvent reliées à la nature-même de diverses maladies hématologiques.
 Hypogammaglobulinémies acquises associées aux syndromes lymphoprolifératifs (leucémie
lymphoïde chronique, Myélome Multiple, Lymphome).
 Déficit des lymphocytes T associé à la maladie d’Hodgkin.
 Neutropénie sévère associée aux syndromes myélodysplasiques, aux aplasies médullaires et
aux leucémies aigues.
 Déficit immunitaire combiné associé à la maladie du greffon-contre l’hôte survenant suite à
une allogreffe de moelle osseuse (Hypogammaglobulinémie, déficit de CD4).

55
 Déficit sélectif des lymphocytes T secondaire à l’administration de médicaments de la classe
des analogues des purines (Fludarabine, cladribine) fréquemment utilisés dans le traitement
des lymphomes.
 Déficit immunitaire combiné secondaire à l’administration de divers médicaments
immunosuppresseurs : Corticostéroïdes, Cyclophosphamides, azathioprine, Méthotrexate,
Cyclosporine, tacrolimus, mycophénolate, sérum anti lymphocytaire).
 Déficit sélectif des lymphocytes T secondaire à l’infection par le virus de l’immunodéficience
humaine /VIH (SIDA).
Figure 19 Déficit combiné des lymphocytes T et B
Figure 20: Taux des lymphocytes CD4 (SIDA)

56
Diagnostic et investigation
Toute suspicion d’un déficit immunitaire doit normalement faire l’objet d’une investigation
plus approfondie, tant clinique que biologique, afin d’en déterminer si possible le mécanisme,
la cause et, bien sur le traitement.
L’anamnèse tentera de mettre en évidence ou de préciser selon le cas la fréquence, la durée et
les symptômes de chacune des infections survenues chez le malade ainsi que les circonstances
associées à chaque épisode.
Un relevé des vaccinations ou immunisations antérieures s’imposent surtout chez les enfants.
Il est aussi important de s’informer de tous les médicaments reçus en relation avec les
épisodes infectieux et de connaitre l’existence de toute autre maladie, néoplasique ou non,
préalablement diagnostiquée chez le patient. Ne pas oublier le recherche des facteurs de
risque pour l’infection par le VIH. On doit enfin porter une attention particulière à la
recherche d’antécédents familiaux pouvant permettre de postuler ou non l’existence d’une
immunodéficience congénitale.
A l’examen physique, on s’attardera à rechercher une fièvre anormale ou des manifestations
cutanéo-muqueuses d’infection, tout en s’assurant de la présence ou absence de
manifestations d’une maladie lymphoproliférative (adénopathies par exemple).
Le tout pourra être complété d’une radiographie pulmonaire et parfois d’une scintigraphie au
gallium capable de démontre la présence de foyers infectieux profonds et cliniquement
inapparents.
Figure 21: Neutropénie cyclique, déficit en IgA et anémie hémolytique autoimmune

57
Une formule sanguine doit être obtenue en premier lieu afin d’éliminer au départ une
neutropénie ou une lymphopénie pouvant servir d’indice diagnostique immédiat.
Dans l’hypothèse ou une neutropénie cyclique, celle-ci devra être répétée systématiquement à
toutes les semaines pendant un minimum de 6 semaines avant de pouvoir conclure.
Rappelons au passage qu’une lymphopénie se définit habituellement par une numération
lymphocytaire absolue inférieure à 1000/mm3 chez l’adulte ou 2000/mm3 chez le jeune
enfant.
Une étude de Phénotypage par cytométrie de flux permettra de déterminer l’importance et la
proportion respective des différentes populations (T, B, NK) et sous-populations (CD4, CD8)
des lymphocytes circulants à la recherche d’un déficit sélectif (ex : diminution importante des
lymphocytes CD4 dans le SIDA).
Un dosage quantitatif des trois principales classes d’immunoglobulines du sérum (IgA, IgG,
IgM) permettra d’établir rapidement et facilement l’existence ou non d’une
Hypogammaglobulinémie, sans toutefois renseigner sur son origine.
Enfin, des cutiréactions d’hypersensitivité retardée en réponse à des antigènes courants
comme la tuberculine, le candida albicans ou le virus des oreillons, permettront d’éliminer ou
de confirmer un état d’anergie (ex : dans la maladie de Hodgkin).
Figure 22: Déficit congénital en IgA

58
La déficience en IgA est certainement l’immunodéficience congénitale la plus fréquente
puisqu’elle s’observe chez environ 1/600 personnes dans la population blanche d’origine
européenne.
Elle est beaucoup moins fréquente chez les africains et chez les asiatiques (1/20000 environ).
Elle se définit par une absence mesurable d’IgA sérique, ou par un taux mesurable inférieur à
0.007g/L. la normale chez l’adulte étant de 0.9 à 4.5 g/L.
Figure 23: Le taux des Ig totales dans la déficience immunitaire commune variable
Les personnes atteintes d’un déficit in IgA possèdent par ailleurs des taux d’IgG et d’IgM
normaux, un nombre normal de lymphocytes circulants T et B, une fonction phagocytaire
normale et un complément total normal. Bien que le mécanisme exact de cette
agammaglobulinémie sélective ne soit pas bien connu, on croit qu’elle implique un

59
quelconque défaut de maturation des lymphocytes B empêchant ces derniers de se transformer
normalement en plasmocytes sécréteurs d’IgA.
La plupart des individus déficients in IgA sont totalement asymptomatique. C’est pourquoi le
diagnostic de cette condition est très souvent effectué au hasard d’un dosage des Ig sériques
motivé pour d’autres raisons.
Un faible pourcentage des patients peuvent néanmoins être affligés d’infections fréquentes,
comme des otites, pharyngite, sinusites, bronchites ou pneumonies ayant tendance à se
chroniciser et pouvant nécessiter une antibiothérapie prolongée. Il existe aussi chez cette
population de malades, une fréquence anormalement élevée de maladies auto-immunes
comme le lupus érythémateux, l’arthrite rhumatoïde, l’anémie hémolytique auto-immune ; la
dermatomyosite ou le syndrome de Sjogren.
Ces patients sont aussi susceptibles de développer des alloanticorps anti-IgA puisque cette
protéine leur est étrangère.
L’exposition préalable du patient au plasma human constitue la cause la plus probable du
développement de tels anticorps. Advenant une exposition subséquente, les malades porteurs
d’anti-IgA peuvent développer une réaction allergique grave, voire même anaphylactique, à la
suite d’une transfusion sanguine.
Chez tout patient connu porteur d’une déficience en IgA, il est donc recommandé, avant une
transfusion, de rechercher la présence d’anticorps anti-IgA. Si cette recherche s’avère
positive, on recommandera d’utiliser des concentrés érythrocytaires soigneusement lavés pour
y retire toutes trace de plasma, ou du sang iso groupe provenant d’un donneur lui-même
déficient in IgA.
Mis à part les antibiotiques lorsque nécessaire, ou le traitement de toute maladie associée, il
n’existe aucune forme de traitement spécifique de l’immunodéficience en IgA. Comme les
préparations commerciales d’immunoglobulines humaines pour injections intraveineuse ne
contiennent pas d’IgA, elles sont inutiles dans cette maladie, sauf lorsqu’il existe une
déficience concomitante en IgG2 (environ 10% des cas).
La déficience immunitaire dite commune variable est relativement commune puisqu’elle
survient approximativement chez 1/50000 personnes. Elle est aussi dite variable en raison de
la variabilité dans l’importance de ses manifestations cliniques.
Ce syndrome ce caractérise par une diminution de toutes les classe d’immunoglobulines (A,
G, M) associée à un nombre diminué de lymphocytes B, s’accompagnant d’infections
fréquentes et pouvant se manifester à partir de l’adolescence jusqu’à la quatrième ou la
cinquième décade de la vie.
Son étiologie demeure obscure, sans incidence familiale ni mode de transmission précis.
Certains patients peuvent n’avoir qu’une diminution de l’IgA et de l’IgG avec préservation de
l’IgM. Un déficit associé de la fonction lymphocytaire T est documenté dans 50% des cas.

60
Les infections sont le plus souvent bactériennes et intéressent principalement les voies
respiratoires sous formes d’otites, sinusites, bronchites ou pneumonies pouvant conduire au
développement de bronchiectasies. Certaines patients souffrent également d’arthrite
inflammatoire touchant les poignets ; coudes ou les genoux.
Les manifestations auto-immunes associées sont fréquentes : sprue non tropicale, maladie de
Crohn, anémie pernicieuse. Il y a aussi parfois une hyperplasie lymphoïde diffuse manifestée
sous forme de poly adénopathie et splénomégalie sans évidence de malignité à la biopsie.
Le diagnostic est habituellement confirmé par le dosage des immunoglobulines sériques et par
la démonstration soit d’un nombre diminué de lymphocytes B circulants, soit par l’incapacité
de ceux-ci à répondre normalement à une stimulation antigénique appropriée
Figure 24: les organes affectés par la DICV

61

62
LES CYTOSES REACTIONNELLES
L’érythrocytose est définie plus strictement comme une augmentation anormale de la
masse ou du volume total d’érythrocytes dans l’organisme. Elle fait référence à une
augmentation isolée du nombre des globules rouges circulants et ne doit pas être confondu,
comme c’est souvent le cas, avec celui de polyglobulie, ce dernier terme signifiant une
augmentation simultanée des globules rouges et d’au moins un autre type de cellules
sanguines.
La mesure du volume érythrocytaire total permet de distinguer les vrais érythrocytoses des
érythrocytoses factices : ces dernières se rencontrent :
1- Lorsqu’il y a hémoconcentration par diminution du volume
plasmatique (déshydratation)
2- Chez certains sujets soumis au stress : c’est l’érythrocytose dite de
« stress », aussi appelée maladie de Gaisbock, associée à un désordre
de la régulation normale du volume plasmatique.
3- Dans la béta-thalassémie mineur, ou l’on peut observer une
concentration de globules rouges supérieure à 5.500.000/mm3, mais
avec une hémoglobine inférieure à 13.0 g/L, en raison d’une
microcytose importante des hématies.
Figure 25: Les polyglobulies

63
1 - Normal : les cellules occupent environ 45% (Hématocrite) du volume total.
2 - Fausse polyglobulie par microcytose : les hématies sont petites, plus nombreuses que la
normale. Elles occupent la même place (volume globulaire total normal). Le volume
plasmatique est normal de même que l'hématocrite.
3 - Fausse polyglobulie par hémoconcentration : le volume plasmatique est abaissé, le volume
globulaire total normal.
4 - Vraie polyglobulie : augmentations du volume sanguin total et du volume globulaire total
alors que le volume plasmatique est normal.
La possibilité d’une érythrocytose est presque toujours évoquée par des mesures relatives
observées sur un hémogramme, soit par une hausse anormale de l’hématocrite, du taux
d’hémoglobine ou par une augmentation du nombre de globules rouges.
Ces paramètres étant des mesures de concentration donc relatives, ils peuvent être à la hausse
aussi bien parce que qu’il y a augmentation de la masse érythrocytaire que parce qu’il y a
diminution de la masse plasmatique. En conséquence, le diagnostic évoqué par l’une ou
l’autre de ces mesures doit toujours être confirmée par une mesure absolue du volume
érythrocytaire après marquage des érythrocytes par le chrome radioactif (Cr51). Elle a pour
but de quantifier le volume occupé dans l'organisme par les hématies.
Elle est réalisée par une technique de dilution en utilisant les hématies du patient : elles sont
prélevées, marquées par le chrome 51 et réinjectées au patient. Elles vont se diluer dans la
circulation. Un prélèvement sanguin ultérieur permettra de connaître la radioactivité d'un
volume donné et de calculer le volume globulaire total.
Une polyglobulie vraie est définie par une masse globulaire :
> 36 ml/Kg chez l'homme,
> 32 ml/Kg chez la femme,
Ou > 125 % de la masse théorique (selon poids, taille et sexe)
Il n'est pas nécessaire de pratiquer cet examen en cas d'hématocrite > 60 %.
Les érythrocytoses secondaires sont la conséquence d’une sécrétion accrue d’érythropoïétine
qui est responsable d’une production élevée mais isolée d’hématies. Les polyglobulies
secondaires ne s’accompagnent jamais de splénomégalie. Le risque thrombogène existe dans
les polyglobulies secondaires liées à une hypoxie.
Une telle hypersécrétion d’Epo est :
 appropriée à une hypoxémie tissulaire ;
 ou inappropriée d’origine tumorale maligne ou bénigne.

64
La polyglobulie du tabagisme est très fréquente et doit être systématiquement recherchée à
l’interrogatoire et par le dosage de la carboxy-hémoglobinémie. Des taux supérieurs à 3%
sont suffisants pour induire une polyglobulie. Il existe une augmentation du taux de carboxy-
Hb réduisant le transport de l’O2 dans les tissus : oxycarbonisme chronique responsable d’une
augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène. Interviennent également dans la
polyglobulie du tabagisme un trouble des échanges gazeux par maladie des petites voies
aériennes et une hémoconcentration liée à l’effet anti-ADH de la nicotine. Il faut 3 mois
d’abstinence pour voir se corriger la polyglobulie du tabagisme.
L’intoxication chronique à l’oxyde de carbone (agents de la circulation exposés aux heures
de pointe en milieu urbain, travail au contact de moteurs à explosion en milieu confiné)
augmente l’affinité de l’Hb pour l’O2 et peut engendrer une polyglobulie.
Les polyglobulies par sécrétion appropriée d’érythropoïétine : polyglobulies
réactionnelles à une hypoxie tissulaire : Elles résultent toujours de l’existence d’une
hypoxie tissulaire responsable d’une réponse appropriée érythropoiétique rénale.
Figure 26: Sécrétion de l'EPO
L’hypoxie tissulaire est :
o soit associée à une hypoxémie (insuffisance de l’hématose ou contamination
du sang artériel) ;
o soit sans hypoxémie (PO2 normale mais affinité augmentée de l’Hb pour
l’O2).
Polyglobulies avec hypoxémie : Il existe une hypoxémie repérée par la diminution de la
SaO2 inférieure à 92% (importance de la gazométrie artérielle).

65
Il s’agit soit de maladies pulmonaires hypoxémiantes, de cardiopathies cyanogènes ou de
polyglobulies d’altitude.
La gazométrie artérielle recherche une hypoxie (SaO2 < 92%), une augmentation du taux de
carboxy-Hb (HbCO).
 Maladies pulmonaires : Les maladies pulmonaires sont la cause la plus fréquente des
polyglobulies par hypoxémie. Ce retentissement hématologique reste cependant
inconstant quelque soit le degré de désaturation en oxygène du sang artériel.
 L’insuffisance respiratoire chronique est secondaire à une
bronchopathie chronique obstructive (BPCO).
 Le syndrome d’hypoventilation alvéolaire explique l’hypoxémie du
syndrome de Pickwick qui associe obésité, apnée du sommeil, cyanose
avec hypercapnie et polyglobulie.
 Le syndrome d’apnée du sommeil peut aboutir à créer une
polyglobulie, surtout chez les sujets obèses en provoquant des périodes
d’hypoxie profonde mais intermittentes. Toutes ces situations peuvent
se compliquer d’une insuffisance cardiaque droite que la polyglobulie
favorise par l’hypervoscosité et l’augmentation des pressions dans la
cavité droite et l’artère pulmonaire. Une cyanose s’ajoute à l’érythrose.
 Cardiopathies cyanogènes congénitales avec shunt droit gauche : La polyglobulie
est proportionnelle à la désaturation du sang artériel. Il s’agit de malformations
congénitales avec shunt droit-gauche s’accompagnant de cyanose importante, d’un
hippocratisme digital, de signes cardiaques auscultatoires propres à chaque anomalie.
Il faut en rapprocher les fistules artérioveineuses pulmonaires de la maladie de Rendu-
Osler.
 Polyglobulie d’altitude : Il s’agit d’une réponse physiologique à une baisse de la
pression partielle en O2 de l’air ambiant (altitudes de 1500-3000m). Elle peut être
responsable de maux de tête, de bourdonnements d’oreille, de taches scintillantes
oculaires ou de somnolence (mal chronique des montagnes).
Polyglobulies sans hypoxémie
Polyglobulies par défaut de libération d’oxygène par l’hémoglobine
Il faut noter que l’augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène crée les
conditions d’une hypoxie tissulaire.
Figure 27: Libération de l'oxygène par l'hémoglobine

66
Hyper affinité de l’hémoglobine (Hb) pour l’O2 : Il s’agit d’une anomalie congénitale de
l’Hb par mutation de l’hémoglobine modifiant les interactions hème-hème au sein de la
molécule. La transmission est autosomale dominante et la polyglobulie souvent modérée et
bien tolérée.
La détermination de la P50 : Elle permet de rechercher une affinité augmentée de l’Hb pour
l’O2 en mesurant la P50. La suspicion de l’existence d’une hémoglobine hyperaffine impose
la réalisation d’explorations éléctrophorétiques de l’hémoglobine de réalisation difficile.
La P50 est diminuée < 23 mmHg (le 2-3 DPG est normal).
Le diagnostic d’hémoglobine hyperaffine repose sur l’étude de la courbe d’affinité de l’Hb
pour l’O2 ou P50 et le dosage du 2-3 DPG : si celui-ci est normal et la P50 diminuée, il existe
une Hb hyperaffine et il faut rechercher une hémoglobine anormale par électrophorèse et
électrofocalisation.
Figure 28: Affinité de l'hémoglobine
Déficit en 2-3 diphosphoglycérate kinase ou 2-3 diphosphoglycérate mutase (rare) : le
déficit en 2-3 DPG augmente l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène. Il existe une
mutation de la DPG-mutase.
Figure 29:2-3 DPG

67
Polyglobulies secondaires à une sécrétion inappropriée d’Epo : Elles sont associées dans
la plupart des cas à des tumeurs bénignes ou malignes qui paraissent sécréter directement
l’érythropoïétine (mise en évidence de l’ARNm dans les cellules tumorales du rein, du foie,
de l’hémangioblastome du cervelet). Dans d’autres cas on peut écarter un effet indirect ou
parfois une anomalie de sécrétion de l’érythropoïétine.
 Les maladies tumorales
Il s’agit de causes rares de polyglobulies (2%).
Les tumeurs les plus fréquentes sont :
o l’hypernéphome ou carcinome à cellules claires du rein de l’adulte : 2% des
cas sont associées à une polyglobulie. Cette tumeur est responsable de 40% des
polyglobulies secondaires avec sécrétion inappropriée d’Epo.
o l’hépatocarcinome (5-10% des polyglobulies tumorales) et
l’hémangioblastome du cervelet sont plus rarement en cause.
o quelques cas de volumineux fibromes utérins, de tumeurs testiculaires
androgénosécrétantes, de tumeurs surrénaliennes bénignes ou malignes ont été
décrites comme causes potentielles de polyglobulie.
 Causes rénales non tumorales, Il s’agit des maladies rénales, essentiellement les
kystes rénaux volumineux ou multiples, en cas d’hydronéphrose, de sténose de l’artère
rénale, glomérulonéphrites. Les cas observés après transplantation rénale résultent
d’une réponse érythropoïétinémique trop intense et parfois trop durable par le rein
transplanté.
Polyglobulies familiales : Une polyglobulie avec élévation du taux d’érythropoïétine peut
être observée en dehors d’un trouble de l’affinité de l’hémoglobine et d’une anomalie du 2-3
DPG. Il peut exister une mutation du récepteur à l’érythropoïétine ou du gène VHL dans la
polyglobulie familiale de Chouvache.
L’érythrocytose idiopathique a été isolée des polyglobulies secondaires et primaires par
plusieurs auteurs. Il s’agit d’une polyglobulie vraie ne comportant qu’une augmentation de la
lignée rouge sans critères formels de la maladie de Vaquez sans cause secondaire connue.
Cette entité représente 10-30% des polyglobulies vraies vues en Hématologie.
Le terme d’érythrocytose idiopathique s’applique à un groupe de patients ayant une
augmentation du volume globulaire total supérieur à la normale calculée (polyglobulie vraie
ou érythrocytose absolue) chez lesquels le diagnostic d’érythrocytose secondaire ou primitive
ne peut être retenu après les explorations appropriées.
L’érythrocytose idiopathique est en fait une entité hétérogène. Devant une érythrocytose en
apparence idiopathique, il faut mener une enquête étiologique qui inclut la recherche :
 d’individus ayant une variation physiologique au-delà des valeurs normales
retenues ;
 de maladies de Vaquez débutantes : 10-15% des érythrocytoses idiopathiques
évoluent vers un tableau typique de polyglobulie de Vaquez en quelques années. La
mise en évidence de progéniteurs érythroides anormaux (pousse spontanée des BFU-
E) amène à considérer qu’une partie de ces érythrocytose pousseront de véritables
syndromes myéloprolifératifs de type maladie de Vaquez de présentation atypique.
 des érythrocytoses congénitales méconnues : anomalie du récepteur à
l’érythropoïétine de nature souvent familiale (hérédité dominante) entraînant une perte

68
de l’activité ligante de la portion intracytoplasmique des phosphatases à activité de
régulation négative (il existe dès lors une pousse spontanée des BFU-E et une
érythropoïétinémie basse) ; hémoglobines à affinité augmentée pour l’O2 ; absence
congénitale du 2-3 DPG et augmentation du taux d’hémoglobine HbF.
 de causes non reconnues ou non reconnaissables d’érythrocytoses acquises
secondaires :
 Hypoxémies artérielles incluant des syndromes d’hypoventilation
alvéolaire parfois nocturnes (mesure continue de la Sa02) et des malformations
artérioveineuses pulmonaires ; intoxications tabagiques (dosage du taux d’HbCO) ;
 Pathologies hépatiques liées à une consommation alcoolique chronique,
hépatomes, hépato hémangiome, hyperplasie nodulaire focale ; hépatite ;
 lésions rénales : hypernéphrome, tumeur deWilms, polykystose ; sténose
de l’artère rénale ; transplantation rénale ; hydronéphrose ; pathologie rénale parenchymateuse
diffuse.
 lésions endocriniennes : tumeurs surrénaliennes (syndrome de Cushing ;
syndrome de Conn ; phéochromocytome) ; pathologie thyroïdienne.
 Tumeurs diverses : cérébelleuses, hémangioblastome ; tumeurs utérines ;
tumeurs ovariennes ; tumeurs cutanées ; tumeurs bronchiques ; tumeurs parotidiennes ;
lymphomes.
 Médicaments : androgènes, cobalt, nickel.
Sur le plan clinique, les patients porteurs d’érythrocytose idiopathique sont avant tout de
sexe masculin avec un âge médian au diagnostic de 55-60 ans. La moitié des patients sont
reconnus à l’occasion d’une complication thrombotique. Les thromboses sont moins
fréquentes lorsque l’hématocrite est ramené dans des valeurs normales. Les saignées
apparaissent comme le traitement de choix pour réduire le taux d’hématocrite (au-dessous de
45%), s’il est supérieur à 54%. Cet objectif peut également s’appliquer aux patients ayant des
valeurs moins élevées de l’hématocrite mais possédant par ailleurs d’autres facteurs de risque
thrombotiques.
Figure 30: Plan clinique

69
Les Polynucléoses : La moelle normale réagit à divers formes d’agression par une
surproduction d’éléments cellulaire de la lignée granulocytaire. Cette réaction dure aussi
longtemps que persistent dans la circulation les médiateurs solubles (facteurs de croissance)
résultant de cette agression, et cessera après la fin de celle-ci.
La polynucléose neutrophile (neutrocytose) : Il existe une Neutrophilie lorsqu’il y a excès de
neutrophiles au dessous de 7500/mm3. Celle-ci peut résulter de l’un ou l’autre des
mécanismes suivant :
1- Démargination des polynucléaires neutrophiles adhérant à
l’endothélium (ex, stress physique ou psychologique).
2- Inhibition de la diapédèse (ex, prise de corticostéroïdes systématiques).
3- Libération médullaire accrue (ex, infection).
 Démargination : cette sorte de neutrocytose est en réalité une pseudo-neutrocytose car
le nombre total de neutrophiles intravasculaires n’est pas augmenté. Mais le
compartiment des neutrophiles circulants (donc comptés lors d’une prise de sang
augmente au détriment du compartiment marginal. Normalement, cette pseudo-
neutropénie ne peut guère dépasser 20000 PN/mm3, c’est-à-dire trois fois le nombre
normal maximum des neutrophiles circulants, car les compartiments marginal et
circulant sont approximativement de même taille. Elle est de courte durée, cessant
moins de 60 minutes après la fin de l’événement déclenchant. La pseudo-neutrocytose
attribuable à la démargination ne modifie pas le rapport stabs/polynucléaires : Le
pourcentage des stabs n’est pas augmenté. Elle se rencontre lors de stress, ou de
décharge d’adrénaline (ex, émotions fortes, exercice physique violent).
 Inhibition de la diapédèse : Mécanisme rare de neutrocytose (corticostéroïdes à dose
élevé, syndrome de Cushing). Il y a blocage de l’émigration hors des vaisseaux (dans
les tissus), cette diapédèse des neutrophiles constitue un processus physiologique
important et constant, puisque le destin du polynucléaire est d’aller combattre et
mourir dans le compartiment extravasculaire. La neutrocytose du malade prenant des
corticostéroïdes est trompeuse, car elle suggère une capacité réactionnelle intacte de la
granulopoièse et des neutrophiles. En réalité, elle traduit une déficience fonctionnelle.
D’autre part, les corticostéroïdes ont un deuxième effet, soit d’augmenter la libération
médullaire des granulocytes neutrophiles. En pathologie, on rencontre beaucoup plus
fréquemment l’altération contraire, soit l’exacerbation de la diapédèse (lors
d’infection, d’inflammation).
 Libération médullaire accrue : Trois processus médullaires se conjuguent : a)
Utilisation des réserves médullaires= (La moelle normale contient 15 à 20 fois plus de
neutrophiles que le sang, La première phase de la neutrocytose de provenance
médullaire se produit par approvisionnement à même les réserves d’éléments
médullaires murs. Au début les polynucléaires sont libérés préférentiellement aux
stabs, de tell sorte que la neutrocytose initiale ne comporte qu’une faible augmentation
des stabs); b) production accrue des neutrophiles= (mécanisme essentiel pour

70
continuer à approvisionner le sang alors que les réserves s’épuisent. C’est le processus
le plus important au-delà de la phase initiale. Le rapport stabs/neutrophiles dans la
moelle est alors beaucoup plus élevé qu’auparavant : il en résulte une hausse du
pourcentage de stabs dans la formule leucocytaire sanguine) et c) maturation et
libération accélérées= (une granulopoièse très stimulé brule les étapes, la présence de
granulations toxiques et de corps de Dole dans les polynucléaires neutrophiles
circulants témoigne d’une maturation médullaire écourtée. La barrière moelle-sang
devient plus perméable, et un petit nombre de précurseurs réussissent à la franchir :
qques métamyélocytes, myélocytes et parfois un promyélocyte apparaissant dans le
sang. Exceptionnellement, un nombre plus impressionnant de ces précurseurs se
retrouvera dans le sang, en association avec une neutrocytose très élevée : c’est ce
qu’on appelle une réaction Leucémoide.
Circonstances réactionnelles : myélémie modérée (<15 %) ou absente ; parfois
anomalies morphologiques des PNN
- Stress : exercice violent convulsions, douleur intense, choc électrique, grands
traumatismes
- Infections : bactériennes aiguës, généralisées ou localisées, souvent à pyogènes
(myélémie possible < 15%), fongiques (actinomycose, coccidiomycose), parfois virales
(herpes, poliomyélite)
- Syndromes inflammatoires : maladies systémiques (arthrite rhumatoïde, périarthrite
noueuse, colite ulcéreuse, M de Hodgkin, …), goutte
- Nécroses tissulaires étendues: infarctus du myocarde, pancréatite aiguë, tumeurs
malignes,…
- Divers médicaments : lithium, rituximab, injection d’adrénaline, corticothérapie
(augmentation + importante si fortes doses), facteurs de croissance hématopoïétiques (G-
CSF)
- Phase de réparation d’une agranulocytose ou d’une aplasie médullaire (chimio induite ou
non)
- Divers :
 désordres endocrines : hypercorticisme, hyperthyroïdie, diabète
 période post-prandiale
 grossesse (au cours du travail et en post – partum (1-2 jours); début de
période menstruelle, éclampsie et pré éclampsie
 tabagisme chronique [si > 15 cigarettes/jour, par démargination et
augmentation de production ; un arrêt complet du tabac entraîne la disparition de la
polynucléose en 3-6 semaines]
 crise drépanocytaire
 syndrome de Sweet avec manifestations cutanées
 hépatite alcoolique aiguë

71
Hypercytokinémie paranéoplasique : diverses tumeurs solides, principalement les
cancers bronchiques (Nb PNN parfois > 100 G/L, exclusivement PNN matures, sans
myélémie)
 post splénectomie (pendant environ 1 mois)
 neutrophilies congénitales (exceptionnelles) = idiopathique chronique, ou
avec déficit en C3b ou en molécules d'adhésion en surface des neutrophiles, ou avec
splénomégalie, avec urticaire, anomalie de réponse à certaines cytokines
 empoisonnement avec certains toxiques (éthylène glycol)
 morsures de serpents et autres animaux venimeux
Une infection bactérienne sévère s’accompagne d’une Neutrophilie avec déviation à
gauche de la formule d’Arneth
Figure 31: Formule d'Arneth
La neutropénie paradoxale est une réaction inattendue qui peut survenir lors d’infections très
sévère dans lesquelles on s’attendait plutôt à observer une neutrocytose réactionnelle,
habituellement on remarque une augmentation relative des stabs et des autres signes de
déviation à gauche de la formule leucocytaire : la production médullaire, malgré ses
limitations, est quant même augmenté et accélérée par rapport à son régime habituel.

72
La neutropénie paradoxale est l’équivalent physiologique, pour les polynucléaires
neutrophiles de l’anémie hémolytique avec érythropoïèse typiquement augmentée mais
relativement insuffisante.
La polynucléose éosinophile (Eosinophilie) : Supérieure à 500 Eos/mm3, les causes
principales des éosinophiles réactionnelles sont :
1- Des affections allergiques (asthme, eczéma, réactions médicamenteuses,
autres allergies chroniques).
2- Certaines parasitoses (ascaris, oxyure, ankylostome, trichine, et autres)
3- Les vasculites granulomateuses (Wegener, Churg-Strauss, périartérite
noueuse)
4- Divers maladies dermatologiques
5- Certains cancers, hématologiques (Hodgkin
6- Les syndromes hyper éosinophiles
7- Leucémie à éosinophile, condition très rare
La polynucléose basophile (basocytose) : elle existe lorsqu’on trouve plus de 300 Baso/mm3,
elle souvent associée à une hyperhistaminémie et susceptible de causer du prurit, leur
présence évoque souvent un syndrome myéloprolifératif chronique (ex, LMC).
La monocytose : est définie par l’existence d’un nombre absolue de monocytes circulants
supérieur à 1000/mm3. Une monocytose réactionnel peut s’observer en association avec :
1- Les infections (chroniques surtout) bactériennes, parasitaires et virales
2- Un début de régénération médullaire après une période d’aplasie profonde
3- Certains syndromes inflammatoires (connectivites, polyarthrite rhumatoïde,
sarcoïdose, entérite régionale, etc,)
4- Un état post-splénectomie
En l’absence de l’une ou de l’autre des conditions précédentes, il faut soupçonner l’existence
d’une monocytose primaire ou néoplasique tel rencontrer dans les leucémies monocytaire ou
myélo-monocytaire chronique.
La lymphocytose : Les causes d'hyperlymphocytose sont très différentes en fonction de l'âge
et de la morphologie des cellules lymphocytaires.
Lymphocytes > 5000/mm3 chez l'adulte
Lymphocytes > 9000 chez le nourrisson
Lymphocytes > 7 000 chez l'enfant
Une hyperlymphocytose vraie se définit par une augmentation du nombre absolu de
lymphocytes sanguins.

73
Le terme d'« inversion de formule leucocytaire » est sans signification précise et doit être
banni.
Figure 32: Lymphocytose sanguine et âge
 Les hyperlymphocytoses constituées de cellules morphologiquement normales :
 Chez l'enfant, elles sont avant tout réactionnelles à une infection et bénignes :
coqueluche, viroses.
 Chez l'adulte, elles évoquent en premier lieu un syndrome lymphoprolifératif, surtout
après 40 ans. Ce sont des maladies comportant une prolifération clonale de cellules
lymphocytaires de type B dans la moelle osseuse et secondairement dans le sang et les
organes lymphoïdes (ganglions, rate). Une maladie domine ce groupe : la Leucémie
Lymphoïde Chronique (LLC).
 Toute hyperlymphocytose chronique nécessite la réalisation d'un immunophénotypage des
lymphocytes sanguins. C'est un examen essentiel pour affirmer une leucémie lymphoïde
chronique ou orienter vers un autre syndrome lymphoprolifératif.
 L'hyperlymphocytose peut être morphologiquement constituée de cellules anormales. La
présence de « grands mononucléaires hyperbasophiles » : cellules polymorphes qui
caractérisent un syndrome mononucléosique.
La thrombocytose (Hyperplaquettose) : Une thrombocytose existe, chez l’adulte, lorsque la
numération des plaquettes se situe au-delà de 450000/mm3 après avoir être mesurée à plusieurs
reprises. L’Hyperplaquettose est soit transitoire soit persistante.
Les hyperplaquettoses secondaires s’observent :
1- Après splénectomie, de façon transitoire ou permanente.
2- En association avec certains cancers
3- Après une stimulation de la moelle hématopoïétique : hémorragie aigue, hémolyse, infections)

74
4- Au cours de maladies inflammatoires (ex, polyarthrite rhumatoïde, colite ulcéreuse, ou
infectieuses (ex, tuberculose).
5- Au cours d’un état ferriprive chronique
6- Durant le post-partum
Les thrombocytoses réactionnelles représentent 90% des cas (tous les âges), les thrombocytoses des
maladies hématologiques représentent 10% des cas.

75
LES LYMPHO-PLASMOCYTOSES
Le thymus houe un rôle essentiel dans le développement lymphoïde car il assure en tant qu’organe
lymphoïde central le peuplement des organes lymphoïdes périphériques : ganglions, rate, plaques de
Peyer.
L’ablation du thymus dès la naissance entraine une lymphopénie périphérique et des déficits
immunitaires graves. La greffe du thymus rétablit le peuplement lymphocytaire périphérique et les
fonctions.
Chez l’homme, les cellules lymphoïdes sont toutes issues de la moelle osseuse, de là, elles vont aux
organes périphériques directement (cellules B) ou par l’intermédiaire du thymus (cellules T) les
lymphocytes médullaires migrent dans le thymus, acquièrent des fonctions immunocompétentes et
peuplent en partie les organes périphériques.
Le système immunitaire s'est développé chez tous les vertébrés comme barrière défensive
face aux maladies infectieuses. Les invertébrés sont munis d'un système de défense primitif et
dépendent de cellules phagocytaires (macrophages et neutrophiles). Ces cellules jouent
également un rôle important dans les mécanismes défensifs face aux infections chez les
vertébrés, mais ne constituent qu'un aspect d'une stratégie défensive bien plus complexe du
système immunitaire. Ce sont les tissus lymphatiques associés et les populations de
lymphocytes T, respectivement B, qui y sont maturés, qui sont responsables de la maturation
du système immunitaire.
On distingue deux types de réponse immunitaire:
 une immunité à médiation cellulaire, sous la dépendance des lymphocytes T
 une immunité à médiation humorale, sous la dépendance des lymphocytes B,
respectivement des cellules plasmatiques, qui se manifeste par la production
d'anticorps.
Le système immunitaire, tout comme le système nerveux, à une capacité «de mémoire». C'est
pour cette raison que notre organisme est capable de développer après un premier contact
avec un certain nombre d'agents infectieux (virus etc.), une immunité à vie contre les
maladies provoquées par ces agents infectieux.
Deux types de cellules différenciées sont responsables pour les mécanismes de défense et de
mémoire:
 les cellules à mémoire
 les cellules effectrices
Les deux populations de lymphocytes B et T, se distinguent en dépit de nombreuses
similitudes fondamentales par divers aspects fondamentaux:
1. l'effet à distance
2. le type de reconnaissance de l'antigène

76
Figure 33: réponse immunitaire primaire et secondaire
1
2
réponse immunitaire primaire
réponse immunitaire secondaire
A1
A2
premier contact avec l'antigène A
deuxième contact avec l'antigène A
Suite au 2e contact avec l'antigène A, la réponse immunitaire secondaire, est plus rapide et plus intense
que la réponse primaire. Sur le schéma on voit que les cellules immunocompétentes B ou T prolifèrent
pour se différencier soit en cellules effectrices, soit en cellules à mémoire lorsqu'elles sont stimulées
par un antigène A. Lors du deuxième contact la latence à la formation des cellules effectrices / à
mémoire est nettement plus courte et plus intense que lors du premier contact.
Immunité à médiation cellulaire
On distingue deux classes principales de lymphocytes T:
 les cellules T cytotoxiques
 les cellules T auxiliaires ou helper
Les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent les cellules infectées par un virus ou par un
autre micro-organisme intracellulaire. Des telles protéines étrangères pénétrant dans une
cellule par infection, subiront une dégradation partielle intracellulaire et seront ensuite
transportées grâce aux protéines du CMH à la surface de la cellule pour y être présentées à la

77
cellule T cytotoxique. Celle-ci va tuer la cellule hôte de manière directe en induisant sa mort
cellulaire programmée (apoptose).
Les cellules T auxiliaires ou helper en revanche, stimulent la réaction immunitaire auprès
des autres cellules, elles contribuent notamment à l'activation des macrophages et des
cellules B.
Les deux types de cellules T expriment à la leur surface cellulaire des récepteurs proches des
anticorps. Ces récepteurs sont codés par des gènes composés par l'assemblage de nombreux
segments de gènes lors de leur phase de maturation dans le thymus. Ces récepteurs
reconnaissent les fragments d'antigènes présentés à la surface des cellules hôtes par les
molécules du CMH (major histocompatibilité-complex)
Immunité à médiation humorale
Les anticorps circulants également appelés immunoglobulines ou Ig sont regroupés en
différentes classes (Ig A, D, E, G et M avec différentes sous-classes). Ils sont responsables de
l'immunité à médiation humorale (= concernant les liquides interstitiels). Ils sont produits
exclusivement par les lymphocytes B. Les anticorps défendent en permanence et de manière
efficace notre organisme, en inactivant les virus ou les toxines bactériennes et en activant le
système du complément (voir ci-dessous), ou les différents types de leucocytes, contre les
micro-organismes envahisseurs, voire même contre des parasites de plus grande taille. Leur
propriété absolument unique est caractérisée par le fait qu'ils existent sous des millions de
formes différentes, présentant chacune une séquence d'acides aminés particulière, et
partant, un site de liaison antigénique spécifique. Il constitue un des composants essentiels
du sang, où il représente environ 30% de l'ensemble des protéines plasmatiques.
Transformation lymphocytaire
A l’état de repos, le lymphocyte est une cellule de petit diamètre à noyau dense, le nucléole à
peine visible à chromatine condensée, entourée d’un cytoplasme de faible étendue et contient
peu d’organites. Lorsque le lymphocyte est stimulé par un antigène ou par un agent
d’immuno-stimulation non spécifique, on assiste à un éveil de sa vie interne qui se traduit par
des transformations de son noyau et de son cytoplasme.
En contact avec l’antigène, les cellules lymphoïdes entrent en synthèses actives avec divisions
cellulaires, le lymphocyte étant transformé alors en grande cellules basophile ou
immunoblaste. Ces grandes cellules basophiles donneraient naissance à des lymphocytes
effecteurs de l’immunité cellulaire (dans la lignée des cellules T) ou à des plasmocytes
synthétisant les anticorps (lignée B). En outre les grandes cellules basophiles donnent
naissance dans les deux cas à des lymphocytes à mémoire qui gardent le souvenir de cette
stimulation antigénique spécifique. Ces lymphocytes à mémoire sont capables d’entrer en jeu
promptement advenant un nouveau contact avec le même antigène : ils constituent le support
de la réaction anamnestique (sécrétion accélérée et beaucoup plus importante d’anticorps lors
d’un deuxième contact avec un antigène donné). Ce sont les plasmocytes qui synthétisent

78
principalement les anticorps, mais la mémoire de l’immunisation est gardée par les
lymphocytes à vie très longue qui sont dispersés par lé recirculation dans le tissu lymphoïde.
Les plasmocytes sécrètent les anticorps spécifiques de tous les antigènes introduits dans
l’organisme. Leur rôle est donc essentiel dans l’immunité humorale, mais leur vie étant très
courte, ils ne peuvent être les cellules à mémoire. Au cours d’une immunisation, les follicules
lymphoïdes s’hypertrophient par division active du centre germinatif riche en grandes
cellules basophiles, puis des plasmocytes apparaissent en dehors du follicule, autour de lui, en
même temps que les anticorps commencent à être décelables dans le sérum. Le cytoplasme du
plasmocyte, abondant et très basophile, est une véritable usine de synthèse de protéines, grâce
à l’ergastoplasme et aux nombreux polyribosomes qu’il contient.
L’immunostimulation spécifique par un antigène est celle qui est le mieux connue et la plus
fréquente. Elle provoque des réactions immunitaires spécifiques, par exemple l’entrée en
action privilégiée des lymphocytes à mémoire qui ont le souvenir de cet antigène particulier,
et ultérieurement la sécrétion d’anticorps à activité spécifique pour les déterminants
antigéniques de l’antigènes en cause.
D’autre part, il existe des agents capables de provoquer une immunostimulation non
spécifique, par des mécanismes moins bien connus. Ainsi, l’injection intradermique d’extraits
du bacille de Koch (tuberculine), de même que certains autres adjuvants, sont capable de
provoquer une stimulation générale de l’appareil immunitaire, qui n’est pas dirigée
uniquement contre les antigènes de la substance injectée. De la même façon, il semble que
certaines infections virales soient capables de stimuler de façon non spécifique le tissu
lymphoïde et les lymphocytes. C’est peut-être les cas de la mononucléose infectieuse. Enfin,
il existe d’autres maladies au cours desquelles on observe une augmentation très importante et
non sélective des immunoglobulines sériques : il en est ainsi très souvent dans la cirrhose du
foie, et au cours de certaines collagénoses. Ces taux très augmentés des immunoglobulines
semblent refléter une synthèse accrue des anticorps, ce suggère qu’une immunostimulation
non spécifique intervient au cours de ces maladies, par des mécanismes inconnus.
L’intérêt du concept de l’immunostimulation non spécifique est qu’il aide à expliquer les
conséquences équivalentes à l’immunostimulation constatées chez certains malades. Celles-ci
peuvent être même plus importantes lorsqu’il s’agit d’immunostimulation non spécifique.
Ces conséquences sont de deux ordres : Il s’agit soit de changement quantitatif (hyperplasie)
soit de changement qualitatif (atypie cellulaire).

79
Figure 34: Réactions immunitaires acquises d'un antigène
Toute pénétration d'agent infectieux ou de protéine allergisante déclenche une réaction
immunitaire complexe dont l'armature principale est le lymphocyte. Cette réaction
immunitaire s'accompagne ou non d'une hyperlymphocytose sanguine, mais presque toujours
du passage dans le sang de lymphocytes activés, grandes cellules polymorphes à cytoplasme
basophile.

80
1- On observe une hyperplasie et des modifications histologiques des organes et
tissus lymphoïdes. L’hyperplasie des organes se traduit par des adénopathies,
l’hypertrophie des amygdales et du tissu adénoïdien, ou la splénomégalie. Les
modifications histologiques du tissu lymphoïde traduisent essentiellement
l’entrée en action des lymphocytes, des macrophages et des plasmocytes.
Par exemple, l’apparition dans les ganglions lymphatiques des follicules lymphoïdes
secondaires comprennent une couronne lymphocytaire périphérique qui entoure un centre
germinatif clair.
2- Le nombre des lymphocytes et des plasmocytes augmente. Contrairement à la
plupart des cellules, les lymphocytes ne sont pas attachés à un parenchyme,
mais recirculent constamment, et se retrouvent en dehors des organes
lymphoïdes proprement dits, par exemple dans le sang et dans la moelle
osseuse. On observe donc, lors d’une immunostimulation, une augmentation
du nombre des lymphocytes dans les organes lymphoïdes, de même que dans
la molle osseuse et dans le sang : on parle alors de lymphocytose médullaire ou
sanguine. Quant aux plasmocytes, ils demeurent pratiquement absents du sang,
mais une Plasmocytose médullaire peut être observée.
3- C’est habituellement à l’examen du sang, sur un frottis du sanguin coloré, que
l’on constate en pratique les modifications cellulaire des lymphocytes
consécutives à une immunostimulation. Lorsque le lymphocyte est stimulé, son
noyau et son cytoplasme se transforment. Le noyau passe de la quiescence à
l’activité, avec synthèse d’ADN et mitose (prolifération lymphocytaire
réactionnelle). Ces changements nucléaires donnent la cellule appelée
immunoblaste ou grande cellule mononucléaire hyperbasophile. Le
lymphocyte atypique traduit la plupart du temps une affection lymphocytaire
bénigne, mais il y a des exceptions.
Si hyperlymphocytose il y a, elle est définie par plus de 5.000 lymphocytes par microlitre
chez l'adulte et plus de 8.000 chez l'enfant. En effet l'enfant (jusque vers 4 ans) étant en
perpétuel contact avec de nouveaux antigènes, son taux de lymphocytes sanguins est plus
élevé que celui de l'adulte qui a mené toutes les batailles immunitaires.
Les hyperlymphocytoses immunitaires ont pour caractéristiques d'être polymorphes et
transitoires ce qui les oppose aux hyperlymphocytoses malignes qui sont monomorphes et
persistantes. Le polymorphisme cellulaire est dû à la présence sur la lame colorée de
lymphocytes activés qui peuvent prendre des formes diverses et cohabitent avec les
lymphocytes normaux. Habituellement ce sont de grandes cellules, à noyau fin et parfois
nucléolé, surtout à cytoplasme basophile, voire hyperbasophile, la basophilie étant
prédominante en périphérique. Certaines ont un noyau décentré (lympho-plasmocytes) où sont
franchement plasmocytaires.

81
Figure 35: Lymphocyte activé
Figure 36: Cellule hyperbasophile
Figure 37: Plasmocyte

82
La réaction immunitaire se déroule dans le temps, d'abord dans le tissu immunitaire
(ganglions) avec sécrétion d'IgM, puis d'IgG quelques jours plus tard. C'est à ce moment qu'il
y a passage dans le sang de lymphocytes activés, qui peuvent persister quinze à vingt jours,
alors que le processus clinique infectieux s'est estompé. Le syndrome infectieux a pu passer
inaperçu et il ne faut donc pas s'étonner de pouvoir retrouver dans le sang des lymphocytes
activés chez un sujet apparemment sain (par exemple lors d'un contrôle en médecine du
travail).
Les causes des hyperlymphocytoses immunitaires sont multiples :
• infections aiguës
• infections chroniques (tuberculose, brucellose),
• toxiques (réactions allergiques, notamment médicamenteuses),
• maladies auto-immunes,
• rejet de greffe.
Parmi les infections aiguës il faut faire une place à part à des germes (virus ou autres) qui
entrainent une réaction immunitaire cellulaire particulièrement intense appelée « syndrome
mononucléosique ».
Les syndromes mononucléosiques s'observent au cours
• de la mononucléose infectieuse (MNI), due au virus d'Epstein Barr,
• de la toxoplasmose,
• du cytomégalovirus (CMV),
• de l'hépatite virale,
• des maladies éruptives (oreillons, rougeole, varicelle, rubéole),
• de la coqueluche,
• de l'infection au virus HIV (à la phase initiale de l'infection).
Dans ces diverses infections le diagnostic de certitude est apporté par le sérodiagnostic
spécifique. On peut faire quelques remarques concernant quelques unes de ces infections
aiguës :
• dans la rubéole, on retrouve fréquemment des plasmocytes circulants en plus des
lymphocytes activés,
• dans la coqueluche, l'hyperlymphocytose peut être très importante (>10.000/µl) et faite de
petits lymphocytes banals et monomorphes posant des problèmes diagnostiques « Syndromes
lymphoprolifératifs »),
• dans la mononucléose infectieuse la réaction cellulaire sanguine est particulièrement
spectaculaire et a donné son nom à l'ensemble du syndrome. C'est donc cette maladie qui nous
servira à illustrer les syndromes mononucléosiques.

83
Figure 38, 39,40: Cellules mononucléaires hyperbasophiles

84
Les plasmocytoses réactionnelles sont constatées dans la moelle osseuse seulement, jamais
dans le sang périphérique. On les observe dans l’arthrite rhumatoïde et lors d’autres maladies
auto-immunes, en association avec une néoplasie maligne, dans le cirrhose du foie, et lors de
certaines infections virales.
Il convient au départ de ne pas confondre la lymphocytose sanguine faite de lymphocytes
apparemment normaux avec la présence de lymphoblastes dans le sang, ou celle de grands
lymphocytes atypiques. De même, il faut connaitre la lymphocytose physiologique de l’enfant
et ne pas confondre lymphocytose relative et lymphocytose absolue.
Figure 41: Aspect de Leucémie Lymphoïde Chronique
Figure 42: Aspect de Leucémie Aigue Lymphoblastique

85
La mononucléose infectieuse est une lymphoprolifération bénigne, du moins chez
l’adulte immunocompétent.
Le virus infecte d’abord de façon lytique les cellules épithéliales du pharynx et des
glandes salivaires, puisqu’on le retrouve à ce niveau à l’état infectieux. Il infecte aussi les
lymphocytes B mais cette infection est abortive, bien que l’ADN viral soit entièrement
présent sous forme d’épisome dans les lymphocytes B infectés. Infection abortive signifie
expression partielle du génome viral, ne concernant pas les protéines tardives. Elle entraîne
une prolifération polyclonale des lymphocytes B qui va elle-même induire une réponse
immunologique sous forme d’une prolifération polyclonale de lymphocytes T CD8+
. C’est
cette dernière qui est responsable du syndrome mononucléosique. Les lymphocytes anormaux
hyperbasophiles sont ces lymphocytes T CD8+
qui vont limiter la prolifération des
lymphocytes B infectés. Les anticorps hétérophiles de la mononucléose infectieuse sont
produits par les lymphocytes B infectés en phase de prolifération temporaire.
Les adénopathies et le syndrome mononucléosique sont interprétés comme une réaction
immunitaire cellulaire, des lymphocytes T CD8+
, visant les lymphocytes B infectés par le
virus. L’angine et l’hépatite seraient l’expression clinique des destructions cellulaires
entraînées par cette réaction d’immunité cellulaire T.
Une hyporéactivité des lymphocytes T, telle qu’on en voit au cours de divers déficits
immunologiques héréditaires ou acquis (SIDA, traitement anti-rejet de greffe), va favoriser
une mononucléose grave, qui est en fait une prolifération, sans frein, de lymphocytes B
infectés. D’abord polyclonale et réversible en cas de rétablissement de l’immunité, cette
lymphoprolifération B peut devenir monoclonale et alors irréversible et maligne, sous forme
de lymphome B non-hodgkinien.
L’EBV apparaît donc, par l’expression de ses gènes précoces, comme un
immunostimulant des lymphocytes B, comme un « mitogène B », et la mononucléose
infectieuse est une maladie humaine liée à une stimulation cellulaire d’origine virale. On
parle de stimulation des mitoses plutôt que de transformation cellulaire, ce dernier terme
évoquant un processus malin étranger aux mononucléoses courantes.
Pour qu’apparaisse une mononucléose infectieuse, il faut un adulte jeune, sans anticorps anti-
EBV, soumis à une contamination interhumaine directe, comme pour tous les herpès virus. La
contamination salivaire joue un rôle important, à tel point qu’on a parlé pour la
mononucléose infectieuse de « maladie des fiancés » ou « du baiser ». La primo-infection de
l’enfant, elle, est presque toujours inapparente, sans les éléments cliniques et biologiques de la
mononucléose infectieuse.
La mononucléose infectieuse est une maladie de riches. Chez les pauvres, ce que les
hygiénistes appellent promiscuité entraîne une primo-infection précoce à un âge où
l’expression clinique de l’infection à EBV est très réduite. D’une façon générale - mis à part
le cas de la varicelle très contagieuse à laquelle peu d’enfants échappent - les infections
humaines à Herpesviridae sont plus fréquentes et plus précoces parmi les « classes socio-
économiques défavorisées ».
C’est une maladie bénigne de l’adulte jeune, caractérisée par l’association de 3 éléments
cliniques et de 3 éléments biologiques

86
Signes cliniques
1. Fièvre + fatigue très marquée
2. L’angine se traduit par une douleur à la déglutition. C’est le plus souvent une
simple angine exsudative, mais parfois une angine à fausses membranes
simulant une diphtérie ou une leucose aiguë. C’est, dans tous les cas, une
angine tenace, ce qui est inhabituel pour une angine.
3. Les adénopathies, en particulier cervicales postérieures, sont quasi constantes.
Une splénomégalie est fréquente, et cette rate est fragile : exceptionnels cas
de rupture spontanée.
Signes biologiques
1. Signes hématologiques : à la numération formule sanguine, existe une
augmentation du nombre des éléments mononucléés, monocytes et
lymphocytes, qui forment alors plus de 50 % de la formule blanche. Surtout, en
plus des lymphocytes et des monocytes normaux, on observe dans le sang des
cellules mononucléées anormales, car il s’agit de lymphocytes de grande
taille et hyperbasophiles. Ces lymphocytes anormaux font au moins 10 % des
leucocytes. Le chiffre total des globules blancs n’est que modérément
augmenté, dépassant rarement 20 000/mm3
. Au début, il est d’ailleurs normal.
Tout cela constitue le syndrome mononucléosique.
2. Les signes biologiques de cytolyse hépatique : une augmentation du taux des
enzymes d’origine hépatique, transaminases, est observée dans presque tous les
cas.
3. Le troisième élément biologique est la présence passagère d’anticorps
hétérophiles particuliers dans le sérum. Ce sont des anticorps hétérophiles,
c’est-à-dire dirigés vers d’autres espèces que l’homme : anticorps anti-globules
rouges de mouton, anti-globules rouges de bœuf, anti-globules rouges de
cheval. Avoir de tels anticorps hétérophiles anti-mouton est une chose banale.
Mais, ce qui est particulier à la mononucléose infectieuse, c’est que les
anticorps hétérophiles propres à cette maladie sont décelés par des réactions
spéciales dont le MNI test, qui est une agglutination sur lame de globules
rouges formolés de cheval. Ces globules rouges sont agglutinés par une goutte
de sérum du malade. Ce test sur lame est très rapide et commode, mais il ne
vaut pas pour la primo-infection du jeune enfant. Il est en revanche très utile
en cas de mononucléose infectieuse (qui est la forme symptomatique de
primo-infection telle qu’on l’observe une fois sur deux chez l’adolescent ou
l’adulte), même s’il peut être négatif au début de la mononucléose infectieuse ;
il permet le diagnostic différentiel en urgence avec une leucémie aiguë. Ces
anticorps hétérophiles ont la particularité d’être transitoires.
4. Ces anticorps hétérophiles ne sont pas les anticorps antivirus EB qui, eux,
apparaissent et persistent toute la vie. Le virus persiste également, dans les
globules blancs, dans les lymphocytes B uniquement, et cette infection
latente se traduit de temps en temps par l’excrétion du virus dans la gorge,
dans la salive. C’est ainsi que le virus persiste et se répand dans la population
humaine.

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Figure 43: Diagnostic Virologique
Figure 44: Cellules hyperbasophiles

88
 Hyperleucocytose modérée (12 à 20 Giga / l )
 Hyperlymphocytose transitoire apparaissant vers le 5 ème jour et régressant habituellement
en 15 jours (persistance possible 1 à 2 mois) :
 Seuil chez l'enfant de moins de 10 ans : 6,5 Giga / l
 Seuil chez l'adulte : 4 Giga / l
 Syndrome mononucléosique cytologique franc :
 20 % ou plus de lymphocytes hyperbasophiles
 Rares immunoblastes et plasmocytes
 Anémie exceptionnelle :
 soit par hypersplénisme (rare)
 soit à caractère auto immun (AHAI) et régénérative avec positivité du test de coombs
direct (Ig G et / ou Complément)
 Thrombopénie modérée fréquente :
 Thrombopénie auto immune
 Syndrome d'EVANS si associée à AHAI
 Neutropénie modérée transitoire possible
 MNI TEST :
 Agglutination d'hématies de cheval formolées sur lame en présence du sérum du
malade par les Ac hétérophiles
 Faux positifs : 5 à 10 %
 Réaction de Paul-Bunnell- Davidson :
 Ancien test de confirmation
-Sérologie EBV :
 Ac anti VCA (virus capsid antigen) :
 Apparition précoce avant les signes cliniques
 Mise en évidence par IFI sur cellules lymphoblastoides infectées
 Titre élevé : Sup à 1 / 320
 IgG : marqueurs stables (Plusieurs années)
 IgM : marqueurs très précoces dés la fin de la période d'incubation
 Ac anti EA (early antigen) :
 Apparition en 2 à 3 semaines puis disparition après 2 à 3 mois
 Titre : Sup à 1 /10

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 Peuvent persister quelques années chez 30 % des malades à un titre faible
 Mise en évidence par IFI sur cellules lymphoblastoides infectées
 Ac anti EBNA (Epstein Barr Nuclear Antigen) :
 Négatifs en phase aigue
 Positifs dans la phase de convalescence
 Marqueurs d'infection ancienne
La caractéristique des lymphocytes activés est une grande hétérogénéité morphologique
(polymorphisme cellulaire), s’étalant du lymphocyte au cytoplasme un peu bleuté jusqu’à la
grande cellule très basophile, avec tous les intermédiaires de taille cellulaire et d’anomalies du
contour nucléaire.
Ils ne doivent pas être confondus avec les cellules anormales des maladies suivantes :
Leucémies aiguës et phase de dissémination des lymphomes diffus à grandes cellules.
Dans ce cas, les blastes forment une population monomorphe, il existe presque toujours une
anémie et/ou une thrombopénie. Le myélogramme permet de trancher (dans les cas
extrêmes) : moelle +/-envahie pour les hémopathies et normale dans les syndromes
mononucléosiques.
Les syndromes lymphoprolifératifs chroniques avec dissémination sanguine, quand la
morphologie est très hétérogène :
* leucémie lymphoïde chronique morphologiquement atypique (mais : sujet >
50 -60 ans et souvent asymptomatique)
* LNH de la zone manteau, mais les cellules ont souvent un rapport N/C élevé
et des replis de la chromatine
Les monocytoses vraies avec monocytes anormaux ou immatures

90
Figure 45: Etiologie de la MNI
Autres causes virales
 Infection à CMV
 Primo infection par le VIH
 Autres étiologies virales : Rubéole, rougeole, oreillons, HSV, VZV, hépatites
(notamment A), parvovirus B19.
Etiologies infectieuses bactériennes et parasitaires
 Brucellose, rickettsioses, typhoïde
 Syphilis secondaire (associé à éruption morbilliforme non prurigineuse)
 Toxoplasmose
 Paludisme
Etiologies non infectieuses
 Allergies médicamenteuses
 Maladies auto-immunes
La primo-infection par le cytomégalovirus
Dans la grande majorité des cas, c’est le diagnostic retenu en cas de syndrome
mononucléosique à MNI test négatif. Sa prévalence atteint en moyenne 60% des individus des
pays développés et près de 100% des pays en voie de développement.
Les rapports sexuels et la transfusion sont les principaux modes de contamination. Le virus
infecte les leucocytes (monocytes-macrophages), les neutrophiles, les lymphocytes et les
fibroblastes. La réaction mononucléosique sanguine est liée à la transformation de
lymphocytes T contre les cellules infectées.

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Les signes pharyngés et ganglionnaires sont absents ou très discrets. Il existe une cytolyse
hépatique, une diarrhée par colopathie. Des manifestations neurologiques peuvent survenir
(syndrome de Guillain-Barré).
Les réactions sérologiques recherche des anticorps de type IgM anti-CMV (multiplication x 4
à 15 jours d’intervalle). La mise en évidence des antigènes viraux dans les leucocytes
sanguins est positive (antigénémie pk65 du CMV ou virémie CMV). Dans tous les cas, IgM
ou antigènes viraux peuvent être la traduction d’une réactivation virale à l’occasion d’une
immunodépression.
La primo-infection par le CMV est bénigne chez le sujet immunocompétent et ne requiert pas
de traitement spécifique. Elle peut être grave et doit être traitée (ganciclovir ou foscavir) chez
l’immunodéficient.
Autres causes de syndromes mononucléosiques
Il peut s’agir :
 d’une primo-infection à Toxoplasma gondii très généralement asymptomatique ou se
résumant à une réaction ganglionnaire cervicale postérieure parfois fébricule et
asthénie.
 Une primo-infection VIH où il s’agit plutôt d’une réaction « mononucléosique-like »
s’accompagnant d’une discrète ascension des lymphocytes T-CD8 (< 1,5 Giga/l) et
une décroissance des lymphocytes T-CD4.
 La rubéole souvent plutôt responsable d’une discrète plasmocytose sanguine et
médullaire.
 Les causes diverses : hépatites virales, maladie sérique, infections brucelliennes,
infection à Rickettsia sennetsu au Japon, la dengue en Polynésie, la syphilis
secondaire.
Figure 46: Angine ulcéro-nécrotique

92
Figure 47: Evolution des anticorps au cours de la MNI
Points importants
 L’EBV est un Herpesviridae lymphotrope.
 Dans la majorité des cas, la primo-infection survient dans l’enfance et est
asymptomatique, comme pour le CMV.
 Quand elle survient tardivement chez l’adulte, elle donne dans 1 cas sur 2 la
mononucléose infectieuse (MNI).
 Le virus infecte de manière complète, lytique, les cellules épithéliales du pharynx et
des glandes salivaires, avec excrétion de virus dans la salive. Il infecte les
lymphocytes B, mais de façon abortive, provoquant une prolifération polyclonale des
lymphocytes B. Celle-ci induit une réponse immunologique faite d’une prolifération
polyclonale des lymphocytes T CD8+ qui la contrôle et qui est la responsable du
syndrome mononucléosique. Le virus persiste à vie dans les lymphocytes B sous
forme d’ADN génomique, donnant une infection latente, abortive et immortalisant
ces cellules.
 La MNI associe des signes cliniques (fièvre, asthénie, angine et adénopathies) et des
signes biologiques non spécifiques (syndrome mononucléosique, cytolyse hépatique et
anticorps hétérophiles).
 La MNI est une lymphoprolifération B EBV-induite bénigne contrôlée par les
lymphocytes T
 En cas d’immunodépression portant sur les lymphocytes T, la lymphoprolifération
B induite par l’EBV se trouve incontrôlée et peut aboutir à un lymphome B non-
hodgkinien, malin.
 Au cours d’une primo-infection récente, le diagnostic biologique repose sur la mise en
évidence d’anticorps anti-EBV IgM et IgG VCA (viral capsid antigen), sans anticorps
anti-EBNA (nuclear antigen). Le MNI-test est très utile au diagnostic de la
mononucléose infectieuse en pratique médicale courante, mais il n’est pas toujours
positif au début de la maladie.
 Les 4 principaux agents responsables de syndrome mononucléosique sont l’EBV, le
CMV, l’HIV et Toxoplasma Gondii.
 L’EBV est associé au lymphome de Burkitt et au carcinome nasopharyngé.
 Lymphome B non-hodgkinien lié à l’EBV et pneumonie à CMV sont les deux
principales causes de mort par infection des personnes immunodéprimées, tels les
malades du SIDA ou les greffés d’organes ou de moelle osseuse.

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