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LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
i
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
ii
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
iii
CAHIER N°3
LES AFFECTIONS
HEMATOLOGIQUES
BENIGNES
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
iv
TAIEB AGOURRAM HEMATOLOGY PhD
ASSISTANT PROFESSOR
CLINICAL HEMATOLOGY/IMMUNOLOGY LABORATORY
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
v
TAIEB AGOURRAM HEMATOLOGY PHD, DrCLS
Member of
Harvard Medical School Post-Graduate Association
Canadian Society for Medical Laboratory Science
American Society for Clinical Laboratory Science
National Postdoctoral Association
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
vi
SOMMAIRE
LES NEUTROPENIES
LES DEFICITS IMMUNITAIRES
LES CYTOSES REACTIONNELLES
LES LYMPHO-PLASMOCYTOSES
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
vii
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
1
LES NEUTROPENIES
Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans la défense de l’organisme
contre les infections. Cette fonction est principalement due à la capacité qu’ont ces cellules de
phagocytes et de détruire les bactéries, surtout lorsque ces dernières ont été préalablement
opsonisées (i.e. recouvertes d’anticorps). Afin d’assurer la présence d’un nombre suffisant de
polynucléaires en tout temps dans le sang circulant, la moelle osseuse pourvoit un
renouvellement constant de ces cellules par le mécanisme de la granulopoièse, équivalent à
celui de l’érythropoïèse pour les globules rouges et de la thrombopoièse pour les plaquettes.
La granulopoièse comporte les compartiments suivants :
1- Compartiment médullaire
2- Compartiment sanguin
3- Compartiment tissulaire
Figure 1: Les compartiments granulocytaires
o 1) .COMPARTIMENTS MEDULLAIRES.
8,7 x 108 cellules/kg/jour
a) Compartiment de multiplication:
Lorsque stimulés de façon adéquate, les précurseurs myéloïdes (par opposition à lymphoïdes
ou érythroides) de la moelle osseuse se divisent pour produire une génération de 16 ou 32
cellules qui développeront éventuellement les attributs morphologiques et fonctionnels de
granulocytes ou polynucléaires neutrophiles. Le principal facteur de croissance soluble
responsable de cet effet est le G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Facteur), ou
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
2
granulopoiètine), produit entre autres par les fibroblastes et par les cellules de soutien
(stroma) de la moelle osseuse.
 3 mitoses + granulopoièse inefficace physiologique.
 Durée de cycle entre 2 mitoses : 30 à 44 h.
 Temps de transit : 4 à 5 jours.
b) Compartiment de maturation.
Parallèlement à ce premier phénomène d’amplification cellulaire s’amorce un processus de
maturation au cours duquel la cellule acquiert ses granulations spécifiques (neutrophiles) et
son pouvoir de phagocytose. A l’examen au microscope, on distingue les différents étapes de
cette maturation d’abord sous forme de myéloblastes, promyélocytes et myélocytes, trois
stades morphologiques au cours desquels la cellule conserve son pouvoir de se diviser. Aux
stades suivants de métamyélocytes, stab (cellules à noyau en bandeau) et polynucléaire, la
cellule ne se divise plus. Contrairement au cas des érythrocytes, les cellules de cette lignée
atteignent leur maturation finale dans la moelle osseuse.
 Temps de transit : 6 à 7 jours.
c) Compartiment de réserve médullaire.
Mobilisable par les endotoxines bactériennes et les corticoïdes. A la différence des cellules
des autres lignées hématopoïétiques, les polynucléaires matures demeurent dans la moelle
pour y former un immense pool de réserve équivalent a près de 15 fois le nombre des
polynucléaires circulants eux-mêmes. Cette masse de cellules peut être mobilisée rapidement
en cas d’infections grave par exemple. Le passage des granulocytes au sang circulant se fait,
comme dans le cas des réticulocytes, directement à travers la paroi endothéliale des sinus
médullaires.
2).COMPARTIMENTS PERIPHERIQUES.
Le sang périphérique constitue seulement une voie de passage pour les polynucléaires dont
la fonction s’exerce principalement dans les tissus. La durée de vie est de 6 à 7 h. les
polynucléaires du sang sont de plus répartis en deux sous compartiments : un premier appelé
circulant proprement dit et un second appelé marginé, puisque cette portion des cellules, sous
l’effet de molécules de surface appelées intégrines, demeure fixe, accolée aux parois
vasculaires. En temps normal, l’importante relative de ces deux sous compartiments est à peu
près équivalente (50/50). Il Faut bien réaliser que, lors d’une numération sanguine, seule la
portion circulante peut être appréciée numériquement
 Cellule transitoirement sanguine.
 Pool circulant (2 à 7,5 109/l).
 Pool marginé aux parois des capillaires et des veinules. Equilibre avec
le pool circulant. Mobilisable (adrénaline : Test de démargination).
3) .COMPARTIMENT TISSULAIRE.
 Migration tissulaire.
 Flux aléatoire ou flux dirigé par le chimiotactisme (infection, maladies inflammatoires).
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
3
 Durée de vie tissulaire : quelques jours.
Tôt ou tard, les polynucléaires marginés quittent le sang circulant par diapédèse à travers les
parois vasculaires et migrent vers les sites possibles d’invasion microbienne dans le tissus.
Cette migration est généralement favorisée par une attraction chimique qui incite les cellules à
se mouvoir dans la bonne direction plutôt qu’au hasard (le chimiotactisme).
Lorsque cette migration est suffisamment importante, elle donne rapidement lieu à la
formation d’un exsudat inflammatoire purulent, se collectant parfois sous forme d’un abcès.
Une fois leur fonction de phagocytose accomplie, les polynucléaires sont généralement
détruits et remplacés.
Définition biologique de la neutropénie
La neutropénie est une diminution du nombre absolu des granulocytes neutrophiles circulants
en deçà de la limite inférieure des valeurs normales établies.
Chez l’adulte caucasien normal, il y existe en moyenne de 3,5 à 4,0 milliards (109) de
neutrophiles par litre de sang avec un écart qui s’étale entre 2,0 et 7, 0 x109/L. Par définition
donc, toute diminution du nombre de neutrophiles ayant une valeur absolue inférieure à
2.000/mm3 constitue une neutropénie
Chez l’enfant de 1 à 6 ans, on accepte une valeur de 1,500/mm3
IMPORTANT
-
Il faut toujours convertir les valeurs de la différentielle leucocytaire
indiquée sur le résultat de la formule sanguine de façon à obtenir le
nombre absolue des neutrophiles
-
Il est toujours extrêmement important de bien faire la distinction entre la
leucocytose totale et le nombre absolu de neutrophiles.
-
Il peut exister une leucopénie sans neutropénie.
-
Il peut exister une hyperleucocytose avec neutropénie
Dépendant du nombre absolu de neutrophiles circulants on peut qualifier une neutropénie de
la manière suivante :
 Neutropénie normale (moins de 2 000/mm3) — risques minimes d'infection
 Neutropénie légère (1 000 à 1 500/mm3) — risques légers d'infection
 Neutropénie modérée (500 à 1 000/mm3) — risques modérés d'infection
 Neutropénie sévère (moins de 500/mm3) — risques sévères d'infection.
 Agranulocytose avec un nombre de neutrophiles inférieur à 100 /mm³.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
4
Manifestations cliniques des neutropénies
Les symptômes et signes cliniques d’une neutropénie sont essentiellement liés à la diminution
ou à la perte de la fonction phagocytaire de ces cellules et du rôle de la prévention anti-
infectieux qu’elles jouent dans l’organisme.
Dans les neutropénies modérées on observe surtout une fréquence anormalement grande
d’infections bactériennes diverses d’intensité variable selon la sévérité de la neutropénie elle-
même. Ces infections se manifestent surtout :
1- Aux voies respiratoires (sinusites, bronchites, pneumonies).
2- A la peau (furoncles, cellulite)
3- A la muqueuse digestive (stomatites, gingivites, rectites).
Dans un cas comme dans l’autre, la sévérité des manifestations cliniques est fonction de la
rapidité d’apparition de la neutropénie et de son importance numérique.
Les souches microbiennes les plus souvent impliquées dans les infections sont le
staphylocoque, l’hémophilus, le pseudomonas, le klebsiella et Escherichia Coli.
Dans les neutropénies légères, il n’y a habituellement aucune symptomatologie et cette
condition est presque toujours découverte à l’occasion d’une formule sanguine effectuée pour
une autre raison.
Dans l’agranulocytose, on observe tôt ou tard l’une, l’autre ou plusieurs des manifestations
suivantes :
1- Ulcération des muqueuses (orale, anale, vaginale).
2- Pharyngite avec dysphagie et adénites cervicales douloureuses.
3- Frissons solennels et température en clocher.
4- Infections cutanées (cellulites, furoncles).
5- Septicémies avec état de choc éventuellement.
Les mécanismes de production d’une neutropénie
Les mécanismes physiologiques de la neutropénie sont :
1- Défaut de la prolifération, comme c’est le cas des neutropénies secondaires à la
chimiothérapie
2- Défaut de maturation, comme c’est le cas des neutropénie qui accompagne certaines
anémies
3- Survie raccourci des polynucléaires, comme c’est le cas des neutropénie immunes
associées à la prise de médicaments ou à certaines maladies auto-immunes comme le
lupus érythémateux et l’arthrite rhumatoïde.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
5
4- Margination excessive, ce mécanisme peut donner lieu à l’existence d’une pseudo-
neutropénie, car le nombre total des granulocytes du compartiment sanguin n’est pas
véritablement diminué, seul celui du sous compartiment circulant étant normal.
Classification des neutropénies isolées
- Physiopathologique :
 Neutropénies par défaut de production (Cause centrale : Insuffisance quantitative de
la granulopoièse neutrophile)
 Neutropénies par hyperdestruction (Cause périphérique, souvent immunologique)
 Neutropénie par anomalie de répartition (Au niveau des pools marginé, médullaire ou
tissulaire)
 Neutropénies cycliques
Plusieurs mécanismes peuvent se décliner: Neutropénies multifactorielles
Cette classification basée sur les données de cinétique leucocytaire et des cultures de
progéniteurs (Techniques spécialisées peu accessibles en routine) offre peu d’intérêt
en pratique hématologique.
-Etiologique
 Neutropénies acquises
o Post infectieuses
o Anomalies de répartition
o Causes médicamenteuses
o Immunologiques (Auto ou allo immunes)
o Associées à des maladies immunologiques
o Associées à des hémopathies
o Associées à des maladies métaboliques
 Neutropénies constitutionnelles plutôt à envisager dans l'enfance.
LES NEUTROPENIES ACQUISES
Neutropénies post- infectieuses
a) Virales
 Fréquentes au décours des infections virales en particulier chez l’enfant (MNI ;
Hépatites A et B ; Rubéole ; CMV ; Parvovirus B19…)
 Transitoires : Début quelques jours après l’épisode viral et persistance rarement plus
de quelques semaines
 Modérées
 Mécanismes multiples
o Diminution de la production
o Autoimmun
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
6
o Hyperdestruction
b) Bactériennes
 Infections bactériennes :
o Brucellose ; BK ; Typhoïde
o Septicémies sévères (Néonatalogie; Réanimation..)
 Facteur pronostic péjoratif
 Mécanismes complexes :
o Hyperdestruction
o Epuisement du pool de réserve médullaire
o Anomalies de répartition : Activation du complément, production de facteurs
chimiotactiques tels le C5a et augmentation des interactions adhésives avec
l’endothélium
c) Parasitaires
 Paludisme; Leishmanioses viscérales; Histoplasmose
 Association fréquente à une splénomégalie
Neutropénies de causes médicamenteuses
-Les plus fréquentes nécessitent une déclaration au centre de pharmacovigilance
-Agranulocytose fréquentes et isolées
-Risque vital dans 10% des cas (patients âgés; stades trop avancés) par choc septique
-Nombreux médicaments en cause possibles
-Rôle important de l'interrogatoire (en particulier vis à vis de l'automédication)
o Mécanisme immunoallergique (le plus fréquent)
 agranulocytose indépendamment de la dose
 notion de prise déclenchant (neutropénie se développant en 1 à 2
semaines)
 notion de dose sensibilisante (interrogatoire), puis de temps de
latence (variable)
 normalisation spontanée après arrêt du médicament
 antithyroïdiens, amidopyrine, pénicillines, antipaludéens, ....
o Mécanisme toxique
 relation dose/effet
 notion de susceptibilité individuelle (polymorphismes des systèmes de
détoxification)
 cause toxique sur les progéniteurs engagés, voire au niveau du
microenvironnement
 phénothiazines, phénylbutazone, carbamazépine, sels d’or, cimétidine,
quinine, AINS...
-Généralement retour à la normale de l’hémogramme 10 à 15 jours après le retrait du
médicament (preuve diagnostique rétrospective de l'imputabilité du médicament)
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
7
o Cinétique d’apparition précoce des monocytes (valeur annonciatrice de la
réparation de l’agranulocytose)
o Suivie de la présence d’une discrète myélémie (myélocytes et
métamyélocytes)
o Rarement un rebond de la leucocytose associé à une blastose est observé
-Valeur diagnostique et pronostique du myélogramme : Richesse normale. Autres lignées peu
modifiées. Absence de cellules anormales (Elimination d'une hémopathie). 2 aspects possibles
:
o Aspect de blocage de maturation souvent au stade promyélocytaire avec quasi
disparition des stades suivants : Excès des myéloblastes + promyélocytes. Peut
poser le diagnostic différentiel en théorie de la LAM3
o Hypoplasie globale de la lignée granulocytaire sans anomalies de la
maturation, voire disparition de la lignée granulocytaire (facteur pronostic plus
défavorable)
Neutropénies auto-immunes
-Observées à tous les âges
-Degré de la neutropénie variable souvent accompagnée d’une monocytose
-Risque infectieux faiblement corrélé à l’intensité de la neutropénie
-Ac IgG et/ou IgM dirigés contre des Ag des granulocytes (CD16b, CD177, CD11b/CD18,
CD35..), des précurseurs médullaires ou des progéniteurs myéloïdes (CFU-GM)
-Neutropénie isolée dite « idiopathique » ou secondaires
Explorations biologiques
Réservées à des laboratoires spécialisés ; rarement réalisées ; mais un résultat négatif ne
permet pas d’exclure le caractère auto-immun de la neutropénie
Techniques de mise en évidence :
o Immunofluorescence indirecte (GIFT: granulocyte immunofluorescence test)
o Test de leuco agglutination (GAT: granulocyte agglutination test) sensible aux
IgM
o Faux positifs : Immuns complexes; IgG agrégées; anti-HLA
Techniques d'identification :
 Immunocapture (MAIGA: monoclonal antibody-specific immobilization
of granulocyte antigens)
-La décision thérapeutique dépend des symptômes liés à la neutropénie et de la pathologie
sous jacente
 Après un 1er
accident infectieux ou d'infections récurrentes
 Traitement de la pathologie associée
- Principales thérapeutiques
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
8
 Facteurs de croissance (G/GM-CSF) : phase aigue
 Immunosuppresseurs
o Corticoïdes +++
 Immunomodulateurs
o Ig à forte dose selon le même schéma que dans les PTAI
o +++ formes néonatales ou primitives de l'enfant
Neutropénies auto-immunes primitives
a) Neutropénies auto-immunes de l'enfant
 Enfant de moins d'un an
 Révélées à l'occasion d'infections récurrentes à prédominance ORL ou
respiratoires
 Neutropénie franche (< 0,5G/L) associées à une monocytose
 Anticorps anti granulocytes neutrophile présents dans 95 % des cas quand ils
ont été recherchés (IFI ou leuco agglutination)
 Normalisation spontanée en quelques mois voire 2 ans
b) Neutropénies chroniques de l'adulte
 Observée chez l’adolescent et l’adulte
 Manifestations infectieuses rares (existence d’un pool de réserve médullaire
mobilisable)
 Neutropénies oscillant entre 0,3 et 0,5 G/L, parfois associées à une monocytose
relative
 Myélogramme de richesse normale sans anomalies cytologiques en dehors d’un
excès modéré des précurseurs granulocytaires donnant un aspect de blocage de
maturation sur les stades tardifs
 Diagnostic d'élimination
 Efficacité thérapeutique des corticoïdes, du G-CSF
c) "Aplasies granulocytaires isolées"
 Exceptionnelle
 Infections à pyogènes récurrentes
 Associée à un thymome dans 70 % des cas
 Mécanismes mal élucidés
o Fraction IgG ou IgM capable d’inhiber en culture de MO la formation
des colonies granulocytaires
o Fraction lymphocytaire T capable d’inhiber en culture de MO la
formation des colonies granulocytaires
 Diagnostic porté par le myélogramme :
o Absence de précurseurs de la lignée granulocytaire
o Absence d’anomalies quantitatives des autres lignées
 Efficacité des corticostéroïdes, des Ig IV, ou des immunosuppresseurs
(Cyclosporine A)
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
9
Neutropénies auto-immunes secondaires
a) Maladies dysimmunitaires
 Syndrome de Felty
o Polyarthrite rhumatoïde (PR) + neutropénie (sévère) + splénomégalie
o PR évolutive; rarement inaugural
o Mauvais pronostic par le risque infectieux
o Efficacité transitoire de la splénectomie
 LEAD
o Rareté de la neutropénie (5%) comparée à celle de la lymphopénie
 Syndrome de Gougerot-Sjogren
 Autres MAI
b) Maladies auto-immunes hématologiques
 Neutropénie associée à
o Anémie hémolytique auto immune
o Purpura Thrombopénique auto-immun
o Syndrome d'Evans
 Greffes de cellules souches alllogéniques
Neutropénies allo immunes
 Equivalent de la maladie hémolytique du Nouveau-né
 Ac produits par la mère et dirigés contre un Ag présent sur les granulocytes fœtaux
(CD16) transmis par le père
 Ac maternels traversant la barrière placentaire
 Incidence : 1/ 1000 naissances
 Début précoce
 infections néonatales cutanées
 autres: septicémies; pneumopathies; méningites (20%)
 Diagnostic
 Mise en évidence des Ac dans le sérum de la mère et du nouveau-né
 Phénotypage des granulocytes maternels et paternels
 Transitoires (2 à 6 mois)
La neutropénie néonatale allo-immune résulte d'une incompatibilité fœto-maternelle pour un
antigène des neutrophiles hérité du père. Les neutrophiles du fœtus traversant le placenta
peuvent entraîner, chez la mère, l'apparition d'anticorps immuns IgG qui vont, à leur tour,
passer dans la circulation du fœtus. En se fondant sur une meilleure caractérisation des
antigènes portés par les neutrophiles, une nouvelle nomenclature dite HNA (Human
Neutrophil Antigens) a été proposée et cinq systèmes ont été définis. Le premier système,
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
10
HNA-1, codant le RFcγIIIb (CD16), récepteur de faible affinité pour les IgG, est polymorphe
et comporte trois antigènes: HNA-1a, 1b et 1c. Le déficit génétique de la molécule CD16
exprimée sur les neutrophiles et de sa forme soluble peut être responsable, chez la mère, d'une
iso immunisation entraînant une neutropénie du nouveau-né. Le système HNA-2 ne comprend
qu'un seul antigène sérologiquement défini, HNA-2a, présent sur des sous-populations de
neutrophiles. Il appartient à la famille moléculaire Ly-6. L'expression antigénique des autres
systèmes est commune à d'autres lignées de globules blancs. La plupart des cas de
neutropénie néonatale sont diagnostiqués lors de la survenue d'infections, dans les jours, plus
rarement les semaines, suivant la naissance. Elles sont dues à des germes variés mais
communs et sont représentées principalement par l'omphalite, l'otite et les infections
respiratoires. Les alloanticorps les plus fréquemment responsables de neutropénie néonatale
sont dirigés contre les antigènes des systèmes HNA-1 et, à un moindre degré, HNA-2. Dans
de rares cas, la neutropénie néonatale immune peut être consécutive à un autoanticorps
maternel IgG observé au cours d'une affection autoimmune. Le diagnostic repose sur
l'identification d'un anticorps maternel réagissant sélectivement avec les neutrophiles du panel
exprimant l'antigène et/ou avec les neutrophiles du père. La neutropénie néonatale immune est
limitée dans le temps et compatible avec un développement normal de l'enfant. Les infections
peuvent être prévenues par de strictes conditions d'hygiène, les antibiotiques n'étant
nécessaires qu'en cas d'infections sévères.
Neutropénies de l'hypersplénisme
 Neutropénies modérées et asymptomatiques
 Association fréquente à une anémie par hémodilution et / ou une thrombopénie de
séquestration par augmentation du pool plaquettaire splénique
Neutropénies de margination
 Neutropénies aigues ou chroniques survenant à la suite d’une activation du
complément productrice de C5a provoquant une augmentation de l’adhésion et de
l’agrégation des polynucléaires neutrophiles, ultérieurement séquestrés dans la
circulation pulmonaire
o Contextes cliniques particuliers: CEC; Hémodialyse; Brûlés; Syndromes de
détresse respiratoire aigu de l’adulte
 Neutropénies par anomalies de répartition
o pool périphérique marginé
 Intérêt de l'épreuve de démargination :
 Adrénaline sc (0,5mg/m2). numération des neutrophiles à T0,
T15mn et T30mn: positif si augmentation de plus de 50%
 Hémogramme avant et post prandial
o pool de réserve médullaire
 Hydrocortisone IV (100mg). numération des neutrophiles à T0 et T3H
Neutropénies des carences nutritionnelles
 Carences en vitamine B12 et / ou acide folique (neutropénie rarement isolée)
 Carences en cuivre
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
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Neutropénies associées aux endocrinopathies et maladies métaboliques
 Maladie d'Addison
 Insuffisance thyroïdienne
 Acidocétoses
 Oroticoacidurie
 Maladies de surcharges (Glycogénoses de type Ib en particulier)
NEUTROPENIES CONSTITUTIONNELLES
Envisagées plus souvent chez l'enfant
Agranulocytose de Kostmann
 Exceptionnelle.
 Transmission autosomale dominante ou récessive
 Révélation précoce
 Infections néonatales récurrentes
 Agranulocytose (< 0.2 G/L) souvent accompagnée d'une monocytose discrète
 Myélogramme:
 Hypoplasie de la lignée granulocytaire
 Arrêt de maturation au stade promyélocytaire
 Précurseurs granuleux parfois vacuolisés
 Cultures de progéniteurs :
 Diminution de la formation des colonies granulocytaires souvent corrigée par l 'apport
de G-CSF
 Physiopathologie
 Mutations du gène de l'élastase
 Mutations du gène du récepteur du G-CSF (G-CSFR)
 Risque d'évolution en leucémie aigue
Syndrome de Shwachman-Diamond-Oski
 Exceptionnelle.
 Association : neutropénie + insuffisance pancréatique exocrine + anomalies squelettiques
(dysplasie métaphysaire …)
 Symptomatologie infectieuse variable : Infections sévères voire fatales dans 50 % des cas
 Agranulocytose constante associée à des anomalies fonctionnelles (Chimiotaxie.)
 Thrombopénie dans 70 % des cas
 Myélogramme : Aspect de blocage de maturation au stade promyélocytaire
 Risque d'évolution en LA/SMD
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
12
Neutropénies cycliques
 Neutropénies évoluant sur une périodicité de 21 jours en moyenne (15-35j)
o Episodes neutropéniques souvent sévères (0,2 à 0,5 G/L) pendant 3 à 4 jours
avec discrète monocytose possible
o Valeurs normales ou subnormales entre les épisodes
 Episodes infectieux récurrents et cycliques en parallèle sous formes de stomatites,
pharyngites et hyperthermie
 Suivi régulier de l’hémogramme nécessaire (2 à 3 fois par semaine pendant 6
semaines)
 Myélogramme réalisé en phase neutropénique : Aspect de blocage de maturation au
stade myélocytaire
 Physiopathologie: Mutation du gène de l'élastase
o Mode de transmission dominant
 Efficacité du traitement par le G-CSF
 Pas de risque accru de survenue de LA
APPROCHE DIAGNOSTIQUE D’UNE NEUTROPENIE
-Rôle essentiel du laboratoire d’hématologie dans la reconnaissance de la neutropénie
 Eliminer un artefact
o Analyseurs utilisant la cytochimie de la myélopéroxydase et fausses
neutropénies des déficits (génétiques ou acquis en MPO)
o Leuco agglutination (activation du complément et sepsis. Ou dépendantes de
l'EDTA)
o Cryoglobulines pouvant majorer de manière artéfactuelle la numération
leucocytaire
Vérification sur frottis recommandée
 Morphologie des granulocytes sur frottis
o Anomalies de segmentation (hypersegmentation associées aux carences
vitaminiques; hyposegmentation de type Pelger associées aux SMD)
o Hypogranulation associées aux SMD
o Granulations toxiques, Corps de Dohle et vacuolisation (souvent associées aux
sepsis sévères)
 Contexte de l'hémogramme
o Neutropénie isolée ou non
o Anomalies de la formule leucocytaire (blastose.)
 Répéter éventuellement l'hémogramme à intervalles régulier pour apprécier le
caractère transitoire, durable ou cyclique de la neutropénie
-Eliminer une "neutropénie" liée à l'origine éthnique
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
13
Orientations diagnostiques devant une neutropénie néonatale associée à des infections
récurrentes et/ou atypiques
1) Rechercher une neutropénie alloimmune
 +++ ATCD de neutropénie néonatale
 Mise en évidence des Ac dans le sérum de la mère et du nouveau-né
 Régression en moins de 6 mois
2) Evoquer une neutropénie constitutionnelle
 +++ signes cliniques d'orientation
 Myélogramme
o Eliminer les neutropénies isolées révélatrices d’une hémopathie maligne
o Orienter vers une neutropénie de mécanisme central/Aspects de blocage
de maturation
o Examen cytologique des précurseurs granulocytaires (vacuolisation..)
 Bilan immunologique
o Dosage des immunoglobulines
o Etudes des sous populations lymphocytaires(CD3.CD4.CD8.CD19)
Orientations devant une neutropénie isolée chez un Nouveau-né (+ de 6 mois)
1) Evoquer une neutropénie autoimmune
 Grande variabilité clinique (asymptomatiques; infections bénignes ou sévères)
 Contexte viral ?
 Myélogramme inutile en général
 Bilan immunologique
o Dosage des immunoglobulines
o Etudes des sous populations lymphocytaires(CD3.CD4.CD8.CD19)
 Recherche des autoanticorps anti granulocyte neutrophile (laboratoires spécialisés)
2) Evoquer une neutropénie associée à une virose
Orientations devant une neutropénie isolée et chronique asymptomatique de l'adulte
1) Recherche d'une cause médicamenteuse potentielle ou une infection virale récente
 si oui : remplacement par une autre molécule et suivi de l'hémogramme
 en cas d'infection virale récente
o sérodiagnostics
o morphologie lymphocytaire: signes d'activation lymphocytaire
 si non :
2) Bilan immunologique
 Recherche d'une maladie auto immune (MAI)
o Auto anticorps anti nucléaires (ANA)
o C3. C4
o Autoanticorps anti facteur périnucléaire
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
14
o Dosage des immunoglobulines
 Rechercher une lymphocytose à grands lymphocytes à grains (LGL)
o Phénotypage lymphocytaire: CD 3, CD 4, CD 8, CD 16, CD 56
o Réexamen du frottis pour la recherche et le décompte de LGL
3) Réaliser éventuellement les tests de démargination/ hémogramme post prandial
4) Dosages des folates et de la vitamine B12
5) Rechercher une neutropénie cyclique
 Suivi régulier de l’hémogramme (2 à 3 fois par semaine pendant 6 semaines)
6) Myélogramme
 Eliminer les neutropénies isolées révélatrices d’une hémopathie maligne
o Leucémie aigue ( rare )
o Syndrome myélodysplasique ( Mise en évidence des signes biologiques
de dysmyélopoïèse )
o Leucémies à tricholeucocytes
 Eliminer les neutropénies révélatrices d’une aplasie médullaire
o Diminution de la cellularité à confirmer par la biopsie ostéo médullaire
 Orienter vers une neutropénie de cause périphérique
o Lignée granulocytaire de richesse normale voire augmentée
7) Penser au diagnostic de neutropénie autoimmune primitive
 Recherche des auto anticorps anti granulocytes neutrophiles (laboratoire
spécialisés; rarement réalisé en pratique)
 Sensibilité à la corticothérapie ou aux Ig IV
Orientations devant une agranulocytose isolée
-Urgences hématologiques
-Examens bactériologiques à réaliser (Hémocultures ...)
1) Eliminer une cause infectieuse
 Sepsis bactérien sévère
 Infection par parvovirus B 19
 Leishmaniose viscérale (rare)
2) Rechercher une cause médicamenteuse
 Imputabilité et chronologie de l'agranulocytose par rapport à la prise
médicamenteuse
 Myélogramme
o Aspects de blocage de maturation ou aplasie granulocytaire sélective
o Valeur pronostique contestée
 Diagnostic formel souvent rétroactif
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
15
3) Rechercher une lymphocytose à grands lymphocytes à grains (LGL)
4) Chez l'enfant, rechercher une agranulocytose constitutionnelle
Neutropénies associées aux lymphocytoses à grands lymphocytes à grains (LGL)
 Neutropénie fréquente (80 %) souvent révélatrice
 Neutropénie variable maisparfois sévère associée à un excès de grands lymphocytes
granuleux (LGL) (2G/L ou plus)
 Hétérogénéité clinico
-biologique
 2 entités en fonction duPhénotypage lymphocytaire
 Phénotype Lc T suppresseur: CD 3 +, CD 4 -, CD 8+, CD 16 -, CD 56 -; Gènes du
TCR réarrangés
o Patients âgés : Age moyen de 60 ans.
o 1/3 des cas asymptomatiques au diagnostic.
o Symptomatologie liée à la neutropénie : Hyperthermie ; infections récurrentes
(Peau, oropharynx, rectales.)
o Association à la PR (Syndrome de Felty : Pr + Neutropénie + Splénomégalie)
dans 25 % des cas mais aussi à d’autres MAI (Erythroblastopénie,
endocrinopathies, PTI …)
 Phénotype NK: CD 3 -, CD 4-, CD 16 +, CD 56 +; Gènes du TCR non réarrangés
o Forme plus rare mais plus agressive rencontrée chez des sujets plus jeunes (40
ans).
o Splénomégalie très fréquente et organomégalie
 Mécanismes de la neutropénie mal élucidés :
 Auto ac anti neutrophiles
 Effet inhibiteur des LGL sur la granulopoièse
 Insuffisance médullaire par envahissement
 Fibrose médullaire
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16
Figure 2: neutropénie autoimmune moelle
. Moelle d'un enfant atteint de neutropénie auto-immune. A. Phagocytose sélective d'un
polynucléaire neutrophile. B. Absence de blocage de maturation de la lignée granuleuse. Le
compartiment de réserves est modérément diminué. Histiocyte contenant plusieurs granuleux
à différents stades de maturation, diversement dégradés.
Figure 3: Arrêt de maturation
Moelle osseuse d'un enfant atteint de neutropénie congénitale sévère. Blocage de maturation
de la lignée granuleuse neutrophile, au stade de promyélocyte. Augmentation de la lignée
éosinophile.
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Figure 4: Stomatite (neutropénie chronique)
Stomatite chez un patient atteint d'une neutropénie chronique (remerciements au Pr G. Couly,
hôpital Necker-Enfants Malades, Paris).
Figure 5: Anomalies de Chediak-Higashi
Frottis sanguin d'un enfant atteint de maladie de Chediak-Higashi. Volumineuses granulations
éparses, d'affinité tinctoriale variable au May-Grünwald-Giemsa, dans les polynucléaires
neutrophiles.
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Granulopoièse normale
1= Prolifération
2= Maturation
3= Réserves
Moell
Moelle
4=Compartiment Marginé
5= Compartiment Circulant
6= Migration des neutrophiles dans
Les tissues
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5
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19
Conséquence d’une infection sévère
A- Neutrophilie= Bonne réponse médullaire immédiate
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B- Neutropénie transitoire :
1- insuffisance initial transitoire des réserves
2- Neutrocytose : Récupération par accroissement de la
prolifération : cinétique comme en A
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21
C= Neutropénie persistance : Utilisation tissulaire excessive associée à
PROLIFERATION INSUFFISANTE
MATURATION DEFICIENTE
La neutropénie paradoxale dans une infection sévère, le taux d’émigration des neutrophiles
dans les tissues infectés augmente considérablement. Habituellement, dans ces circonstances,
la production et la libération médullaire accroissent l’approvisionnement sanguin en
neutrophiles, si bien qu’une neutrocytose s’observe en dépit de l’émigration tissulaire accrue
qui tend à provoquer une neutropénie.
Mais cette cinétique ou les entrées de neutrophiles l’emporte sur les sorties, fait défaut dans
certaines circonstances.
1
1
2
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3
3
4
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4
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LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
22
a) Dans les septicémies fulminantes, alors que temporairement au
moins, les réserves et la production médullaires ne suffisent pas
à la demande.
b) Chez les malades âgés ou dénutries dont les réserves
médullaires habituelles sont appauvries ; Par exemple, un
octogénaire dont le décompte et la forme leucocytaire
préalables étaient normaux développera une neutropénie à
l’occasion d’une infection étendue.
c) Chez les malades ayant un déficit de la prolifération ou de la
maturation de le lignée granulocytaire (hypoplasie médullaire,
par exemple secondaire à la chimiothérapie, carence en
vitamines B12 ou acide foliques, etc, ..).
Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à
champignons (histoplasmose), à protozoaires (malaria) ou à rickettsies (typhus).
Considérations thérapeutiques
Dans les neutropénies légères, aucune forme de traitement n’est habituellement requise si ce
n’est celui de la cause de cette neutropénie lorsqu’elle est bien connue et qu’elle doit
véritablement être traitée, ce qui n’est pas toujours nécessairement le cas.
Dans toute neutropénie dont l’étiologie n’apparait pas évidente à première vue, une première
mesure essentielle constitue l’arrêt de tout médicament sauf, bien entendu, ceux dont le
malade ne peut absolument pas se passer.
Dans l’agranulocytose on recommande généralement d’appliquer les mesures suivantes :
 Hospitalisation du malade avec isolement de protection en chambre privée (gants et
cache-bouche pour les visiteurs).
 Au moindre signe de fièvre, institution immédiate d’une antibiothérapie intraveineuse
à large spectre après avoir effectué systématiquement tous les prélèvements
nécessaires à une identification bactérienne.
 Traitement approprié de la cause de l’agranulocytose lorsque possible.
Dans les neutropénies modérées symptomatiques, on recommande :
 De traiter énergiquement chaque épisode d’infection au moyen d’une antibiothérapie
appropriée.
 L’administration de G-CSF recombinant si on croit à une insuffisance médullaire soit
de production, soit de régulation.
 L’emploi de corticoïdes à la dose minimum efficace si l’on présume de l’existence
d’un mécanisme Autoimmun.
 D’envisager la possibilité d’une splénectomie s’il s’agit par exemple d’un syndrome
de Felty.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
23
Les neutropénies aiguës sont d'origine toxique, le plus souvent
médicamenteuses, et s'observent actuellement surtout lors des chimiothérapies
anticancéreuses. Leur mécanisme central fait qu'elles s'associent souvent à une thrombopénie.
Elles sont transitoires, quelques jours ou semaines selon la durée et l'intensité de la
chimiothérapie. Ces délais courts font que le taux des globules rouges est moins affecté par
l'insuffisance médullaire transitoire.
Une cause classique de neutropénie aiguë intense ou agranulocytose, est la prise d'un
médicament antalgique puissant, l'amidopyrine (ou son analogue, la noramidopyrine). Le
mécanisme de cette agranulocytose aiguë est immunoallergique, chez des sujets prédisposés.
La moelle est littéralement sidérée, en grande partie détruite, avec repousse immédiate à partir
des cellules souches. Le phénomène est donc très transitoire (quelques jours) mais le risque
infectieux particulièrement intense et grave (10% de mortalité). Cette agranulocytose aiguë ne
devrait plus être observée puisque cette molécule thérapeutique a été retirée de la
pharmacopée internationale. Cependant rien ne dit que certains médicaments antalgiques, de
fabrication exotique et en vente libre sur Internet, ne contiennent pas d'amidopyrine. Il
convient de rester méfiant.
Les neutropénies chroniquessont soit d'origine centrale, soit d'origine
périphérique.
• Les neutropénies centrales, par insuffisance de production médullaire, s'associent
habituellement à une anémie non régénérative et à une thrombopénie. Elles s'observent donc
dans les aplasies, soit primitives soit secondaires à une leucémie aiguë, dans une
myélosclérose ou dans une myélodysplasie.
• Les neutropénies périphériques sont liées à un excès de destruction, soit par un mécanisme
auto-immun (par exemple dans un lupus disséminé), soit par hypersplénisme.
• Cependant la neutropénie chronique la plus fréquente est une pseudo-neutropénie par excès
de margination. Dans ce cas, particulièrement fréquent chez les sujets de race noire, le taux
global de polynucléaires circulants est normal et il n'y a aucun risque infectieux.
Le problème posé par une neutropénie chronique isolée est particulièrement irritant. Il est
très difficile d'en déterminer le mécanisme et donc l'origine et le pronostic. La plupart sont des
pseudo-neutropénies par hypermargination, mais certaines sont d'origine centrale et dues soit
à une automédication inappropriée, soit au début d'une myélodysplasie qui ne se complètera
que plusieurs années plus tard.
Pour trancher entre ces deux hypothèses (périphérique ou centrale) un test simple peut être
utilisé, dit « test de démargination ». Il consiste à effectuer plusieurs numérations des
polynucléaires dans les 4 heures qui suivent l'injection d'une faible dose de corticoïde. Celui-
ci entraine une démargination des polynucléaires alors qu'il est évidemment sans effet
immédiat sur la production médullaire. Seules sont à surveiller les neutropénies chroniques
isolées ayant un test négatif. La moitié d'entre elles deviendront des myélodysplasies.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
24
Figure 6: Test de démargination positif
Figure 7: Test de démargination négatif
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
25
LES DEFICITS IMMUNITAIRES
L'immunité est un privilège attribué à certaines personnes : l'immunité diplomatique.
L'immunité peut être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un
organisme de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre (le soi) et de
reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger (le non soi) : les substances étrangères ou les
agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses propres constituants altérés (comme
des cellules tumorales).
L'immunité met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l'évolution des
espèces :
 l'immunité non spécifique, d'action immédiate, qui fait intervenir des cellules
responsables de la phagocytose,
 l'immunité spécifique, qui se développe en quelques jours et dépend de la
reconnaissance spécifique de la substance étrangère, prélude à sa destruction ; elle
garde le souvenir de la rencontre.
Chez les Vertébrés, l'immunité non spécifique et l'immunité spécifique sont étroitement
intriquées.
Le soi et le non-soi : les protéines membranaires
La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire
 reconnaisse certaines structures qui lui sont spécifiques et qui constituent le soi,
 les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas et qui constituent le non-soi.
Les protéines membranaires
Parmi les protéines synthétisées par l'organisme, certaines sont ancrées dans la membrane
cytoplasmique des cellules : ce sont les protéines membranaires.
Toute cellule possède un ensemble de protéines membranaires intervenant dans les
communications inter-cellulaires.
Ces molécules de surface assurent une double fonction :
 une fonction de reconnaissance : elles peuvent reconnaître un ligand spécifique
(molécule de la matrice extracellulaire, molécule membranaire d'une autre cellule ou
médiateur soluble).
 une fonction effectrice : permettre l'adhésion des cellules et/ou délivrer à la cellule
reconnue des signaux qui seront captés par des enzymes membranaires ou
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
26
cytosoliques et transmis au noyau pour activer ou inhiber l'expression de certains
gènes.
Pour assurer ces fonctions de communication, la cellule règle l'expression de ses molécules de
surface en fonction des signaux qu'elle reçoit, pour devenir plus sensible ou temporairement
réfractaire au signal.
Les protéines membranaires ont été découvertes par l'étude de la fixation d'anticorps produits
en immunisant la souris contre des leucocytes humains :
On obtient divers anticorps reconnaissant la même protéine membranaire. Ces
anticorps sont regroupés en classes de différenciation et les antigènes
reconnus sont désignés par le préfixe CD.
L'emploi de ces anticorps permet de distinguer différentes catégories de lymphocytes
Figure 8: Protéines membranaires
Certaines protéines membranaires constituent le soi.
Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les
molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (anciennement
HLA pour human leucocytes antigens).
Les molécules du CMH sont codées par 2 groupes de gènes :
 les gènes de classe I sont les gènes A, B, C
 les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
27
Figure 9: Représentation schématique du CMH type classe I
CMH de classe I : deux chaînes polypeptidiques α et β qui présentent toutes deux des
domaines « immunoglobuline-like » et qui sont associées de manière non covalente
 la chaîne α est polymorphe
 la chaîne β est non polymorphe et elle est codée par un gène non présent dans le CMH
Les molécules du CMH I sont constituées de quatre parties caractéristiques :
 une région de liaison au peptide antigénique
 une région immunoglobuline-like est formée par les domaines β2m et α3 et est la
région qui fixe le CD8
 une région transmembranaire qui est unique, la chaîne β2m ne présentant pas de
segment transmembranaire
 une région intra-cytoplasmique qui est également unique pour les mêmes raisons que
pour la région transmembranaire
CMH de classe II : idem CMH de classe I
 la chaîne α est polymorphe
 la chaîne β est non polymorphe et codée par un gène présent dans le CMH
(contrairement à la chaine β du CMH de classe I)
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
28
Les molécules du CMH II sont constituées de quatre parties caractéristiques :
 une région de liaison au peptide antigénique est formée par les domaines α1 et β1 qui
forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique
 une région immunoglobuline like est formée par les domaines α2 et β2 est la région
qui fixe le CD4
 une région transmembranaire constituée de deux segments, un provenant de la chaîne
α et l’autre de la chaîne β
 une région intracytoplasmique est également constituée de deux segments pour les
mêmes raisons que la région transmembranaire
Les gènes codant ces molécules sont extrêmement polymorphes, c'est à dire qu'il existe un
très grand nombre d'allèles pour chacun de ces gènes.
Ces gènes sont codominants, chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine
membranaire.
 les molécules de classe I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de
l'organisme.
 les molécules de classe II sont présentes sur certaines cellules nucléées.
À la surface des cellules exprimant à la fois les molécules CMH de classe I et II, on trouve 12
molécules CMH différentes, (6 gènes paternels + 6 gènes maternels).
Le nombre des combinaisons possibles est très grand et la probabilité de retrouver la même
combinaison chez deux individus pris au hasard est extrêmement improbable : les molécules
du CMH expriment bien le "soi" c'est à dire l'individu.
Les molécules de classe I ou II ont la propriété de s'associer à des peptides provenant de la
dégradation des protéines intracellulaires (les protéines cytosoliques)
Les molécules de classe II ont la propriété de pouvoir s'associer à des peptides provenant de
la dégradation des protéines extracellulaires endocytées.
Le système immunitaire
Le système immunitaire est un ensemble complexe de cellules d'organes et de molécules.
Le système lymphoïde est composé d'organes lymphoïdes centraux et d'organes et de tissus
lymphoïdes secondaires et constitué de lymphocytes, de macrophages et de cellules
spécialisées dans la présentation des antigènes, localisés dans des organes et des tissus.
Les organes lymphoïdes centraux sont les organes de maturation et le site majeur de la
lymphopoïèse.
À partir de cellules lymphoïdes issues de la moelle osseuse :
 le thymus produit les lymphocytes T
 la bourse de Fabricius produit les lymphocytes B
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
29
Figure 10: Le système immunitaire
Figure 11: Bourse de Fabricius
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
30
Chez les Vertébrés l'équivalent de la bourse de Fabricius est la moelle osseuse elle-même.
Au cours de leur développement dans les organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes se
différencient et vont acquérir leur compétence. C'est là que seront sélectionnées les cellules
utiles : celles qui possèdent la capacité de reconnaître les antigènes étrangers à l'organisme.
A l'issue de leur maturation, les lymphocytes sélectionnés sont libérés dans la circulation
sanguine.
Les organes et tissus lymphoïdes périphériques, Comprennent des organes encapsulés, les
ganglions lymphatiques et la rate, et des accumulations de tissu lymphoïde distribué
principalement au niveau des muqueuses, le système immunitaire commun aux muqueuses ou
MALT (pour Mucosa-associated lymphoïd tissue).
Ces organes et tissus sont colonisés par les lymphocytes immunocompétents produits dans les
organes centraux. Leur organisation permet les interactions de l'antigène avec les cellules.
Les organes lymphoïdes secondaires assurent une partie du renouvellement des lymphocytes
au cours des divisions cellulaires qui sont déclenchées par la reconnaissance de l'antigène et
ont pour but d'amplifier la réponse immunitaire une fois qu'elle a été initiée.
Plusieurs types cellulaires participent au développement des réactions immunitaires
spécifiques :
o les lymphocytes,
o les cellules présentatrices d'antigène
Les lymphocytes sont présents dans le sang, la lymphe et dans tous les organes lymphoïdes.
Dans le sang, les lymphocytes représentent 20 à 40 % des leucocytes.
Les cellules de la réponse immunitaire adaptative
Deux types principaux de lymphocytes coexistent : les lymphocytes T et les lymphocytes B.
Ils ont le même aspect en microscopie optique (et la "formule leucocytaire" ne les distingue
pas).
Pour distinguer les différentes populations lymphocytaires, on révèle des protéines
membranaires CD caractéristiques.
Les lymphocytes T et B doivent leur nom à l'organe où se fait leur maturation :
 le thymus pour les lymphocytes T.
 l'équivalent humain de la bourse de Fabricius des oiseaux pour les lymphocytes B,
qui est la moelle osseuse.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
31
Les lymphocytes B et T sont les cellules effectrices de l'immunité spécifique.
L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur membranaire
capable de reconnaître spécifiquement un antigène.
Chaque lymphocyte porte un récepteur lui permettant d'identifier un motif chimique
(peptidique : 8 à 15 acides aminés ou polysaccharidique : 5 à 6 sucres). Le motif de l'antigène
reconnu par le récepteur s'appelle un déterminant antigénique ou épitope :
L'ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes définit le répertoire
immunologique d'un organisme. On estime à 107
le nombre de récepteurs différents.
Les lymphocytes B
Le récepteur pour l'antigène s'appelle le BCR (B cell receptor). C'est une immunoglobuline
membranaire (IgM).
A la surface de chaque lymphocyte B on trouve environ 105
molécules de BCR. Toutes ces
molécules sont identiques : chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'IgM. Un
lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope :
Chaque molécule d'IgM possède deux sites reconnaissant spécifiquement l'épitope.
Par leur BCR, les lymphocytes B reconnaissent directement les antigènes, qu'ils soient
solubles et circulants dans le milieu intérieur ou qu'ils soient particulaires (parasite, bactérie,
virus ou cellule).
Un antigène possède le plus souvent plusieurs déterminants antigéniques différents (un
antigène est une mosaïque d'épitopes) et sera donc reconnu par plusieurs lymphocytes B.
Par ailleurs deux antigènes différents peuvent présenter un même épitope : un même
lymphocyte B peut se fixer à deux antigènes différents si ceux-ci possèdent un même épitope.
Les lymphocytes B expriment les molécules du CMH de classe I (ce sont des cellules
nucléées) et les molécules CMH de classe II, ce qui en fait des cellules présentatrices
d'antigènes.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
32
Les lymphocytes B possèdent également :
 des récepteurs CR (CR – complément receptor) pour le composant C3 du
complément,
 des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G (RFc IgG).
Le lymphocyte B est responsable de l’immunité humorale, qui vise à produire les anticorps
spécifiques de l’agent pathogène. En plus du BCR, le lymphocyte B est caractérisé par un
dimère Igα-Igβ qui est associé au BCR (IgM), des récepteurs de cytokines, des protéines
membranaires telles que des intégrines (LFA-1), des sélectines, des immunoglobulines-like,
les récepteurs membranaires B7 et des clusters de différenciation CD19, CD21, CD35, CD45,
CD80 (ou B7-1 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), CD81 et
CD86 (ou B7-2 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), etc.
Le lymphocyte B aura 2 destinées, en effet il se différenciera :
 Soit en plasmocytes qui sécrètent les anticorps solubles qui iront se fixer sur
l’antigène (opsonisation), facilitant ainsi la phagocytose. Ces cellules ne présentent
pas d’anticorps membranaires.
 Soit en lymphocyte B mémoire qui expriment à leur surface les anticorps spécifique
d’un antigène, permettant une réponse plus rapide si une seconde infection se présente.
Le lymphocyte B joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène et présente donc
ainsi les molécules de classe 2 du CMH, en plus des molécules de classes 1 du CMH.
Les lymphocytes T
le récepteur pour l'antigène s'appelle le TCR (T cell receptor).
Les TCR sont constitués de deux chaînes polypeptidiques associées constituant un site de
reconnaissance de l'épitope.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
33
Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que des
antigènes protéiques. Ceux-ci ne sont jamais natifs : les protéines doivent être découpées en
peptides qui sont ensuite associés à des molécules CMH.
Les lymphocytes T expriment également à leur surface :
- la molécule CD3, étroitement associée au récepteur spécifique pour l'antigène (TCR) :
 le TCR est le module de reconnaissance
 CD3 est le module de transduction du signal
- la molécule CD2, est un facteur d'adhésion qui se lie au récepteur LFA3 des cellules
présentatrices d'antigène. (LFA pour leucocyte function associated).
On distingue deux populations principales de lymphocytes T d'après la présence de protéines
membranaires spécifiques :
 les lymphocytes CD8
 les lymphocytes CD4
Le lymphocyte T est responsable de l’immunité cellulaire, qui vise à détruire les cellules
pathogènes, que ça soit des bactéries ou des cellules cancéreuses. En plus du TCR, le
lymphocyte T est caractérisé par le cluster de différentiation CD3, ainsi que par un certain
nombre de protéines membranaires : des immunoglobulines, des intégrines, des sélectines
L, des récepteurs de cytokines et d’autres clusters de différenciation CD4 ou CD8, CD2
(récepteur des clusters CD48 et CD58 présents sur les cellules présentatrices d’antigènes),
CD28 (récepteur des clusters CD80 ou B7-1, et CD86 ou B7-2), CD45 et CD154 (ligand de
CD40 (CD40-L) que l’on trouve à la surface des cellules présentatrices d’antigènes), etc.
On distingue plusieurs types de lymphocytes T :
 Les LT CD8 qui ont comme destinée leur évolution en LT cytotoxique.
 Les LT CD4 qui donneront des LT helper (ou auxiliaires) qui ont un rôle de
régulation de la réponse immunitaire adaptative par activation d’autres cellules
immunitaires.
La cellule NKT
La cellule NKT (pour « Natural Killer T ») est une cellule intermédiaire entre la cellule NK et
le lymphocyte T. Elle fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde
au niveau de la moelle osseuse, mais contrairement à la cellule NK, elle présente un TCR
bien qu’il soit quasiment invariant, autrement dit c’est le même sur toutes les cellules NKT.
La cellule NKT dérive de thymocytes au niveau du thymus, où elle acquiert son TCR α-β,
ainsi que le CD3 lors de l’ontogénie des LT, mais se distingue du LT α-β car elle ne présente
ni CD4, ni CD8.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
34
Le TCR présenté par les cellules NKT est caractéristique dans le sens où il reconnait les
lipides et les glycolipides présentés par des molécules structurellement proches des molécules
de classe 1 du CMH, les CD1d qui sont également invariant. Parmi les lipides reconnus on
compte les glycosphingolipides d’origine bactérienne, ou d’origine endogène produit lors de
l’interaction avec des bactéries.
Lorsque la cellule NKT est activée, les cellules présentatrices d’antigène se fixe à la cellule
NKT qui produit ainsi un certain nombre de cytokines (IL-4, IL-13 et interférons γ) qui
activeront quasiment tous les types de cellules immunitaires.
Le lymphocyte T γ-δ
Les LT-γδ sont des lymphocytes T particuliers caractérisés par l’expression d’un TCR-1
associé à un CD3 mais ne présentant ni CD4, ni CD8. Il est beaucoup plus rare que les LT
présentent un TCR-2.
Toutes les cellules nucléées de l'organisme, exprimant les molécules CMH classe I, sont
aptes à présenter l'antigène aux lymphocytes cytotoxiques (Tc). Ce ne sont pas, stricto sensu,
des CPA mais des cellules cibles puisque la reconnaissance est la première étape de leur
destruction.
Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) sont des cellules diverses qui ont en commun la
faculté d'exprimer les molécules CMH de classe II.
Figure 12 : Cellules présentatrices d’antigène
Ces cellules peuvent endocyter les antigènes protéiques exogènes, les découper en peptides,
les associer aux molécules CMH de classe II.
L'ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux lymphocytes T
auxiliaires ou T-helper (Th).
La plupart des CPA expriment également sur leur membrane des molécules d'adhésion
(ICAM pour Inter cellular adhesion molecule) ou LFA3 (lymphocyte function associated).
Les principales cellules présentatrices d'antigène sont :
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
35
 le système des phagocytes mononucléés, comprenant les monocytes (c'est la forme
circulante) et les macrophages (c'est la forme tissulaire). Les macrophages tissulaires
adoptent des morphologies spécifiques de l'organe où ils ont élu domicile : les
histiocytes du tissu conjonctif, les cellules de Kupffer du foie, les macrophages
alvéolaires du poumon, les astrocytes du système nerveux central.
 les cellules dendritiques présentes dans les zones T des tissus lymphoïdes : les
cellules de Langerhans de la peau captent l'antigène et le transportent par voie
lymphatique vers les zones T des tissus lymphoïdes où elles se différencient en
cellules dendritiques.
 Les lymphocytes B captent l'antigène par le récepteur BCR.
 Les cellules dendritiques folliculaires des ganglions lymphatiques et de la rate
possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (RFc IgG) ou pour le
fragment C3 du complément (RC). Grâce à ces récepteurs, elles peuvent fixer les
complexes antigène-anticorps et présenter l'antigène aux lymphocytes B, renforçant
ainsi la production d'anticorps et la pérennisant car ces antigènes peuvent persister
plusieurs mois à la surface des cellules dendritiques folliculaires.
 des cellules endothéliales ou épithéliales qui, après stimulation par l'interféron g,
expriment les molécules CMH de classe II.
Organes lymphoïdes primaires
La moelle osseuse
La moelle osseuse correspond au tissu présent dans la partie centrale des os ; mais attention
seule la moelle osseuse présente au niveau des os courts et plats (sternum, côtes, vertèbres,
os iliaques, voute du crâne, épiphyses proximales de l’humérus et du fémur, …), possède une
activité hématopoïétique, autrement dit la capacité de produire les différentes lignées de
cellules sanguines. En effet seuls ces os possèdent encore de la moelle osseuse rouge
constituée de cellules souches hématopoïétique multipotentes (CSH), en opposition à la
moelle osseuse jaune constituée de cellules graisseuses (adipocytes). Ces cellules souches
multipotentes ont la capacité de se multiplier à l’infini et de se différencier en un large
éventail de cellules. Il est important de faire la remarque que l’Homme adulte ne possèdent
plus de cellules souches totipotentes, ni pluripotentes, celles-ci étant uniquement présentent au
stade embryonnaire.
La moelle osseuse est également constituée de cellules stromales qui constituent un tissu de
soutien permettant la multiplication et la différenciation des cellules souches hématopoïétique.
Les sinus veineux présent dans la moelle osseuse sont très permissifs, permettant ainsi un
passage aisé des cellules sanguines vers le sang. En effet ces vaisseaux présentent une lame
basale discontinue.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
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Le thymus
Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé dans la partie antéro-supérieur du
médiastin (cavité thoracique), qui va croître jusqu’à la puberté puis diminuer par la suite mais
sans disparaître totalement. Il joue un rôle primordial dans la différenciation des
lymphocytes T, mais ce n’est pas le seul organe à avoir cette propriété ; en effet d’autres
tissus ont la capacité de réaliser la différenciation des LT mais dans de moindre mesure,
notamment au niveau de l’épithélium digestif (cf. Plaques de Peyer dans la suite de ce
cours).
Dans le thymus on trouve différents types de cellules :
 Des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance
au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T.
 Des thymocytes qui correspondent aux cellules lymphoïdes immatures provenant de
la moelle et qui prennent cette appellation en arrivant dans le thymus et jusqu’à ce
qu’elles en sortent.
 Des cellules épithéliales qui forment la trame dans laquelle va se loger les thymocytes
et qui sécrètent des facteurs nécessaire à la différenciation des thymocytes. En effet les
cellules épithéliales forment une structure caractéristique au niveau de la médulla, le
corps de Hassall ; ce dernier produit la lymphopoïétine.
 Des macrophages.
On distingue 3 zones dans le thymus :
 Le cortex est la zone la plus externe au niveau de laquelle se produit la sélection
positive (acquisition de la tolérance au soi) des thymocytes. On y trouve surtout des
cellules épithéliales, des thymocytes et quelques macrophages.
 La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de
la moelle et de sortie des cellules matures.
 La médulla est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produisent
l’accumulation des cellules matures et la sélection négative. On y trouve des
thymocytes, macrophages et des cellules dendritiques. La médulla donne l’impression
d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par un corpuscule de Hassall qui
est une différenciation kératinisante des cellules épithéliales.
Organes lymphoïdes secondaires
Les ganglions lymphatiques
Les ganglions lymphatiques sont répartis dans tout l’organisme, le plus souvent groupés en
aires ganglionnaires. Ils sont entourés d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de
vaisseaux lymphatiques efférents qui déversent la lymphe au niveau de sinus, au niveau
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
37
desquels la lymphe traverse ensuite tout le ganglion pour finalement ressortir par les
vaisseaux lymphatiques afférents au niveau du hile. Les vaisseaux lymphatiques afférents
ont des valvules empêchant le retour de la lymphe du ganglion vers les lymphatiques.
Figure 13: Ganglion lymphatique
Ces sinus bordent les différentes parties du ganglion : le cortex, le paracortex, et la médulla.
On distingue les sinus sous-capsulaires directement localisés sous la capsule conjonctive, les
sinus corticaux bordant latéralement le cortex, le paracortex et la médulla, et enfin les sinus
médullaires situés dans la partie centrale du ganglion.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
38
Les ganglions jouent un rôle principal dans la réponse immunitaire car ils sont le lieu de
prolifération et de différenciation des cellules immunitaires, et également car ils jouent le rôle
de filtre de la circulation lymphatique. Le filtre dépend de la charpente réticulaire dont les
mailles arrêtent les éléments cellulaires : cellules cancéreuses, cellules présentatrice
d’antigène (cellules dendritiques, macrophages, LB…).
Les différentes parties du ganglion se distinguent les unes des autres par leur position dans le
ganglion ainsi que par leur contenu cellulaire.
 Le cortex correspond à la partie la plus externe comportant les follicules lymphoïdes
de deux types qui sont tous deux caractérisés par la présence de lymphocyte B :
o Les follicules lymphoïdes primaires sont des formations homogènes
constituées d’une population uniforme en lymphocytes B et au niveau desquels
on n’observe pas de réponse immunitaire, mais une multiplication accru de ces
lymphocytes. En microscopie les follicules lymphoïdes primaires apparaissent
sombres.
o Les follicules lymphoïdes secondaires correspondent à des follicules
lymphoïdes primaires modifiés, présentant des centres germinatifs au niveau
desquels la réaction immunitaire est en train de se produire. La stimulation
antigénique est elle-même à l’origine de la croissance du follicule secondaire.
En microscopie les centres germinatifs apparaissent clairs par rapport au reste
du follicule qui est comparable au follicule primaire.
 Le paracortex correspond à des nappes lymphoïdes entourant le cortex et caractérisé
par la présence de lymphocyte T, de cellules dendritiques ainsi que de veinules post-
capillaires cubiques que l’on appelle HEV (pour veinule à endothélium haut). C’est
dans cette zone que les LT et LB passent du sang dans les ganglions, et c’est là que se
produisent les interactions entre les LT et les cellules dendritiques, ainsi qu’entre les
LT et les LB.
 La médulla est la partie la plus interne des ganglions, correspondant à des cordons
médullaires et contenant surtout des macrophages, des plasmocytes et des LB
mémoires.
La rate
La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, situé dans l’hypochondre gauche. Elle n’est
pas branchée sur la circulation lymphatique, mais sur la circulation sanguine. On y
distingue :
 La pulpe rouge est directement localisée sous la capsule et joue un rôle important
dans la régulation de la formation et de la destruction des éléments figurés du sang,
notamment des hématies. Elle correspond à la partie la plus vaste de la rate et est
constituée de deux éléments principaux :
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
39
o Les cordons de Billroth composés de la trame réticulaire et des cellules
associées. On observe des dépôts d’hémosidérine qui est une forme de
stockage du fer.
o Les capillaires sinusoïdes caractérisées, comme au niveau de la moelle
osseuse rouge, d’une lame basale discontinue procurant une perméabilité plus
importante.
 La pulpe blanche donne lieu à des rencontres antigènes-lymphocytes et est centrée
par une artériole. Elle est construite en deux zones :
o La gaine lymphoïde péri-artérielle riche en lymphocyte T.
o Le corpuscule de Malpighi correspond à un amas de lymphocytes,
essentiellement de LB.
Figure 14: La rate
Les amygdales
Les amygdales (ou tonsilles) sont des formations lymphoïdes pairs, en forme d’amande,
situés dans la gorge et jouant un rôle important dans les défenses immunitaires par leur
localisation. En effet est sont situées à l’entrée des voies respiratoires sur le pourtour du
pharynx.
On distingue plusieurs types d’amygdales, dont les plus volumineuses sont les amygdales
palatines, les autres ayant des fonctions accessoires (amygdales linguales, amygdales
pharyngiennes, amygdales vélopalatines, amygdales tubulaires). L’ensemble des amygdales
constituent l’anneau de Waldeyer.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
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Les amygdales sont constituées de follicules lymphoïdes situés sous un épithélium multi-
stratifié non kératinisé, qui va former des invaginations appelées cryptes. Les follicules
lymphoïdes sont, comme au niveau des ganglions lymphatiques, des zones caractérisées par la
présence de lymphocytes B et sont particulièrement présent au niveau des cryptes. Entre ces
follicules on observe des nappes diffuses de lymphocytes T.
Figure 15: Les amygdales
Les plaques de Peyer
Les plaques de Peyer correspondent à des agrégats de follicules lymphoïdes primaires et
follicules lymphoïdes secondaires présent au niveau de la paroi intestinale dans la partie
terminale de l’intestin grêle. A la surface de l’intestin on observe la présence de villosités qui
cessent en regard des follicules au niveau des plaques de Peyer. Ces follicules sont
caractérisés par la présence de lymphocytes B. Les lymphocytes T sont situés de manière plus
diffuse à la périphérie des follicules.
La plaque de Peyer possède dans sa partie la plus centrale un dôme qui est caractérisée par la
présence de cellules dites « cellules M ». Ces cellules caractéristiques forment une cavité
intra-épithéliale où se logent différents types de cellules du système immunitaire responsables
des défenses mises en place à ce niveau là : macrophages, cellules présentatrices d’antigènes,
lymphocytes…
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
41
Figure 16: Plaque de Peyer
Les cellules de la réponse immunitaire innée
Les phagocytes
Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables
d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose (cf. chapitre «
Immunité innée »). Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les
polynucléaires.
Le monocyte est une cellule sanguine immature de la famille des leucocytes, qui provient de
la moelle osseuse. Cette cellule se différencie une fois dans les tissus où elles résideront, et
sera ainsi à l’origine des macrophages et des cellules dendritiques.
Le macrophage est la cellule phagocytaire par excellence qui provient de la différenciation
des monocytes. Il joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène, mais de
manière beaucoup plus occasionnelle que les cellules dendritiques, il présente donc les
molécules de classe 2 du CMH.
Un des rôles principal des macrophages est le nettoyage de l’organisme, dont des corps
apoptotiques et nécrotiques, les poussières et les agents pathogènes. Ils se doivent donc d’être
ubiquitaires au sein de l’organisme (tissus conjonctifs, foie, tissus nerveux, poumons, plasma,
rate, …). Les macrophages résidents portent chacun une appellation caractéristique suivant le
tissu dans lequel il se trouve : les cellules de Kupffer dans le foie, les cellules microgliales
dans les tissus nerveux, les macrophages alvéolaires dans les poumons…
Les macrophages présentent les récepteurs membranaires CD4, B7 et CCR5, pratiquement
tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les molécules de classe 1 et 2 du
CMH.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
42
La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques
appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus
spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle a deux origines, soit
myéloïde en dérivant du monocyte, soit lymphoïde.
La cellule dendritique a différent rôle dans la réponse immunitaire :
 Elle joue le rôle de cellule phagocytaire et de cellules présentatrice d’antigène, lui
permettant d’activer les lymphocytes (B et T) présents au niveau des organes
lymphoïdes secondaires. Elle a donc un rôle principal dans l’activation de la réponse
immunitaire adaptative. En effet une fois l’antigène phagocyté et présenté, la cellule
dendritique quitte sont lieu de résidence et migre vers les organes lymphoïdes
secondaires. Au niveau de l’épiderme elle est capable de s’insérer entre les cellules
épithéliales et ceci car elle exprime les mêmes molécules d’adhérences que celles
présentent au niveau des jonctions intercellulaires (occludines, …).
 Au niveau du thymus elle joue un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au
soi, dans la sélection négative des lymphocytes T (cf. suite du cours).
Les cellules dendritiques présentent pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR
endocytique), et les récepteurs membranaires CD4, B7 et les molécules de classe 1 et 2 du
CMH.
Les polynucléaires ou granulocytes sont des leucocytes ayant pour origine la moelle osseuse.
Attention leur appellation « polynucléaire » est a due à une erreur historique, en effet ces
cellules ne sont pas polynucléées mais présentent des noyaux polylobés. On en distingue trois
types : les neutrophiles, les basophiles et les acidophiles, qui portent leur qualificatif de la
propriété de leur cytoplasme et qui présentent des rôles distinct.
 Les polynucléaires neutrophiles sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle
principal dans la phagocytose et sont attirés sur le lieu de l’infection par les
chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi
par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus
conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les polynucléaires
neutrophiles meurent suite à la phagocytose.
 Les polynucléaires basophiles sont les moins nombreux et jouent un rôle essentiel
dans l’allergie. En effet, lorsqu’ils rentrent en contact d’allergènes ils déversent le
contenu de leurs granulations, dont de l’histamine qui active la réaction inflammatoire.
Dans leurs granulations on trouvera également de l’héparine qui empêchera la
coagulation sanguine et qui augmentera la perméabilité des capillaires, augmentant la
réaction inflammatoire et facilitant la diapédèse.
 Les polynucléaires acidophiles (ou éosinophiles) ont une action antiparasitaire en
déversant sur eux le contenu de leurs granules, et jouent un rôle mineur dans l’allergie.
La cellule NK (pour « Natural Killer »)
La cellule NK fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au
niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG). Elle
ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant
respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est
elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
43
La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les
molécules de classe 1 du CMH, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine
et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :
 des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la
surface des cellules de l’organisme.
 des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH
qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.
La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais
inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où sont nom de cellule « Natural
Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».
La cellule NK exprime également :
 Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM
nécessaire à la transmission du signal intracellulaire.
 Des récepteurs RFC qui sont des récepteurs reconnaissant les fragments constants
(Fc) des anticorps IgG. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont
reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Ces récepteurs RFC ne
sont autre que le CD16.
Le mastocyte
Le mastocyte est une variété de leucocytes jouant un rôle primordiale dans les allergies. Il est
habituellement situé au niveau des tissus conjonctifs, des poumons, des ganglions
lymphatiques, de la rate et bien évidemment de la moelle osseuse où il est produit.
Le mastocyte contient des granulations contenant de l’histamine, de l’héparine, de la
sérotonine et des enzymes diverses. Tout comme le polynucléaire basophile, le mastocytes a
donc plusieurs effet : activation et amplification de la réaction inflammatoire, diminution
de la coagulation sanguine, augmentation de la perméabilité des capillaires facilitant la
diapédèse.
Le mastocyte exprime des récepteurs membranaires aux fragments constants (Fc) des
immunoglobulines E (IgE) qui ont également un rôle caractéristique dans les allergies.
Lorsque le mastocytes, complexés avec ces IgE dirigé spécifiquement contre un allergène,
rentre en contact avec cet allergène, il y a dégranulation, provoquant des réactions allergiques
qui peuvent être très grave parfois même jusqu’à des chocs anaphylactiques.
Les cellules résidentes
En effet les cellules résidentes ont un rôle dans la réponse immunitaire innée, dans le sens où
ce sont des cellules nucléées qui expriment donc les molécules de classe 1 du CMH, ainsi
que des cytokines de type interférons. Ces cellules expriment également les récepteurs TLR
(PRR membranaires).
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
44
Les réponses immunitaires correspondent aux mécanismes de défenses de l’organisme qui
discriminent le « soi » du « non-soi ». Ces mécanismes sont devenus de plus en plus
complexe au fur et à mesure de l’évolution des espèces afin de combattre des agents
pathogènes évoluant également sans cesse. Parmi ces agents pathogènes on compte les
bactéries, les virus, les parasites et les cellules tumorales.
Deux types de réponses immunitaires rentrent en jeux :
 D’une part la réponse immunitaire innée (ou naturelle) qui est immédiate.
 D’autre part la réponse immunitaire adaptative (ou spécifique) qui est tardive.
La réponse immunitaire innée
L’immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et
pathogènes qui nous entourent, et ceci chez tous les organismes pluricellulaires. Elle est mise
en jeu immédiatement et est fonctionnelle 4 jours (96 heures). Attention, bien que ce soient
ce qu’on disait jusqu’alors, la réponse immunitaire innée n’est pas « non-spécifique ».
Elle met en jeu différents modules de défense :
 Des modules constitutifs comme la barrière peau-muqueuse.
 Des modules induits comme la phagocytose et la réponse inflammatoire, qui nécessite les
cellules phagocytaires et les cytokines.
La réponse immunitaire innée est induite par un signal danger émis suite à l’interaction
spécifique entre des récepteurs du soi appelés PRR (pour « Pattern Recognition Receptors »)
et des molécules du non-soi appelées PAMP (pour « Pathogen Associated Molecular
Patterns ») présent au niveau des microorganismes qu’ils soient pathogène ou non.
Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas polymorphe, ils sont tous
les mêmes au sein d’une espèce. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes
cellules : les macrophages, les cellules dendritiques (CD), les cellules NK (« Natural killer »),
les polynucléaires, les mastocytes et les cellules résidentes (fibroblastes, cellules musculaires,
cellules épithéliales).
La réponse immunitaire adaptative
La réponse immunitaire adaptative est la seconde ligne de défense contre les agents infectieux
et existe uniquement chez les vertébrés. Elle se met en place au bout de 4 jours environ et est
caractérisé par la participation des lymphocytes qui ont un rôle majeur. Les lymphocytes sont
de deux types, les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT).
L’immunité innée fait intervenir les récepteurs BCR présents sur les LB, et les récepteurs
TCR présent sur les LT ; ces récepteurs vont reconnaître un seul ligand uniquement. En effet,
un lymphocyte est programmé pour répondre à un antigène, il présente donc un seul type de
récepteur.
Les lymphocytes T seront responsables de la réponse cellulaire et les lymphocytes B de la
réponse humorale.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
45
Caractéristique des cytokines
Les cytokines correspondent à des glycoprotéines, comparables aux hormones, qui peuvent
être membranaires, ou sécrétées suite à une stimulation. Elles sont une centaine et classées par
classes suivant l’homologie de structures. Parmi elles on trouve le TNF-α, les
interleukines, les chimiokines et les interférons.
Chaque cytokine peut être synthétisée par plusieurs types de cellules et agir sur un grand
nombre de cellules cibles sur lesquelles elle aura des actions variées. Les cytokines agissent
selon différents modes d’action : autocrine, juxtacrine, paracrine et endocrine.
Les cytokines ne peuvent agir que par l’intermédiaire de récepteurs qui doivent être présent
sur les cellules. Certains de ces récepteurs se clivent après fixation et forment un récepteur
soluble inhibant ainsi l’action de la cytokine. La plupart de ces récepteurs n’ont pas d’activités
enzymatiques propres et sont associés à d’autres protéines cellulaires.
Rôles des cytokines les plus courantes
Les chimiokines
Les chimiokines sont de toutes petites cytokines, dont la plupart sont produites lors d’une
réponse inflammatoire et qui ont pour rôle d’activer les cellules immunitaires, ainsi que de les
recruter au site de l’inflammation. Parmi elles on compte IL-8 qui recrute les polynucléaires
neutrophiles.
Le TNF-α
Le TNF-α est la plus importante des cytokines pro-inflammatoires. Elle agit au niveau du foie
lors d’une infection en induisant la synthèse de molécules de la phase aigue de
l’inflammation, et agit également au niveau de l’endothélium vasculaire en induisant la
synthèse de protéines membranaires qui seront indispensable à la diapédèse des cellules
immunitaires.
Les interleukines (IL)
 L’IL-1 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau de l’hypothalamus
lors d’une infection, afin d’induire la synthèse de prostaglandine qui sera à l’origine de
la fièvre, ainsi qu’au niveau du foie pour activer la synthèse de molécules de la phase
aigue de l’inflammation.
 L’IL-4 est une cytokine produite par la cellule NKT. Elle permet la différenciation des
lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 2 (LTH2) et aide à la différenciation
des LB en plasmocytes.
 L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau du foie lors d’une
infection, afin d’activer la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation.
 L’IL-7 joue un rôle indispensable à la maturation des lymphocytes B, grâce à sa
sécrétion au niveau de la moelle osseuse.
 L’IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire, jouant un rôle de régulation de la
réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne devienne pas exagérée et donc
pathologique.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
46
 L’IL-12 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes
T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire
1 (LTH1).
 L’IL-13 est une cytokine produite par la cellule NKT.
 L’IL-18 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes
T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire
1 (LTH1).
 L’IL-23 permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T
auxiliaire 17 (LTH17).
Les interférons
Les interférons sont des cytokines dont la production est induite suite à une infection virale,
une infection bactérienne, une infection parasitaire ou à la présence de cellule tumorales, et
ceci en réponse à la présence d’acide nucléique étranger à l’organisme. Ils ont pour action
principale d’interférer avec la réplication virale, mais ils ont également une action
antibactérienne, antiproliférative et d’activation d’autres cellules immunitaire telles que les
cellules NK, les macrophages et les lymphocytes.
On distingue deux groupes d’interférons suivant les récepteurs qu’ils activent :
 Les interférons de type 1 prennent en compte les interférons α et interférons β et
jouent un rôle dans la réponse immunitaire innée. Ils sont produits par les cellules du
système immunitaire mais également par un grand nombre d’autres cellules (cellules
épithéliales…), suite à différents types d’interactions (les récepteurs TLR et RLR sont
détaillé dans le chapitre « Les récepteurs PRR ») :
o L’interaction d’ARN double brin viraux avec les récepteurs TLR-3 et RLR.
o L’interaction d’ARN simple brin viraux avec les récepteurs TLR-9 et RLR.
o L’interaction d’ADN bactérien avec les récepteurs TLR-9.
o L’interaction des LPS présent à la surface des bactéries gram négative avec
TLR-4.
 Les interférons de type 2 prennent en compte les interférons γ qui sont produit
uniquement par les cellules immunitaires (LB, LT, cellules NKT) lors de la réaction
immunitaire adaptative. Ils ont différents rôles plus ou moins direct au sein de
l’organisme : protection contre les infections virales, stimulation de l’activité
phagocytaire des macrophages, stimulation de la maturation des LT et LB,
augmentation de l’expression des molécules des complexes majeurs
d’histocompatibilités I et II par les macrophages, activation des polynucléaires
neutrophiles et des cellules NK…
L’interaction interféron-récepteur active la voie de signalisation JAK / STAT. JAK (pour «
Janus Kinase STAT ») est une protéine kinase dont le rôle est d’activer les facteurs de
transcription STAT par phosphorylation.
L’activation des JAK entraîne la phosphorylation des facteurs STAT qui se détacheront et
formeront un complexe (dimère) qui lui-même s’associera à une protéine IRF9. Le complexe
STAT1-STAT2-IRF9 passera ensuite dans le noyau, où il se fixera sur des éléments se
trouvant en amont d’un grand nombre de gènes. Ces gènes codent pour des protéines qui
induisent une résistance à la réplication virale. Pour ce faire elles bloquent la traduction en
favorisant la dégradation de l’ARN viral ou alors elles bloquent un facteur d’initiation de la
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
47
synthèse protéique, sans ce facteur, les virus ne peuvent plus induire la synthèse des protéines
qui leur sont nécessaires.
L’activation des lymphocytes
L’activation des lymphocytes est la conséquence de leur interaction avec un pathogène
antigénique, directement pour les lymphocytes B et via la présentation par une molécule du
complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) pour les lymphocytes T. Les antigènes sont
reconnus par différentes structures caractéristiques présentent à leur surfaces, on parle
d’épitope.
Cette activation permet ainsi aux lymphocytes de passer d’un stade mature naïf à un stade
mature activé qui correspondra aux lymphocytes T cytotoxiques, lymphocytes T auxiliaires
(ou lymphocytes « helper »), plasmocytes et cellules mémoires. Les signaux d’activation
permettront l’activation de facteurs de transcription et ainsi l’expression de nouvelles
molécules indispensables aux cellules matures activée, entre autre pour leur prolifération.
Activation des lymphocytes T
Au niveau des lymphocytes T, le fragment antigénique présenté par la molécule du CMH est
reconnu par le TCR. Il est important de préciser que le fragment antigénique reconnu par le
TCR est obligatoirement de nature peptidique.
Activation des lymphocytes T-CD4
Reconnaissance du fragment antigénique
Les lymphocytes T-CD4 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des
molécules du CMH-II, eux-mêmes exprimées par les cellules présentatrices d’antigènes et de
manière plus caractéristique par les cellules présentatrices d’antigènes.
Une fois présentent au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les cellules présentatrices
d’antigènes seront véritablement scannées par les lymphocytes T-CD4 naïf qui chercheront à
reconnaître de manière spécifique le fragment antigénique dont ils sont spécifique. Si le TCR
reconnaît un antigène, le lymphocyte T s’arrêtera, permettant la formation d’une zone de
contact particulière que l’on appelle une « synapse » et ceci par des réarrangements
protéiques au niveau de celle-ci.
Suite à la formation de la synapse s’effectuera l’activation des lymphocytes T-CD4 et ceci par
deux types de signaux :
 Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs
ITAM des régions intracytoplasmique des chaînes du CD3 associées au TCR.
 Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du lymphocyte,
qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la
surface du lymphocyte T-CD4 et le récepteur B7 présent à la surface de la cellule
présentatrice d’antigène, ainsi que l’interaction entre le ligand du récepteur CD40
(CD40-ligand) présent à la surface du lymphocyte et le cluster de différenciation
CD40 présent à la surface de la cellule présentatrice d’antigène.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
48
Différenciations des LT-CD4
Une fois ces cellules activées, on observera une phase de prolifération et de différenciation.
En effet la destinée de la cellule CD4 sera différente suivant les cytokines produites par la
cellule présentatrice d’antigène qui l’active. On distingue ainsi :
 Les lymphocytes T auxiliaire 1 (ou LT-H1) obtenus grâce aux interleukines IL-12,
IFN-γ et TNF-β. Les LT-H1 sont également responsables de l’augmentation de
l’expression du récepteur B7 indispensable à la formation des lymphocytes T
cytotoxiques (cf. suite du cours).
 Les lymphocytes T auxiliaire 2 (ou LT-H2) obtenus grâce à l’interleukine IL-4. Ils
jouent un rôle dans l’activation des lymphocytes B.
 Les lymphocytes T auxiliaire 17 (ou LT-H17) obtenus grâce à l’interleukine IL-23.
Figure 17: Activation lymphocyte CD4
Activation des lymphocytes T-CD8
Reconnaissance du fragment antigénique
Les lymphocytes T-CD8 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des
molécules du CMH-I, eux-mêmes exprimées par les cellules nucléées de l’organisme. En
effet les lymphocytes T-CD8 circulent à l’état pré-cytotoxique et reçoivent des signaux
d’activation pour devenir cytotoxique. Ces signaux leurs sont donnés suite à leur interaction,
également sous forme de « synapse », avec la cellule présentant le fragment antigénique
associé au CMH-I. Comme pour les LT-CD4 on distingue deux types de signaux :
 Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs
ITAM des régions intracytoplasmiques des chaînes du CD3 associées au TCR.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
49
 Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du lymphocyte,
qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la
surface du lymphocyte T-CD8 et le récepteur B7.
Il est nécessaire de préciser que la plupart des cellules nucléées cibles expriment les
molécules du CMH-I, ce qui n’est pas le cas du récepteur B7 exprimé par les cellules
présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). L’activation
n’est donc pas directe, et nécessite une seconde interaction avec une cellule présentatrice
d’antigène qui sera principalement la cellule dendritique.
Cependant la cellule dendritique exprime parfois trop faiblement le récepteur B7. De cette
manière, suivant la situation à laquelle on est confrontée, le lymphocyte T-CD8 peut être
activé par :
 La cellule dendritique infectée : Les cellules dendritiques infectées présentent
directement le B7 et en quantité suffisante. Ils permettent ainsi l’activation du LT
cytotoxique qui ira lyser la cellule cible présentant l’antigène. L’antigène devra être
présenté par les molécules du CMH-I et donc correspondre à des antigènes synthétisés
dans la cellule (antigène viral…).
 La cellule dendritique non infectée par cross-priming ou cross-présentation : Les
cellules dendritiques non infectées nécessitent préalablement l’internalisation de
l’antigène qui sera dégradé dans le cytoplasme, afin d’être présenté par des molécules
du CMH-I, bien que l’antigène vienne de l’extérieur.
o La cross-présentation est basée sur le fait que la paroi du phagosome
comporte des constituants du réticulum endoplasmique (CMH-I,
transporteurs). Après internalisation des fragments d’antigènes sont rejetés
dans le cytoplasme par des canaux. Ces antigènes sont dégradés par le
protéasome et à nouveau internalisés dans le phagosome afin de s’associer aux
molécules de classes 1 du CMH.
o Le cross-priming est basée sur le fait que certain agents infectieux vont
induire l’apoptose des cellules phagocytaires. Il se forme ainsi des
microparticules apoptotiques qui vont être internalisées par des cellules
dendritiques.
Le souci de ces cellules est qu’elle exprime trop faiblement le B7 ; ce cas de figure nécessite
l’aide des LT-CD4 (LT-H1 en particulier). En effet les LT-H1 vont reconnaître les antigènes
présentées par les molécules du CMH-II exprimées à la surface des cellules dendritiques, et
c’est l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface des
LT-H1 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface des cellules dendritiques qui
induira l’augmentation de l’expression du B7. Cette augmentation d’expression du B7
permettra ainsi la formation des signaux de costimulation et donc l’activation des LT
cytotoxiques.
Mécanisme d’action des LT cytotoxiques
Les lymphocytes T cytotoxiques sont responsables de l’immunité cellulaire aboutissant à la
mort de la cellule cible. On observe une libération des granules cytotoxiques (lysosomes
particuliers) qui contiennent deux catégories de molécules que l’on appelle des cytotoxines :
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
50
 La perforine est une protéine qui en se polymérisant forme des pores dans la
membrane de la cellule cible.
 Les sérine-estérases ont pour but de détruire l’ADN en activant des caspases qui iront
fragmenter l’ADN afin d’induire l’apoptose.
Figure 18: Activation du lymphocyte CD8
Activation des lymphocytes B
L’activation des lymphocytes B peut se faire de différentes manières suivant l’implication des
lymphocytes T : thymo-dépendante ou thymo-indépendante.
Activation thymo-dépendante
Les signaux d’activation
L’activation thymo-dépendante est la plus couramment utilisée et tout comme pour
l’activation des lymphocytes T on distingue deux types de signaux qui sont induit par
l’interaction antigène-BCR :
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
51
 Les signaux de stimulation sont responsables d’une part de l’internalisation,
autrement dit de l’endocytose, du complexe antigène-BCR, permettant ainsi la
dégradation de l’antigène dans le système endosomale. Les fragments peptidiques
obtenus seront associés à des molécules du CMH-II, procurant au lymphocyte B le
statut de cellule présentatrice d’antigène. Les signaux de stimulation sont responsables
d’autre part de l’activation des tyrosines kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM
des régions intra-cytoplasmiques du dimère Igα-Igβ associé au BCR, entraînant ainsi
l’activation de facteur de transcription qui permettront l’expression de nombreuses
molécules.
 Les signaux de costimulation sont indispensables à une activation totale du
lymphocyte et sont permis par un certain nombre de corécepteurs (CD19, CD21 et
CD81) qui vont amplifier le signal.
Prolifération et augmentation de l’affinité
D’autre part les LB activés reçoivent encore des signaux de prolifération, qui ne sont cette
fois-ci pas induit par l’interaction antigène-BCR mais par les LT-H2. Ces signaux seront
induits par différents moyens : l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-
ligand) présent à la surface du LT-H2 et le cluster de différenciation CD40 présent à la
surface du LB, les interleukines IL-4 produites par les LT-H2, …
Suite à cette activation, les lymphocytes obtenus se multiplieront intensément et certains
d’entre eux donneront des plasmocytes qui produiront alors, comme expliqué dans les
chapitres précédents, des IgM de basse affinité pour l’antigène ; ces plasmocytes ne
quitteront pas les organes lymphoïdes secondaires.
Les autres cellules continueront de se multiplier dans les follicules primaires afin de former
des centres germinatifs, ces cellules sont alors appelées des centroblastes. Ces derniers
n’expriment plus de BCR car des mutations s’effectuent au niveau des gènes codant pour les
parties variables des chaines lourdes et des chaines légères, au fur et à mesure des divisions ;
on parle d’hypermutation somatique (cf. chapitre précédent).
Les centroblastes vont ainsi devenir des centrocytes qui ne se divisent plus et qui ré-expriment
à leurs surface un BCR qui reconnaît toujours le même antigène de départ mais avec une
affinité modifié. Ces centrocytes vont être sélectionnés par des complexes antigène-BCR
présent au niveau de cellules dendritiques folliculaires, et de cette manière seul ceux
exprimant des BCR ayant une forte affinité pour l’antigène recevront le signal de survie.
Le devenir des centrocytes
Les centrocytes sélectionnés vont à ce stade de nouveau interagir avec les LT-H2 permettant
ainsi la formation de deux types de cellules :
 Des plasmocytes qui vont produire des anticorps (IgM) de haute affinité pour
l’antigène. La sécrétion d’interleukines va permettre la commutation de classe, et de
cette manière il n’y aura plus de sécrétion d’IgM mais d’IgA, d’IgE ou d’IgG. On
observera une latence de 4 à 8 jours entre la production d’immunoglobulines de faible
affinité et celles de haute affinité.
LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE
52
 Des lymphocytes B mémoires qui vont quitter les follicules secondaires pour aller
dans la circulation et ceci afin de faciliter la rencontre avec l’antigène. Ces cellules ont
la caractéristique de pouvoir sécréter directement, sans temps de latence, des anticorps
de haute affinité lors d’une deuxième infection par le même antigène. La réponse
obtenue se produit pour des taux beaucoup plus faible d’antigène et est
considérablement plus importante en intensité.
Activations thymo-indépendantes
Contrairement à l’activation thymo-dépendante, les activations thymo-indépendantes ne
nécessitent pas l’aide des LT-H2 pour produire les anticorps. On les classe en 2 catégories :
 L’activation thymo-indépendante de type 1 entraîne une stimulation polyclonale
des lymphocytes B. Cette activation ne passe pas par le BCR mais par des récepteurs
communs à tous les LB qui reconnaissent les pathogènes que l’on appelle des
mitogènes.
 L’activation thymo-indépendant de type 2 entraîne une stimulation monoclonale
des lymphocytes B. Cette activation passe cette fois-ci par le BCR qui reconnaît des
déterminants sucrés répétitifs. On observera cependant essentiellement une
production d’IgM.
La complexité du système immunitaire et les nombreuses interactions cellulaires sur
lesquelles repose son fonctionnement ouvrent souvent la porte à des défaillances
fonctionnelles. Au-delà des fluctuations physiologiques qui permettent, par exemple, à
n’importe quelle personne en bonne santé de s’infecter à certaines moments de sa vie, il existe
des situations nettement pathologiques qui se caractérisent sur le plan clinique par
l’observation d’une fréquence anormale d’infections ou par le développement d’infections
dites opportunistes, c’est-à-dire causées par des agents qui ne produisent pas généralement de
maladies infectieuse chez les individus normaux.
Les déficits immunitaires peuvent être acquis ou congénitaux. Les formes héréditaires se
manifestent la plupart du temps durant l’enfance et elles conduisent souvent à une espérance
de vie limitée.
Ce sont généralement des maladies rares et profondes dont le diagnostic et le traitement
nécessitent une expertise très particulières n’existant que dans certains grands centres
pédiatriques.
Les formes acquises sont au contraire beaucoup plus fréquentes et elles se rencontrent
couramment dans la pratique médicale, nécessitant alors une reconnaissance et une attention
particulières.
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  • 3. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE iii CAHIER N°3 LES AFFECTIONS HEMATOLOGIQUES BENIGNES
  • 4. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE iv TAIEB AGOURRAM HEMATOLOGY PhD ASSISTANT PROFESSOR CLINICAL HEMATOLOGY/IMMUNOLOGY LABORATORY
  • 5. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE v TAIEB AGOURRAM HEMATOLOGY PHD, DrCLS Member of Harvard Medical School Post-Graduate Association Canadian Society for Medical Laboratory Science American Society for Clinical Laboratory Science National Postdoctoral Association
  • 6. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE vi SOMMAIRE LES NEUTROPENIES LES DEFICITS IMMUNITAIRES LES CYTOSES REACTIONNELLES LES LYMPHO-PLASMOCYTOSES
  • 8. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 1 LES NEUTROPENIES Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans la défense de l’organisme contre les infections. Cette fonction est principalement due à la capacité qu’ont ces cellules de phagocytes et de détruire les bactéries, surtout lorsque ces dernières ont été préalablement opsonisées (i.e. recouvertes d’anticorps). Afin d’assurer la présence d’un nombre suffisant de polynucléaires en tout temps dans le sang circulant, la moelle osseuse pourvoit un renouvellement constant de ces cellules par le mécanisme de la granulopoièse, équivalent à celui de l’érythropoïèse pour les globules rouges et de la thrombopoièse pour les plaquettes. La granulopoièse comporte les compartiments suivants : 1- Compartiment médullaire 2- Compartiment sanguin 3- Compartiment tissulaire Figure 1: Les compartiments granulocytaires o 1) .COMPARTIMENTS MEDULLAIRES. 8,7 x 108 cellules/kg/jour a) Compartiment de multiplication: Lorsque stimulés de façon adéquate, les précurseurs myéloïdes (par opposition à lymphoïdes ou érythroides) de la moelle osseuse se divisent pour produire une génération de 16 ou 32 cellules qui développeront éventuellement les attributs morphologiques et fonctionnels de granulocytes ou polynucléaires neutrophiles. Le principal facteur de croissance soluble responsable de cet effet est le G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Facteur), ou
  • 9. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 2 granulopoiètine), produit entre autres par les fibroblastes et par les cellules de soutien (stroma) de la moelle osseuse.  3 mitoses + granulopoièse inefficace physiologique.  Durée de cycle entre 2 mitoses : 30 à 44 h.  Temps de transit : 4 à 5 jours. b) Compartiment de maturation. Parallèlement à ce premier phénomène d’amplification cellulaire s’amorce un processus de maturation au cours duquel la cellule acquiert ses granulations spécifiques (neutrophiles) et son pouvoir de phagocytose. A l’examen au microscope, on distingue les différents étapes de cette maturation d’abord sous forme de myéloblastes, promyélocytes et myélocytes, trois stades morphologiques au cours desquels la cellule conserve son pouvoir de se diviser. Aux stades suivants de métamyélocytes, stab (cellules à noyau en bandeau) et polynucléaire, la cellule ne se divise plus. Contrairement au cas des érythrocytes, les cellules de cette lignée atteignent leur maturation finale dans la moelle osseuse.  Temps de transit : 6 à 7 jours. c) Compartiment de réserve médullaire. Mobilisable par les endotoxines bactériennes et les corticoïdes. A la différence des cellules des autres lignées hématopoïétiques, les polynucléaires matures demeurent dans la moelle pour y former un immense pool de réserve équivalent a près de 15 fois le nombre des polynucléaires circulants eux-mêmes. Cette masse de cellules peut être mobilisée rapidement en cas d’infections grave par exemple. Le passage des granulocytes au sang circulant se fait, comme dans le cas des réticulocytes, directement à travers la paroi endothéliale des sinus médullaires. 2).COMPARTIMENTS PERIPHERIQUES. Le sang périphérique constitue seulement une voie de passage pour les polynucléaires dont la fonction s’exerce principalement dans les tissus. La durée de vie est de 6 à 7 h. les polynucléaires du sang sont de plus répartis en deux sous compartiments : un premier appelé circulant proprement dit et un second appelé marginé, puisque cette portion des cellules, sous l’effet de molécules de surface appelées intégrines, demeure fixe, accolée aux parois vasculaires. En temps normal, l’importante relative de ces deux sous compartiments est à peu près équivalente (50/50). Il Faut bien réaliser que, lors d’une numération sanguine, seule la portion circulante peut être appréciée numériquement  Cellule transitoirement sanguine.  Pool circulant (2 à 7,5 109/l).  Pool marginé aux parois des capillaires et des veinules. Equilibre avec le pool circulant. Mobilisable (adrénaline : Test de démargination). 3) .COMPARTIMENT TISSULAIRE.  Migration tissulaire.  Flux aléatoire ou flux dirigé par le chimiotactisme (infection, maladies inflammatoires).
  • 10. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 3  Durée de vie tissulaire : quelques jours. Tôt ou tard, les polynucléaires marginés quittent le sang circulant par diapédèse à travers les parois vasculaires et migrent vers les sites possibles d’invasion microbienne dans le tissus. Cette migration est généralement favorisée par une attraction chimique qui incite les cellules à se mouvoir dans la bonne direction plutôt qu’au hasard (le chimiotactisme). Lorsque cette migration est suffisamment importante, elle donne rapidement lieu à la formation d’un exsudat inflammatoire purulent, se collectant parfois sous forme d’un abcès. Une fois leur fonction de phagocytose accomplie, les polynucléaires sont généralement détruits et remplacés. Définition biologique de la neutropénie La neutropénie est une diminution du nombre absolu des granulocytes neutrophiles circulants en deçà de la limite inférieure des valeurs normales établies. Chez l’adulte caucasien normal, il y existe en moyenne de 3,5 à 4,0 milliards (109) de neutrophiles par litre de sang avec un écart qui s’étale entre 2,0 et 7, 0 x109/L. Par définition donc, toute diminution du nombre de neutrophiles ayant une valeur absolue inférieure à 2.000/mm3 constitue une neutropénie Chez l’enfant de 1 à 6 ans, on accepte une valeur de 1,500/mm3 IMPORTANT - Il faut toujours convertir les valeurs de la différentielle leucocytaire indiquée sur le résultat de la formule sanguine de façon à obtenir le nombre absolue des neutrophiles - Il est toujours extrêmement important de bien faire la distinction entre la leucocytose totale et le nombre absolu de neutrophiles. - Il peut exister une leucopénie sans neutropénie. - Il peut exister une hyperleucocytose avec neutropénie Dépendant du nombre absolu de neutrophiles circulants on peut qualifier une neutropénie de la manière suivante :  Neutropénie normale (moins de 2 000/mm3) — risques minimes d'infection  Neutropénie légère (1 000 à 1 500/mm3) — risques légers d'infection  Neutropénie modérée (500 à 1 000/mm3) — risques modérés d'infection  Neutropénie sévère (moins de 500/mm3) — risques sévères d'infection.  Agranulocytose avec un nombre de neutrophiles inférieur à 100 /mm³.
  • 11. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 4 Manifestations cliniques des neutropénies Les symptômes et signes cliniques d’une neutropénie sont essentiellement liés à la diminution ou à la perte de la fonction phagocytaire de ces cellules et du rôle de la prévention anti- infectieux qu’elles jouent dans l’organisme. Dans les neutropénies modérées on observe surtout une fréquence anormalement grande d’infections bactériennes diverses d’intensité variable selon la sévérité de la neutropénie elle- même. Ces infections se manifestent surtout : 1- Aux voies respiratoires (sinusites, bronchites, pneumonies). 2- A la peau (furoncles, cellulite) 3- A la muqueuse digestive (stomatites, gingivites, rectites). Dans un cas comme dans l’autre, la sévérité des manifestations cliniques est fonction de la rapidité d’apparition de la neutropénie et de son importance numérique. Les souches microbiennes les plus souvent impliquées dans les infections sont le staphylocoque, l’hémophilus, le pseudomonas, le klebsiella et Escherichia Coli. Dans les neutropénies légères, il n’y a habituellement aucune symptomatologie et cette condition est presque toujours découverte à l’occasion d’une formule sanguine effectuée pour une autre raison. Dans l’agranulocytose, on observe tôt ou tard l’une, l’autre ou plusieurs des manifestations suivantes : 1- Ulcération des muqueuses (orale, anale, vaginale). 2- Pharyngite avec dysphagie et adénites cervicales douloureuses. 3- Frissons solennels et température en clocher. 4- Infections cutanées (cellulites, furoncles). 5- Septicémies avec état de choc éventuellement. Les mécanismes de production d’une neutropénie Les mécanismes physiologiques de la neutropénie sont : 1- Défaut de la prolifération, comme c’est le cas des neutropénies secondaires à la chimiothérapie 2- Défaut de maturation, comme c’est le cas des neutropénie qui accompagne certaines anémies 3- Survie raccourci des polynucléaires, comme c’est le cas des neutropénie immunes associées à la prise de médicaments ou à certaines maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux et l’arthrite rhumatoïde.
  • 12. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 5 4- Margination excessive, ce mécanisme peut donner lieu à l’existence d’une pseudo- neutropénie, car le nombre total des granulocytes du compartiment sanguin n’est pas véritablement diminué, seul celui du sous compartiment circulant étant normal. Classification des neutropénies isolées - Physiopathologique :  Neutropénies par défaut de production (Cause centrale : Insuffisance quantitative de la granulopoièse neutrophile)  Neutropénies par hyperdestruction (Cause périphérique, souvent immunologique)  Neutropénie par anomalie de répartition (Au niveau des pools marginé, médullaire ou tissulaire)  Neutropénies cycliques Plusieurs mécanismes peuvent se décliner: Neutropénies multifactorielles Cette classification basée sur les données de cinétique leucocytaire et des cultures de progéniteurs (Techniques spécialisées peu accessibles en routine) offre peu d’intérêt en pratique hématologique. -Etiologique  Neutropénies acquises o Post infectieuses o Anomalies de répartition o Causes médicamenteuses o Immunologiques (Auto ou allo immunes) o Associées à des maladies immunologiques o Associées à des hémopathies o Associées à des maladies métaboliques  Neutropénies constitutionnelles plutôt à envisager dans l'enfance. LES NEUTROPENIES ACQUISES Neutropénies post- infectieuses a) Virales  Fréquentes au décours des infections virales en particulier chez l’enfant (MNI ; Hépatites A et B ; Rubéole ; CMV ; Parvovirus B19…)  Transitoires : Début quelques jours après l’épisode viral et persistance rarement plus de quelques semaines  Modérées  Mécanismes multiples o Diminution de la production o Autoimmun
  • 13. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 6 o Hyperdestruction b) Bactériennes  Infections bactériennes : o Brucellose ; BK ; Typhoïde o Septicémies sévères (Néonatalogie; Réanimation..)  Facteur pronostic péjoratif  Mécanismes complexes : o Hyperdestruction o Epuisement du pool de réserve médullaire o Anomalies de répartition : Activation du complément, production de facteurs chimiotactiques tels le C5a et augmentation des interactions adhésives avec l’endothélium c) Parasitaires  Paludisme; Leishmanioses viscérales; Histoplasmose  Association fréquente à une splénomégalie Neutropénies de causes médicamenteuses -Les plus fréquentes nécessitent une déclaration au centre de pharmacovigilance -Agranulocytose fréquentes et isolées -Risque vital dans 10% des cas (patients âgés; stades trop avancés) par choc septique -Nombreux médicaments en cause possibles -Rôle important de l'interrogatoire (en particulier vis à vis de l'automédication) o Mécanisme immunoallergique (le plus fréquent)  agranulocytose indépendamment de la dose  notion de prise déclenchant (neutropénie se développant en 1 à 2 semaines)  notion de dose sensibilisante (interrogatoire), puis de temps de latence (variable)  normalisation spontanée après arrêt du médicament  antithyroïdiens, amidopyrine, pénicillines, antipaludéens, .... o Mécanisme toxique  relation dose/effet  notion de susceptibilité individuelle (polymorphismes des systèmes de détoxification)  cause toxique sur les progéniteurs engagés, voire au niveau du microenvironnement  phénothiazines, phénylbutazone, carbamazépine, sels d’or, cimétidine, quinine, AINS... -Généralement retour à la normale de l’hémogramme 10 à 15 jours après le retrait du médicament (preuve diagnostique rétrospective de l'imputabilité du médicament)
  • 14. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 7 o Cinétique d’apparition précoce des monocytes (valeur annonciatrice de la réparation de l’agranulocytose) o Suivie de la présence d’une discrète myélémie (myélocytes et métamyélocytes) o Rarement un rebond de la leucocytose associé à une blastose est observé -Valeur diagnostique et pronostique du myélogramme : Richesse normale. Autres lignées peu modifiées. Absence de cellules anormales (Elimination d'une hémopathie). 2 aspects possibles : o Aspect de blocage de maturation souvent au stade promyélocytaire avec quasi disparition des stades suivants : Excès des myéloblastes + promyélocytes. Peut poser le diagnostic différentiel en théorie de la LAM3 o Hypoplasie globale de la lignée granulocytaire sans anomalies de la maturation, voire disparition de la lignée granulocytaire (facteur pronostic plus défavorable) Neutropénies auto-immunes -Observées à tous les âges -Degré de la neutropénie variable souvent accompagnée d’une monocytose -Risque infectieux faiblement corrélé à l’intensité de la neutropénie -Ac IgG et/ou IgM dirigés contre des Ag des granulocytes (CD16b, CD177, CD11b/CD18, CD35..), des précurseurs médullaires ou des progéniteurs myéloïdes (CFU-GM) -Neutropénie isolée dite « idiopathique » ou secondaires Explorations biologiques Réservées à des laboratoires spécialisés ; rarement réalisées ; mais un résultat négatif ne permet pas d’exclure le caractère auto-immun de la neutropénie Techniques de mise en évidence : o Immunofluorescence indirecte (GIFT: granulocyte immunofluorescence test) o Test de leuco agglutination (GAT: granulocyte agglutination test) sensible aux IgM o Faux positifs : Immuns complexes; IgG agrégées; anti-HLA Techniques d'identification :  Immunocapture (MAIGA: monoclonal antibody-specific immobilization of granulocyte antigens) -La décision thérapeutique dépend des symptômes liés à la neutropénie et de la pathologie sous jacente  Après un 1er accident infectieux ou d'infections récurrentes  Traitement de la pathologie associée - Principales thérapeutiques
  • 15. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 8  Facteurs de croissance (G/GM-CSF) : phase aigue  Immunosuppresseurs o Corticoïdes +++  Immunomodulateurs o Ig à forte dose selon le même schéma que dans les PTAI o +++ formes néonatales ou primitives de l'enfant Neutropénies auto-immunes primitives a) Neutropénies auto-immunes de l'enfant  Enfant de moins d'un an  Révélées à l'occasion d'infections récurrentes à prédominance ORL ou respiratoires  Neutropénie franche (< 0,5G/L) associées à une monocytose  Anticorps anti granulocytes neutrophile présents dans 95 % des cas quand ils ont été recherchés (IFI ou leuco agglutination)  Normalisation spontanée en quelques mois voire 2 ans b) Neutropénies chroniques de l'adulte  Observée chez l’adolescent et l’adulte  Manifestations infectieuses rares (existence d’un pool de réserve médullaire mobilisable)  Neutropénies oscillant entre 0,3 et 0,5 G/L, parfois associées à une monocytose relative  Myélogramme de richesse normale sans anomalies cytologiques en dehors d’un excès modéré des précurseurs granulocytaires donnant un aspect de blocage de maturation sur les stades tardifs  Diagnostic d'élimination  Efficacité thérapeutique des corticoïdes, du G-CSF c) "Aplasies granulocytaires isolées"  Exceptionnelle  Infections à pyogènes récurrentes  Associée à un thymome dans 70 % des cas  Mécanismes mal élucidés o Fraction IgG ou IgM capable d’inhiber en culture de MO la formation des colonies granulocytaires o Fraction lymphocytaire T capable d’inhiber en culture de MO la formation des colonies granulocytaires  Diagnostic porté par le myélogramme : o Absence de précurseurs de la lignée granulocytaire o Absence d’anomalies quantitatives des autres lignées  Efficacité des corticostéroïdes, des Ig IV, ou des immunosuppresseurs (Cyclosporine A)
  • 16. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 9 Neutropénies auto-immunes secondaires a) Maladies dysimmunitaires  Syndrome de Felty o Polyarthrite rhumatoïde (PR) + neutropénie (sévère) + splénomégalie o PR évolutive; rarement inaugural o Mauvais pronostic par le risque infectieux o Efficacité transitoire de la splénectomie  LEAD o Rareté de la neutropénie (5%) comparée à celle de la lymphopénie  Syndrome de Gougerot-Sjogren  Autres MAI b) Maladies auto-immunes hématologiques  Neutropénie associée à o Anémie hémolytique auto immune o Purpura Thrombopénique auto-immun o Syndrome d'Evans  Greffes de cellules souches alllogéniques Neutropénies allo immunes  Equivalent de la maladie hémolytique du Nouveau-né  Ac produits par la mère et dirigés contre un Ag présent sur les granulocytes fœtaux (CD16) transmis par le père  Ac maternels traversant la barrière placentaire  Incidence : 1/ 1000 naissances  Début précoce  infections néonatales cutanées  autres: septicémies; pneumopathies; méningites (20%)  Diagnostic  Mise en évidence des Ac dans le sérum de la mère et du nouveau-né  Phénotypage des granulocytes maternels et paternels  Transitoires (2 à 6 mois) La neutropénie néonatale allo-immune résulte d'une incompatibilité fœto-maternelle pour un antigène des neutrophiles hérité du père. Les neutrophiles du fœtus traversant le placenta peuvent entraîner, chez la mère, l'apparition d'anticorps immuns IgG qui vont, à leur tour, passer dans la circulation du fœtus. En se fondant sur une meilleure caractérisation des antigènes portés par les neutrophiles, une nouvelle nomenclature dite HNA (Human Neutrophil Antigens) a été proposée et cinq systèmes ont été définis. Le premier système,
  • 17. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 10 HNA-1, codant le RFcγIIIb (CD16), récepteur de faible affinité pour les IgG, est polymorphe et comporte trois antigènes: HNA-1a, 1b et 1c. Le déficit génétique de la molécule CD16 exprimée sur les neutrophiles et de sa forme soluble peut être responsable, chez la mère, d'une iso immunisation entraînant une neutropénie du nouveau-né. Le système HNA-2 ne comprend qu'un seul antigène sérologiquement défini, HNA-2a, présent sur des sous-populations de neutrophiles. Il appartient à la famille moléculaire Ly-6. L'expression antigénique des autres systèmes est commune à d'autres lignées de globules blancs. La plupart des cas de neutropénie néonatale sont diagnostiqués lors de la survenue d'infections, dans les jours, plus rarement les semaines, suivant la naissance. Elles sont dues à des germes variés mais communs et sont représentées principalement par l'omphalite, l'otite et les infections respiratoires. Les alloanticorps les plus fréquemment responsables de neutropénie néonatale sont dirigés contre les antigènes des systèmes HNA-1 et, à un moindre degré, HNA-2. Dans de rares cas, la neutropénie néonatale immune peut être consécutive à un autoanticorps maternel IgG observé au cours d'une affection autoimmune. Le diagnostic repose sur l'identification d'un anticorps maternel réagissant sélectivement avec les neutrophiles du panel exprimant l'antigène et/ou avec les neutrophiles du père. La neutropénie néonatale immune est limitée dans le temps et compatible avec un développement normal de l'enfant. Les infections peuvent être prévenues par de strictes conditions d'hygiène, les antibiotiques n'étant nécessaires qu'en cas d'infections sévères. Neutropénies de l'hypersplénisme  Neutropénies modérées et asymptomatiques  Association fréquente à une anémie par hémodilution et / ou une thrombopénie de séquestration par augmentation du pool plaquettaire splénique Neutropénies de margination  Neutropénies aigues ou chroniques survenant à la suite d’une activation du complément productrice de C5a provoquant une augmentation de l’adhésion et de l’agrégation des polynucléaires neutrophiles, ultérieurement séquestrés dans la circulation pulmonaire o Contextes cliniques particuliers: CEC; Hémodialyse; Brûlés; Syndromes de détresse respiratoire aigu de l’adulte  Neutropénies par anomalies de répartition o pool périphérique marginé  Intérêt de l'épreuve de démargination :  Adrénaline sc (0,5mg/m2). numération des neutrophiles à T0, T15mn et T30mn: positif si augmentation de plus de 50%  Hémogramme avant et post prandial o pool de réserve médullaire  Hydrocortisone IV (100mg). numération des neutrophiles à T0 et T3H Neutropénies des carences nutritionnelles  Carences en vitamine B12 et / ou acide folique (neutropénie rarement isolée)  Carences en cuivre
  • 18. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 11 Neutropénies associées aux endocrinopathies et maladies métaboliques  Maladie d'Addison  Insuffisance thyroïdienne  Acidocétoses  Oroticoacidurie  Maladies de surcharges (Glycogénoses de type Ib en particulier) NEUTROPENIES CONSTITUTIONNELLES Envisagées plus souvent chez l'enfant Agranulocytose de Kostmann  Exceptionnelle.  Transmission autosomale dominante ou récessive  Révélation précoce  Infections néonatales récurrentes  Agranulocytose (< 0.2 G/L) souvent accompagnée d'une monocytose discrète  Myélogramme:  Hypoplasie de la lignée granulocytaire  Arrêt de maturation au stade promyélocytaire  Précurseurs granuleux parfois vacuolisés  Cultures de progéniteurs :  Diminution de la formation des colonies granulocytaires souvent corrigée par l 'apport de G-CSF  Physiopathologie  Mutations du gène de l'élastase  Mutations du gène du récepteur du G-CSF (G-CSFR)  Risque d'évolution en leucémie aigue Syndrome de Shwachman-Diamond-Oski  Exceptionnelle.  Association : neutropénie + insuffisance pancréatique exocrine + anomalies squelettiques (dysplasie métaphysaire …)  Symptomatologie infectieuse variable : Infections sévères voire fatales dans 50 % des cas  Agranulocytose constante associée à des anomalies fonctionnelles (Chimiotaxie.)  Thrombopénie dans 70 % des cas  Myélogramme : Aspect de blocage de maturation au stade promyélocytaire  Risque d'évolution en LA/SMD
  • 19. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 12 Neutropénies cycliques  Neutropénies évoluant sur une périodicité de 21 jours en moyenne (15-35j) o Episodes neutropéniques souvent sévères (0,2 à 0,5 G/L) pendant 3 à 4 jours avec discrète monocytose possible o Valeurs normales ou subnormales entre les épisodes  Episodes infectieux récurrents et cycliques en parallèle sous formes de stomatites, pharyngites et hyperthermie  Suivi régulier de l’hémogramme nécessaire (2 à 3 fois par semaine pendant 6 semaines)  Myélogramme réalisé en phase neutropénique : Aspect de blocage de maturation au stade myélocytaire  Physiopathologie: Mutation du gène de l'élastase o Mode de transmission dominant  Efficacité du traitement par le G-CSF  Pas de risque accru de survenue de LA APPROCHE DIAGNOSTIQUE D’UNE NEUTROPENIE -Rôle essentiel du laboratoire d’hématologie dans la reconnaissance de la neutropénie  Eliminer un artefact o Analyseurs utilisant la cytochimie de la myélopéroxydase et fausses neutropénies des déficits (génétiques ou acquis en MPO) o Leuco agglutination (activation du complément et sepsis. Ou dépendantes de l'EDTA) o Cryoglobulines pouvant majorer de manière artéfactuelle la numération leucocytaire Vérification sur frottis recommandée  Morphologie des granulocytes sur frottis o Anomalies de segmentation (hypersegmentation associées aux carences vitaminiques; hyposegmentation de type Pelger associées aux SMD) o Hypogranulation associées aux SMD o Granulations toxiques, Corps de Dohle et vacuolisation (souvent associées aux sepsis sévères)  Contexte de l'hémogramme o Neutropénie isolée ou non o Anomalies de la formule leucocytaire (blastose.)  Répéter éventuellement l'hémogramme à intervalles régulier pour apprécier le caractère transitoire, durable ou cyclique de la neutropénie -Eliminer une "neutropénie" liée à l'origine éthnique
  • 20. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 13 Orientations diagnostiques devant une neutropénie néonatale associée à des infections récurrentes et/ou atypiques 1) Rechercher une neutropénie alloimmune  +++ ATCD de neutropénie néonatale  Mise en évidence des Ac dans le sérum de la mère et du nouveau-né  Régression en moins de 6 mois 2) Evoquer une neutropénie constitutionnelle  +++ signes cliniques d'orientation  Myélogramme o Eliminer les neutropénies isolées révélatrices d’une hémopathie maligne o Orienter vers une neutropénie de mécanisme central/Aspects de blocage de maturation o Examen cytologique des précurseurs granulocytaires (vacuolisation..)  Bilan immunologique o Dosage des immunoglobulines o Etudes des sous populations lymphocytaires(CD3.CD4.CD8.CD19) Orientations devant une neutropénie isolée chez un Nouveau-né (+ de 6 mois) 1) Evoquer une neutropénie autoimmune  Grande variabilité clinique (asymptomatiques; infections bénignes ou sévères)  Contexte viral ?  Myélogramme inutile en général  Bilan immunologique o Dosage des immunoglobulines o Etudes des sous populations lymphocytaires(CD3.CD4.CD8.CD19)  Recherche des autoanticorps anti granulocyte neutrophile (laboratoires spécialisés) 2) Evoquer une neutropénie associée à une virose Orientations devant une neutropénie isolée et chronique asymptomatique de l'adulte 1) Recherche d'une cause médicamenteuse potentielle ou une infection virale récente  si oui : remplacement par une autre molécule et suivi de l'hémogramme  en cas d'infection virale récente o sérodiagnostics o morphologie lymphocytaire: signes d'activation lymphocytaire  si non : 2) Bilan immunologique  Recherche d'une maladie auto immune (MAI) o Auto anticorps anti nucléaires (ANA) o C3. C4 o Autoanticorps anti facteur périnucléaire
  • 21. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 14 o Dosage des immunoglobulines  Rechercher une lymphocytose à grands lymphocytes à grains (LGL) o Phénotypage lymphocytaire: CD 3, CD 4, CD 8, CD 16, CD 56 o Réexamen du frottis pour la recherche et le décompte de LGL 3) Réaliser éventuellement les tests de démargination/ hémogramme post prandial 4) Dosages des folates et de la vitamine B12 5) Rechercher une neutropénie cyclique  Suivi régulier de l’hémogramme (2 à 3 fois par semaine pendant 6 semaines) 6) Myélogramme  Eliminer les neutropénies isolées révélatrices d’une hémopathie maligne o Leucémie aigue ( rare ) o Syndrome myélodysplasique ( Mise en évidence des signes biologiques de dysmyélopoïèse ) o Leucémies à tricholeucocytes  Eliminer les neutropénies révélatrices d’une aplasie médullaire o Diminution de la cellularité à confirmer par la biopsie ostéo médullaire  Orienter vers une neutropénie de cause périphérique o Lignée granulocytaire de richesse normale voire augmentée 7) Penser au diagnostic de neutropénie autoimmune primitive  Recherche des auto anticorps anti granulocytes neutrophiles (laboratoire spécialisés; rarement réalisé en pratique)  Sensibilité à la corticothérapie ou aux Ig IV Orientations devant une agranulocytose isolée -Urgences hématologiques -Examens bactériologiques à réaliser (Hémocultures ...) 1) Eliminer une cause infectieuse  Sepsis bactérien sévère  Infection par parvovirus B 19  Leishmaniose viscérale (rare) 2) Rechercher une cause médicamenteuse  Imputabilité et chronologie de l'agranulocytose par rapport à la prise médicamenteuse  Myélogramme o Aspects de blocage de maturation ou aplasie granulocytaire sélective o Valeur pronostique contestée  Diagnostic formel souvent rétroactif
  • 22. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 15 3) Rechercher une lymphocytose à grands lymphocytes à grains (LGL) 4) Chez l'enfant, rechercher une agranulocytose constitutionnelle Neutropénies associées aux lymphocytoses à grands lymphocytes à grains (LGL)  Neutropénie fréquente (80 %) souvent révélatrice  Neutropénie variable maisparfois sévère associée à un excès de grands lymphocytes granuleux (LGL) (2G/L ou plus)  Hétérogénéité clinico -biologique  2 entités en fonction duPhénotypage lymphocytaire  Phénotype Lc T suppresseur: CD 3 +, CD 4 -, CD 8+, CD 16 -, CD 56 -; Gènes du TCR réarrangés o Patients âgés : Age moyen de 60 ans. o 1/3 des cas asymptomatiques au diagnostic. o Symptomatologie liée à la neutropénie : Hyperthermie ; infections récurrentes (Peau, oropharynx, rectales.) o Association à la PR (Syndrome de Felty : Pr + Neutropénie + Splénomégalie) dans 25 % des cas mais aussi à d’autres MAI (Erythroblastopénie, endocrinopathies, PTI …)  Phénotype NK: CD 3 -, CD 4-, CD 16 +, CD 56 +; Gènes du TCR non réarrangés o Forme plus rare mais plus agressive rencontrée chez des sujets plus jeunes (40 ans). o Splénomégalie très fréquente et organomégalie  Mécanismes de la neutropénie mal élucidés :  Auto ac anti neutrophiles  Effet inhibiteur des LGL sur la granulopoièse  Insuffisance médullaire par envahissement  Fibrose médullaire
  • 23. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 16 Figure 2: neutropénie autoimmune moelle . Moelle d'un enfant atteint de neutropénie auto-immune. A. Phagocytose sélective d'un polynucléaire neutrophile. B. Absence de blocage de maturation de la lignée granuleuse. Le compartiment de réserves est modérément diminué. Histiocyte contenant plusieurs granuleux à différents stades de maturation, diversement dégradés. Figure 3: Arrêt de maturation Moelle osseuse d'un enfant atteint de neutropénie congénitale sévère. Blocage de maturation de la lignée granuleuse neutrophile, au stade de promyélocyte. Augmentation de la lignée éosinophile.
  • 24. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 17 Figure 4: Stomatite (neutropénie chronique) Stomatite chez un patient atteint d'une neutropénie chronique (remerciements au Pr G. Couly, hôpital Necker-Enfants Malades, Paris). Figure 5: Anomalies de Chediak-Higashi Frottis sanguin d'un enfant atteint de maladie de Chediak-Higashi. Volumineuses granulations éparses, d'affinité tinctoriale variable au May-Grünwald-Giemsa, dans les polynucléaires neutrophiles.
  • 25. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 18 Granulopoièse normale 1= Prolifération 2= Maturation 3= Réserves Moell Moelle 4=Compartiment Marginé 5= Compartiment Circulant 6= Migration des neutrophiles dans Les tissues 1 2 3 4 5 6
  • 26. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 19 Conséquence d’une infection sévère A- Neutrophilie= Bonne réponse médullaire immédiate 6 1 2 3 4 5
  • 27. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 20 B- Neutropénie transitoire : 1- insuffisance initial transitoire des réserves 2- Neutrocytose : Récupération par accroissement de la prolifération : cinétique comme en A 1 2 3 6
  • 28. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 21 C= Neutropénie persistance : Utilisation tissulaire excessive associée à PROLIFERATION INSUFFISANTE MATURATION DEFICIENTE La neutropénie paradoxale dans une infection sévère, le taux d’émigration des neutrophiles dans les tissues infectés augmente considérablement. Habituellement, dans ces circonstances, la production et la libération médullaire accroissent l’approvisionnement sanguin en neutrophiles, si bien qu’une neutrocytose s’observe en dépit de l’émigration tissulaire accrue qui tend à provoquer une neutropénie. Mais cette cinétique ou les entrées de neutrophiles l’emporte sur les sorties, fait défaut dans certaines circonstances. 1 1 2 2 3 3 4 5 4 6 6
  • 29. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 22 a) Dans les septicémies fulminantes, alors que temporairement au moins, les réserves et la production médullaires ne suffisent pas à la demande. b) Chez les malades âgés ou dénutries dont les réserves médullaires habituelles sont appauvries ; Par exemple, un octogénaire dont le décompte et la forme leucocytaire préalables étaient normaux développera une neutropénie à l’occasion d’une infection étendue. c) Chez les malades ayant un déficit de la prolifération ou de la maturation de le lignée granulocytaire (hypoplasie médullaire, par exemple secondaire à la chimiothérapie, carence en vitamines B12 ou acide foliques, etc, ..). Une neutropénie, le plus souvent transitoire, peut accompagner certaines infections à champignons (histoplasmose), à protozoaires (malaria) ou à rickettsies (typhus). Considérations thérapeutiques Dans les neutropénies légères, aucune forme de traitement n’est habituellement requise si ce n’est celui de la cause de cette neutropénie lorsqu’elle est bien connue et qu’elle doit véritablement être traitée, ce qui n’est pas toujours nécessairement le cas. Dans toute neutropénie dont l’étiologie n’apparait pas évidente à première vue, une première mesure essentielle constitue l’arrêt de tout médicament sauf, bien entendu, ceux dont le malade ne peut absolument pas se passer. Dans l’agranulocytose on recommande généralement d’appliquer les mesures suivantes :  Hospitalisation du malade avec isolement de protection en chambre privée (gants et cache-bouche pour les visiteurs).  Au moindre signe de fièvre, institution immédiate d’une antibiothérapie intraveineuse à large spectre après avoir effectué systématiquement tous les prélèvements nécessaires à une identification bactérienne.  Traitement approprié de la cause de l’agranulocytose lorsque possible. Dans les neutropénies modérées symptomatiques, on recommande :  De traiter énergiquement chaque épisode d’infection au moyen d’une antibiothérapie appropriée.  L’administration de G-CSF recombinant si on croit à une insuffisance médullaire soit de production, soit de régulation.  L’emploi de corticoïdes à la dose minimum efficace si l’on présume de l’existence d’un mécanisme Autoimmun.  D’envisager la possibilité d’une splénectomie s’il s’agit par exemple d’un syndrome de Felty.
  • 30. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 23 Les neutropénies aiguës sont d'origine toxique, le plus souvent médicamenteuses, et s'observent actuellement surtout lors des chimiothérapies anticancéreuses. Leur mécanisme central fait qu'elles s'associent souvent à une thrombopénie. Elles sont transitoires, quelques jours ou semaines selon la durée et l'intensité de la chimiothérapie. Ces délais courts font que le taux des globules rouges est moins affecté par l'insuffisance médullaire transitoire. Une cause classique de neutropénie aiguë intense ou agranulocytose, est la prise d'un médicament antalgique puissant, l'amidopyrine (ou son analogue, la noramidopyrine). Le mécanisme de cette agranulocytose aiguë est immunoallergique, chez des sujets prédisposés. La moelle est littéralement sidérée, en grande partie détruite, avec repousse immédiate à partir des cellules souches. Le phénomène est donc très transitoire (quelques jours) mais le risque infectieux particulièrement intense et grave (10% de mortalité). Cette agranulocytose aiguë ne devrait plus être observée puisque cette molécule thérapeutique a été retirée de la pharmacopée internationale. Cependant rien ne dit que certains médicaments antalgiques, de fabrication exotique et en vente libre sur Internet, ne contiennent pas d'amidopyrine. Il convient de rester méfiant. Les neutropénies chroniquessont soit d'origine centrale, soit d'origine périphérique. • Les neutropénies centrales, par insuffisance de production médullaire, s'associent habituellement à une anémie non régénérative et à une thrombopénie. Elles s'observent donc dans les aplasies, soit primitives soit secondaires à une leucémie aiguë, dans une myélosclérose ou dans une myélodysplasie. • Les neutropénies périphériques sont liées à un excès de destruction, soit par un mécanisme auto-immun (par exemple dans un lupus disséminé), soit par hypersplénisme. • Cependant la neutropénie chronique la plus fréquente est une pseudo-neutropénie par excès de margination. Dans ce cas, particulièrement fréquent chez les sujets de race noire, le taux global de polynucléaires circulants est normal et il n'y a aucun risque infectieux. Le problème posé par une neutropénie chronique isolée est particulièrement irritant. Il est très difficile d'en déterminer le mécanisme et donc l'origine et le pronostic. La plupart sont des pseudo-neutropénies par hypermargination, mais certaines sont d'origine centrale et dues soit à une automédication inappropriée, soit au début d'une myélodysplasie qui ne se complètera que plusieurs années plus tard. Pour trancher entre ces deux hypothèses (périphérique ou centrale) un test simple peut être utilisé, dit « test de démargination ». Il consiste à effectuer plusieurs numérations des polynucléaires dans les 4 heures qui suivent l'injection d'une faible dose de corticoïde. Celui- ci entraine une démargination des polynucléaires alors qu'il est évidemment sans effet immédiat sur la production médullaire. Seules sont à surveiller les neutropénies chroniques isolées ayant un test négatif. La moitié d'entre elles deviendront des myélodysplasies.
  • 31. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 24 Figure 6: Test de démargination positif Figure 7: Test de démargination négatif
  • 32. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 25 LES DEFICITS IMMUNITAIRES L'immunité est un privilège attribué à certaines personnes : l'immunité diplomatique. L'immunité peut être définie comme l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre (le soi) et de reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger (le non soi) : les substances étrangères ou les agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses propres constituants altérés (comme des cellules tumorales). L'immunité met en jeu deux processus apparus successivement au cours de l'évolution des espèces :  l'immunité non spécifique, d'action immédiate, qui fait intervenir des cellules responsables de la phagocytose,  l'immunité spécifique, qui se développe en quelques jours et dépend de la reconnaissance spécifique de la substance étrangère, prélude à sa destruction ; elle garde le souvenir de la rencontre. Chez les Vertébrés, l'immunité non spécifique et l'immunité spécifique sont étroitement intriquées. Le soi et le non-soi : les protéines membranaires La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire  reconnaisse certaines structures qui lui sont spécifiques et qui constituent le soi,  les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas et qui constituent le non-soi. Les protéines membranaires Parmi les protéines synthétisées par l'organisme, certaines sont ancrées dans la membrane cytoplasmique des cellules : ce sont les protéines membranaires. Toute cellule possède un ensemble de protéines membranaires intervenant dans les communications inter-cellulaires. Ces molécules de surface assurent une double fonction :  une fonction de reconnaissance : elles peuvent reconnaître un ligand spécifique (molécule de la matrice extracellulaire, molécule membranaire d'une autre cellule ou médiateur soluble).  une fonction effectrice : permettre l'adhésion des cellules et/ou délivrer à la cellule reconnue des signaux qui seront captés par des enzymes membranaires ou
  • 33. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 26 cytosoliques et transmis au noyau pour activer ou inhiber l'expression de certains gènes. Pour assurer ces fonctions de communication, la cellule règle l'expression de ses molécules de surface en fonction des signaux qu'elle reçoit, pour devenir plus sensible ou temporairement réfractaire au signal. Les protéines membranaires ont été découvertes par l'étude de la fixation d'anticorps produits en immunisant la souris contre des leucocytes humains : On obtient divers anticorps reconnaissant la même protéine membranaire. Ces anticorps sont regroupés en classes de différenciation et les antigènes reconnus sont désignés par le préfixe CD. L'emploi de ces anticorps permet de distinguer différentes catégories de lymphocytes Figure 8: Protéines membranaires Certaines protéines membranaires constituent le soi. Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (anciennement HLA pour human leucocytes antigens). Les molécules du CMH sont codées par 2 groupes de gènes :  les gènes de classe I sont les gènes A, B, C  les gènes de classe II sont les gènes DP, DQ et DR
  • 34. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 27 Figure 9: Représentation schématique du CMH type classe I CMH de classe I : deux chaînes polypeptidiques α et β qui présentent toutes deux des domaines « immunoglobuline-like » et qui sont associées de manière non covalente  la chaîne α est polymorphe  la chaîne β est non polymorphe et elle est codée par un gène non présent dans le CMH Les molécules du CMH I sont constituées de quatre parties caractéristiques :  une région de liaison au peptide antigénique  une région immunoglobuline-like est formée par les domaines β2m et α3 et est la région qui fixe le CD8  une région transmembranaire qui est unique, la chaîne β2m ne présentant pas de segment transmembranaire  une région intra-cytoplasmique qui est également unique pour les mêmes raisons que pour la région transmembranaire CMH de classe II : idem CMH de classe I  la chaîne α est polymorphe  la chaîne β est non polymorphe et codée par un gène présent dans le CMH (contrairement à la chaine β du CMH de classe I)
  • 35. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 28 Les molécules du CMH II sont constituées de quatre parties caractéristiques :  une région de liaison au peptide antigénique est formée par les domaines α1 et β1 qui forment une cavité dans laquelle ira se loger le peptide antigénique  une région immunoglobuline like est formée par les domaines α2 et β2 est la région qui fixe le CD4  une région transmembranaire constituée de deux segments, un provenant de la chaîne α et l’autre de la chaîne β  une région intracytoplasmique est également constituée de deux segments pour les mêmes raisons que la région transmembranaire Les gènes codant ces molécules sont extrêmement polymorphes, c'est à dire qu'il existe un très grand nombre d'allèles pour chacun de ces gènes. Ces gènes sont codominants, chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine membranaire.  les molécules de classe I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l'organisme.  les molécules de classe II sont présentes sur certaines cellules nucléées. À la surface des cellules exprimant à la fois les molécules CMH de classe I et II, on trouve 12 molécules CMH différentes, (6 gènes paternels + 6 gènes maternels). Le nombre des combinaisons possibles est très grand et la probabilité de retrouver la même combinaison chez deux individus pris au hasard est extrêmement improbable : les molécules du CMH expriment bien le "soi" c'est à dire l'individu. Les molécules de classe I ou II ont la propriété de s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines intracellulaires (les protéines cytosoliques) Les molécules de classe II ont la propriété de pouvoir s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines extracellulaires endocytées. Le système immunitaire Le système immunitaire est un ensemble complexe de cellules d'organes et de molécules. Le système lymphoïde est composé d'organes lymphoïdes centraux et d'organes et de tissus lymphoïdes secondaires et constitué de lymphocytes, de macrophages et de cellules spécialisées dans la présentation des antigènes, localisés dans des organes et des tissus. Les organes lymphoïdes centraux sont les organes de maturation et le site majeur de la lymphopoïèse. À partir de cellules lymphoïdes issues de la moelle osseuse :  le thymus produit les lymphocytes T  la bourse de Fabricius produit les lymphocytes B
  • 36. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 29 Figure 10: Le système immunitaire Figure 11: Bourse de Fabricius
  • 37. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 30 Chez les Vertébrés l'équivalent de la bourse de Fabricius est la moelle osseuse elle-même. Au cours de leur développement dans les organes lymphoïdes centraux, les lymphocytes se différencient et vont acquérir leur compétence. C'est là que seront sélectionnées les cellules utiles : celles qui possèdent la capacité de reconnaître les antigènes étrangers à l'organisme. A l'issue de leur maturation, les lymphocytes sélectionnés sont libérés dans la circulation sanguine. Les organes et tissus lymphoïdes périphériques, Comprennent des organes encapsulés, les ganglions lymphatiques et la rate, et des accumulations de tissu lymphoïde distribué principalement au niveau des muqueuses, le système immunitaire commun aux muqueuses ou MALT (pour Mucosa-associated lymphoïd tissue). Ces organes et tissus sont colonisés par les lymphocytes immunocompétents produits dans les organes centraux. Leur organisation permet les interactions de l'antigène avec les cellules. Les organes lymphoïdes secondaires assurent une partie du renouvellement des lymphocytes au cours des divisions cellulaires qui sont déclenchées par la reconnaissance de l'antigène et ont pour but d'amplifier la réponse immunitaire une fois qu'elle a été initiée. Plusieurs types cellulaires participent au développement des réactions immunitaires spécifiques : o les lymphocytes, o les cellules présentatrices d'antigène Les lymphocytes sont présents dans le sang, la lymphe et dans tous les organes lymphoïdes. Dans le sang, les lymphocytes représentent 20 à 40 % des leucocytes. Les cellules de la réponse immunitaire adaptative Deux types principaux de lymphocytes coexistent : les lymphocytes T et les lymphocytes B. Ils ont le même aspect en microscopie optique (et la "formule leucocytaire" ne les distingue pas). Pour distinguer les différentes populations lymphocytaires, on révèle des protéines membranaires CD caractéristiques. Les lymphocytes T et B doivent leur nom à l'organe où se fait leur maturation :  le thymus pour les lymphocytes T.  l'équivalent humain de la bourse de Fabricius des oiseaux pour les lymphocytes B, qui est la moelle osseuse.
  • 38. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 31 Les lymphocytes B et T sont les cellules effectrices de l'immunité spécifique. L'immunocompétence d'un lymphocyte dépend de la synthèse d'un récepteur membranaire capable de reconnaître spécifiquement un antigène. Chaque lymphocyte porte un récepteur lui permettant d'identifier un motif chimique (peptidique : 8 à 15 acides aminés ou polysaccharidique : 5 à 6 sucres). Le motif de l'antigène reconnu par le récepteur s'appelle un déterminant antigénique ou épitope : L'ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes définit le répertoire immunologique d'un organisme. On estime à 107 le nombre de récepteurs différents. Les lymphocytes B Le récepteur pour l'antigène s'appelle le BCR (B cell receptor). C'est une immunoglobuline membranaire (IgM). A la surface de chaque lymphocyte B on trouve environ 105 molécules de BCR. Toutes ces molécules sont identiques : chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'IgM. Un lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope : Chaque molécule d'IgM possède deux sites reconnaissant spécifiquement l'épitope. Par leur BCR, les lymphocytes B reconnaissent directement les antigènes, qu'ils soient solubles et circulants dans le milieu intérieur ou qu'ils soient particulaires (parasite, bactérie, virus ou cellule). Un antigène possède le plus souvent plusieurs déterminants antigéniques différents (un antigène est une mosaïque d'épitopes) et sera donc reconnu par plusieurs lymphocytes B. Par ailleurs deux antigènes différents peuvent présenter un même épitope : un même lymphocyte B peut se fixer à deux antigènes différents si ceux-ci possèdent un même épitope. Les lymphocytes B expriment les molécules du CMH de classe I (ce sont des cellules nucléées) et les molécules CMH de classe II, ce qui en fait des cellules présentatrices d'antigènes.
  • 39. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 32 Les lymphocytes B possèdent également :  des récepteurs CR (CR – complément receptor) pour le composant C3 du complément,  des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines G (RFc IgG). Le lymphocyte B est responsable de l’immunité humorale, qui vise à produire les anticorps spécifiques de l’agent pathogène. En plus du BCR, le lymphocyte B est caractérisé par un dimère Igα-Igβ qui est associé au BCR (IgM), des récepteurs de cytokines, des protéines membranaires telles que des intégrines (LFA-1), des sélectines, des immunoglobulines-like, les récepteurs membranaires B7 et des clusters de différenciation CD19, CD21, CD35, CD45, CD80 (ou B7-1 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), CD81 et CD86 (ou B7-2 est le ligand de CD28 présent à la surface des lymphocytes T), etc. Le lymphocyte B aura 2 destinées, en effet il se différenciera :  Soit en plasmocytes qui sécrètent les anticorps solubles qui iront se fixer sur l’antigène (opsonisation), facilitant ainsi la phagocytose. Ces cellules ne présentent pas d’anticorps membranaires.  Soit en lymphocyte B mémoire qui expriment à leur surface les anticorps spécifique d’un antigène, permettant une réponse plus rapide si une seconde infection se présente. Le lymphocyte B joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène et présente donc ainsi les molécules de classe 2 du CMH, en plus des molécules de classes 1 du CMH. Les lymphocytes T le récepteur pour l'antigène s'appelle le TCR (T cell receptor). Les TCR sont constitués de deux chaînes polypeptidiques associées constituant un site de reconnaissance de l'épitope.
  • 40. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 33 Contrairement au lymphocyte B, le récepteur du lymphocyte T ne reconnaît que des antigènes protéiques. Ceux-ci ne sont jamais natifs : les protéines doivent être découpées en peptides qui sont ensuite associés à des molécules CMH. Les lymphocytes T expriment également à leur surface : - la molécule CD3, étroitement associée au récepteur spécifique pour l'antigène (TCR) :  le TCR est le module de reconnaissance  CD3 est le module de transduction du signal - la molécule CD2, est un facteur d'adhésion qui se lie au récepteur LFA3 des cellules présentatrices d'antigène. (LFA pour leucocyte function associated). On distingue deux populations principales de lymphocytes T d'après la présence de protéines membranaires spécifiques :  les lymphocytes CD8  les lymphocytes CD4 Le lymphocyte T est responsable de l’immunité cellulaire, qui vise à détruire les cellules pathogènes, que ça soit des bactéries ou des cellules cancéreuses. En plus du TCR, le lymphocyte T est caractérisé par le cluster de différentiation CD3, ainsi que par un certain nombre de protéines membranaires : des immunoglobulines, des intégrines, des sélectines L, des récepteurs de cytokines et d’autres clusters de différenciation CD4 ou CD8, CD2 (récepteur des clusters CD48 et CD58 présents sur les cellules présentatrices d’antigènes), CD28 (récepteur des clusters CD80 ou B7-1, et CD86 ou B7-2), CD45 et CD154 (ligand de CD40 (CD40-L) que l’on trouve à la surface des cellules présentatrices d’antigènes), etc. On distingue plusieurs types de lymphocytes T :  Les LT CD8 qui ont comme destinée leur évolution en LT cytotoxique.  Les LT CD4 qui donneront des LT helper (ou auxiliaires) qui ont un rôle de régulation de la réponse immunitaire adaptative par activation d’autres cellules immunitaires. La cellule NKT La cellule NKT (pour « Natural Killer T ») est une cellule intermédiaire entre la cellule NK et le lymphocyte T. Elle fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse, mais contrairement à la cellule NK, elle présente un TCR bien qu’il soit quasiment invariant, autrement dit c’est le même sur toutes les cellules NKT. La cellule NKT dérive de thymocytes au niveau du thymus, où elle acquiert son TCR α-β, ainsi que le CD3 lors de l’ontogénie des LT, mais se distingue du LT α-β car elle ne présente ni CD4, ni CD8.
  • 41. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 34 Le TCR présenté par les cellules NKT est caractéristique dans le sens où il reconnait les lipides et les glycolipides présentés par des molécules structurellement proches des molécules de classe 1 du CMH, les CD1d qui sont également invariant. Parmi les lipides reconnus on compte les glycosphingolipides d’origine bactérienne, ou d’origine endogène produit lors de l’interaction avec des bactéries. Lorsque la cellule NKT est activée, les cellules présentatrices d’antigène se fixe à la cellule NKT qui produit ainsi un certain nombre de cytokines (IL-4, IL-13 et interférons γ) qui activeront quasiment tous les types de cellules immunitaires. Le lymphocyte T γ-δ Les LT-γδ sont des lymphocytes T particuliers caractérisés par l’expression d’un TCR-1 associé à un CD3 mais ne présentant ni CD4, ni CD8. Il est beaucoup plus rare que les LT présentent un TCR-2. Toutes les cellules nucléées de l'organisme, exprimant les molécules CMH classe I, sont aptes à présenter l'antigène aux lymphocytes cytotoxiques (Tc). Ce ne sont pas, stricto sensu, des CPA mais des cellules cibles puisque la reconnaissance est la première étape de leur destruction. Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) sont des cellules diverses qui ont en commun la faculté d'exprimer les molécules CMH de classe II. Figure 12 : Cellules présentatrices d’antigène Ces cellules peuvent endocyter les antigènes protéiques exogènes, les découper en peptides, les associer aux molécules CMH de classe II. L'ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux lymphocytes T auxiliaires ou T-helper (Th). La plupart des CPA expriment également sur leur membrane des molécules d'adhésion (ICAM pour Inter cellular adhesion molecule) ou LFA3 (lymphocyte function associated). Les principales cellules présentatrices d'antigène sont :
  • 42. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 35  le système des phagocytes mononucléés, comprenant les monocytes (c'est la forme circulante) et les macrophages (c'est la forme tissulaire). Les macrophages tissulaires adoptent des morphologies spécifiques de l'organe où ils ont élu domicile : les histiocytes du tissu conjonctif, les cellules de Kupffer du foie, les macrophages alvéolaires du poumon, les astrocytes du système nerveux central.  les cellules dendritiques présentes dans les zones T des tissus lymphoïdes : les cellules de Langerhans de la peau captent l'antigène et le transportent par voie lymphatique vers les zones T des tissus lymphoïdes où elles se différencient en cellules dendritiques.  Les lymphocytes B captent l'antigène par le récepteur BCR.  Les cellules dendritiques folliculaires des ganglions lymphatiques et de la rate possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgG (RFc IgG) ou pour le fragment C3 du complément (RC). Grâce à ces récepteurs, elles peuvent fixer les complexes antigène-anticorps et présenter l'antigène aux lymphocytes B, renforçant ainsi la production d'anticorps et la pérennisant car ces antigènes peuvent persister plusieurs mois à la surface des cellules dendritiques folliculaires.  des cellules endothéliales ou épithéliales qui, après stimulation par l'interféron g, expriment les molécules CMH de classe II. Organes lymphoïdes primaires La moelle osseuse La moelle osseuse correspond au tissu présent dans la partie centrale des os ; mais attention seule la moelle osseuse présente au niveau des os courts et plats (sternum, côtes, vertèbres, os iliaques, voute du crâne, épiphyses proximales de l’humérus et du fémur, …), possède une activité hématopoïétique, autrement dit la capacité de produire les différentes lignées de cellules sanguines. En effet seuls ces os possèdent encore de la moelle osseuse rouge constituée de cellules souches hématopoïétique multipotentes (CSH), en opposition à la moelle osseuse jaune constituée de cellules graisseuses (adipocytes). Ces cellules souches multipotentes ont la capacité de se multiplier à l’infini et de se différencier en un large éventail de cellules. Il est important de faire la remarque que l’Homme adulte ne possèdent plus de cellules souches totipotentes, ni pluripotentes, celles-ci étant uniquement présentent au stade embryonnaire. La moelle osseuse est également constituée de cellules stromales qui constituent un tissu de soutien permettant la multiplication et la différenciation des cellules souches hématopoïétique. Les sinus veineux présent dans la moelle osseuse sont très permissifs, permettant ainsi un passage aisé des cellules sanguines vers le sang. En effet ces vaisseaux présentent une lame basale discontinue.
  • 43. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 36 Le thymus Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé dans la partie antéro-supérieur du médiastin (cavité thoracique), qui va croître jusqu’à la puberté puis diminuer par la suite mais sans disparaître totalement. Il joue un rôle primordial dans la différenciation des lymphocytes T, mais ce n’est pas le seul organe à avoir cette propriété ; en effet d’autres tissus ont la capacité de réaliser la différenciation des LT mais dans de moindre mesure, notamment au niveau de l’épithélium digestif (cf. Plaques de Peyer dans la suite de ce cours). Dans le thymus on trouve différents types de cellules :  Des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T.  Des thymocytes qui correspondent aux cellules lymphoïdes immatures provenant de la moelle et qui prennent cette appellation en arrivant dans le thymus et jusqu’à ce qu’elles en sortent.  Des cellules épithéliales qui forment la trame dans laquelle va se loger les thymocytes et qui sécrètent des facteurs nécessaire à la différenciation des thymocytes. En effet les cellules épithéliales forment une structure caractéristique au niveau de la médulla, le corps de Hassall ; ce dernier produit la lymphopoïétine.  Des macrophages. On distingue 3 zones dans le thymus :  Le cortex est la zone la plus externe au niveau de laquelle se produit la sélection positive (acquisition de la tolérance au soi) des thymocytes. On y trouve surtout des cellules épithéliales, des thymocytes et quelques macrophages.  La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de la moelle et de sortie des cellules matures.  La médulla est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produisent l’accumulation des cellules matures et la sélection négative. On y trouve des thymocytes, macrophages et des cellules dendritiques. La médulla donne l’impression d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par un corpuscule de Hassall qui est une différenciation kératinisante des cellules épithéliales. Organes lymphoïdes secondaires Les ganglions lymphatiques Les ganglions lymphatiques sont répartis dans tout l’organisme, le plus souvent groupés en aires ganglionnaires. Ils sont entourés d’une capsule fibreuse conjonctive, percée de vaisseaux lymphatiques efférents qui déversent la lymphe au niveau de sinus, au niveau
  • 44. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 37 desquels la lymphe traverse ensuite tout le ganglion pour finalement ressortir par les vaisseaux lymphatiques afférents au niveau du hile. Les vaisseaux lymphatiques afférents ont des valvules empêchant le retour de la lymphe du ganglion vers les lymphatiques. Figure 13: Ganglion lymphatique Ces sinus bordent les différentes parties du ganglion : le cortex, le paracortex, et la médulla. On distingue les sinus sous-capsulaires directement localisés sous la capsule conjonctive, les sinus corticaux bordant latéralement le cortex, le paracortex et la médulla, et enfin les sinus médullaires situés dans la partie centrale du ganglion.
  • 45. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 38 Les ganglions jouent un rôle principal dans la réponse immunitaire car ils sont le lieu de prolifération et de différenciation des cellules immunitaires, et également car ils jouent le rôle de filtre de la circulation lymphatique. Le filtre dépend de la charpente réticulaire dont les mailles arrêtent les éléments cellulaires : cellules cancéreuses, cellules présentatrice d’antigène (cellules dendritiques, macrophages, LB…). Les différentes parties du ganglion se distinguent les unes des autres par leur position dans le ganglion ainsi que par leur contenu cellulaire.  Le cortex correspond à la partie la plus externe comportant les follicules lymphoïdes de deux types qui sont tous deux caractérisés par la présence de lymphocyte B : o Les follicules lymphoïdes primaires sont des formations homogènes constituées d’une population uniforme en lymphocytes B et au niveau desquels on n’observe pas de réponse immunitaire, mais une multiplication accru de ces lymphocytes. En microscopie les follicules lymphoïdes primaires apparaissent sombres. o Les follicules lymphoïdes secondaires correspondent à des follicules lymphoïdes primaires modifiés, présentant des centres germinatifs au niveau desquels la réaction immunitaire est en train de se produire. La stimulation antigénique est elle-même à l’origine de la croissance du follicule secondaire. En microscopie les centres germinatifs apparaissent clairs par rapport au reste du follicule qui est comparable au follicule primaire.  Le paracortex correspond à des nappes lymphoïdes entourant le cortex et caractérisé par la présence de lymphocyte T, de cellules dendritiques ainsi que de veinules post- capillaires cubiques que l’on appelle HEV (pour veinule à endothélium haut). C’est dans cette zone que les LT et LB passent du sang dans les ganglions, et c’est là que se produisent les interactions entre les LT et les cellules dendritiques, ainsi qu’entre les LT et les LB.  La médulla est la partie la plus interne des ganglions, correspondant à des cordons médullaires et contenant surtout des macrophages, des plasmocytes et des LB mémoires. La rate La rate est un organe abdominal intra-péritonéal, situé dans l’hypochondre gauche. Elle n’est pas branchée sur la circulation lymphatique, mais sur la circulation sanguine. On y distingue :  La pulpe rouge est directement localisée sous la capsule et joue un rôle important dans la régulation de la formation et de la destruction des éléments figurés du sang, notamment des hématies. Elle correspond à la partie la plus vaste de la rate et est constituée de deux éléments principaux :
  • 46. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 39 o Les cordons de Billroth composés de la trame réticulaire et des cellules associées. On observe des dépôts d’hémosidérine qui est une forme de stockage du fer. o Les capillaires sinusoïdes caractérisées, comme au niveau de la moelle osseuse rouge, d’une lame basale discontinue procurant une perméabilité plus importante.  La pulpe blanche donne lieu à des rencontres antigènes-lymphocytes et est centrée par une artériole. Elle est construite en deux zones : o La gaine lymphoïde péri-artérielle riche en lymphocyte T. o Le corpuscule de Malpighi correspond à un amas de lymphocytes, essentiellement de LB. Figure 14: La rate Les amygdales Les amygdales (ou tonsilles) sont des formations lymphoïdes pairs, en forme d’amande, situés dans la gorge et jouant un rôle important dans les défenses immunitaires par leur localisation. En effet est sont situées à l’entrée des voies respiratoires sur le pourtour du pharynx. On distingue plusieurs types d’amygdales, dont les plus volumineuses sont les amygdales palatines, les autres ayant des fonctions accessoires (amygdales linguales, amygdales pharyngiennes, amygdales vélopalatines, amygdales tubulaires). L’ensemble des amygdales constituent l’anneau de Waldeyer.
  • 47. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 40 Les amygdales sont constituées de follicules lymphoïdes situés sous un épithélium multi- stratifié non kératinisé, qui va former des invaginations appelées cryptes. Les follicules lymphoïdes sont, comme au niveau des ganglions lymphatiques, des zones caractérisées par la présence de lymphocytes B et sont particulièrement présent au niveau des cryptes. Entre ces follicules on observe des nappes diffuses de lymphocytes T. Figure 15: Les amygdales Les plaques de Peyer Les plaques de Peyer correspondent à des agrégats de follicules lymphoïdes primaires et follicules lymphoïdes secondaires présent au niveau de la paroi intestinale dans la partie terminale de l’intestin grêle. A la surface de l’intestin on observe la présence de villosités qui cessent en regard des follicules au niveau des plaques de Peyer. Ces follicules sont caractérisés par la présence de lymphocytes B. Les lymphocytes T sont situés de manière plus diffuse à la périphérie des follicules. La plaque de Peyer possède dans sa partie la plus centrale un dôme qui est caractérisée par la présence de cellules dites « cellules M ». Ces cellules caractéristiques forment une cavité intra-épithéliale où se logent différents types de cellules du système immunitaire responsables des défenses mises en place à ce niveau là : macrophages, cellules présentatrices d’antigènes, lymphocytes…
  • 48. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 41 Figure 16: Plaque de Peyer Les cellules de la réponse immunitaire innée Les phagocytes Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocyter des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose (cf. chapitre « Immunité innée »). Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires. Le monocyte est une cellule sanguine immature de la famille des leucocytes, qui provient de la moelle osseuse. Cette cellule se différencie une fois dans les tissus où elles résideront, et sera ainsi à l’origine des macrophages et des cellules dendritiques. Le macrophage est la cellule phagocytaire par excellence qui provient de la différenciation des monocytes. Il joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène, mais de manière beaucoup plus occasionnelle que les cellules dendritiques, il présente donc les molécules de classe 2 du CMH. Un des rôles principal des macrophages est le nettoyage de l’organisme, dont des corps apoptotiques et nécrotiques, les poussières et les agents pathogènes. Ils se doivent donc d’être ubiquitaires au sein de l’organisme (tissus conjonctifs, foie, tissus nerveux, poumons, plasma, rate, …). Les macrophages résidents portent chacun une appellation caractéristique suivant le tissu dans lequel il se trouve : les cellules de Kupffer dans le foie, les cellules microgliales dans les tissus nerveux, les macrophages alvéolaires dans les poumons… Les macrophages présentent les récepteurs membranaires CD4, B7 et CCR5, pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.
  • 49. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 42 La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle a deux origines, soit myéloïde en dérivant du monocyte, soit lymphoïde. La cellule dendritique a différent rôle dans la réponse immunitaire :  Elle joue le rôle de cellule phagocytaire et de cellules présentatrice d’antigène, lui permettant d’activer les lymphocytes (B et T) présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Elle a donc un rôle principal dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative. En effet une fois l’antigène phagocyté et présenté, la cellule dendritique quitte sont lieu de résidence et migre vers les organes lymphoïdes secondaires. Au niveau de l’épiderme elle est capable de s’insérer entre les cellules épithéliales et ceci car elle exprime les mêmes molécules d’adhérences que celles présentent au niveau des jonctions intercellulaires (occludines, …).  Au niveau du thymus elle joue un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T (cf. suite du cours). Les cellules dendritiques présentent pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les récepteurs membranaires CD4, B7 et les molécules de classe 1 et 2 du CMH. Les polynucléaires ou granulocytes sont des leucocytes ayant pour origine la moelle osseuse. Attention leur appellation « polynucléaire » est a due à une erreur historique, en effet ces cellules ne sont pas polynucléées mais présentent des noyaux polylobés. On en distingue trois types : les neutrophiles, les basophiles et les acidophiles, qui portent leur qualificatif de la propriété de leur cytoplasme et qui présentent des rôles distinct.  Les polynucléaires neutrophiles sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle principal dans la phagocytose et sont attirés sur le lieu de l’infection par les chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les polynucléaires neutrophiles meurent suite à la phagocytose.  Les polynucléaires basophiles sont les moins nombreux et jouent un rôle essentiel dans l’allergie. En effet, lorsqu’ils rentrent en contact d’allergènes ils déversent le contenu de leurs granulations, dont de l’histamine qui active la réaction inflammatoire. Dans leurs granulations on trouvera également de l’héparine qui empêchera la coagulation sanguine et qui augmentera la perméabilité des capillaires, augmentant la réaction inflammatoire et facilitant la diapédèse.  Les polynucléaires acidophiles (ou éosinophiles) ont une action antiparasitaire en déversant sur eux le contenu de leurs granules, et jouent un rôle mineur dans l’allergie. La cellule NK (pour « Natural Killer ») La cellule NK fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG). Elle ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56.
  • 50. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 43 La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les molécules de classe 1 du CMH, et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :  des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme.  des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme. La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où sont nom de cellule « Natural Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ». La cellule NK exprime également :  Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaire à la transmission du signal intracellulaire.  Des récepteurs RFC qui sont des récepteurs reconnaissant les fragments constants (Fc) des anticorps IgG. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Ces récepteurs RFC ne sont autre que le CD16. Le mastocyte Le mastocyte est une variété de leucocytes jouant un rôle primordiale dans les allergies. Il est habituellement situé au niveau des tissus conjonctifs, des poumons, des ganglions lymphatiques, de la rate et bien évidemment de la moelle osseuse où il est produit. Le mastocyte contient des granulations contenant de l’histamine, de l’héparine, de la sérotonine et des enzymes diverses. Tout comme le polynucléaire basophile, le mastocytes a donc plusieurs effet : activation et amplification de la réaction inflammatoire, diminution de la coagulation sanguine, augmentation de la perméabilité des capillaires facilitant la diapédèse. Le mastocyte exprime des récepteurs membranaires aux fragments constants (Fc) des immunoglobulines E (IgE) qui ont également un rôle caractéristique dans les allergies. Lorsque le mastocytes, complexés avec ces IgE dirigé spécifiquement contre un allergène, rentre en contact avec cet allergène, il y a dégranulation, provoquant des réactions allergiques qui peuvent être très grave parfois même jusqu’à des chocs anaphylactiques. Les cellules résidentes En effet les cellules résidentes ont un rôle dans la réponse immunitaire innée, dans le sens où ce sont des cellules nucléées qui expriment donc les molécules de classe 1 du CMH, ainsi que des cytokines de type interférons. Ces cellules expriment également les récepteurs TLR (PRR membranaires).
  • 51. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 44 Les réponses immunitaires correspondent aux mécanismes de défenses de l’organisme qui discriminent le « soi » du « non-soi ». Ces mécanismes sont devenus de plus en plus complexe au fur et à mesure de l’évolution des espèces afin de combattre des agents pathogènes évoluant également sans cesse. Parmi ces agents pathogènes on compte les bactéries, les virus, les parasites et les cellules tumorales. Deux types de réponses immunitaires rentrent en jeux :  D’une part la réponse immunitaire innée (ou naturelle) qui est immédiate.  D’autre part la réponse immunitaire adaptative (ou spécifique) qui est tardive. La réponse immunitaire innée L’immunité innée est la première ligne de défense vis-à-vis des agents infectieux et pathogènes qui nous entourent, et ceci chez tous les organismes pluricellulaires. Elle est mise en jeu immédiatement et est fonctionnelle 4 jours (96 heures). Attention, bien que ce soient ce qu’on disait jusqu’alors, la réponse immunitaire innée n’est pas « non-spécifique ». Elle met en jeu différents modules de défense :  Des modules constitutifs comme la barrière peau-muqueuse.  Des modules induits comme la phagocytose et la réponse inflammatoire, qui nécessite les cellules phagocytaires et les cytokines. La réponse immunitaire innée est induite par un signal danger émis suite à l’interaction spécifique entre des récepteurs du soi appelés PRR (pour « Pattern Recognition Receptors ») et des molécules du non-soi appelées PAMP (pour « Pathogen Associated Molecular Patterns ») présent au niveau des microorganismes qu’ils soient pathogène ou non. Les PRR sont des groupes de récepteurs, dont les gènes ne sont pas polymorphe, ils sont tous les mêmes au sein d’une espèce. Ces récepteurs sont exprimés au niveau de différentes cellules : les macrophages, les cellules dendritiques (CD), les cellules NK (« Natural killer »), les polynucléaires, les mastocytes et les cellules résidentes (fibroblastes, cellules musculaires, cellules épithéliales). La réponse immunitaire adaptative La réponse immunitaire adaptative est la seconde ligne de défense contre les agents infectieux et existe uniquement chez les vertébrés. Elle se met en place au bout de 4 jours environ et est caractérisé par la participation des lymphocytes qui ont un rôle majeur. Les lymphocytes sont de deux types, les lymphocytes B (LB) et les lymphocytes T (LT). L’immunité innée fait intervenir les récepteurs BCR présents sur les LB, et les récepteurs TCR présent sur les LT ; ces récepteurs vont reconnaître un seul ligand uniquement. En effet, un lymphocyte est programmé pour répondre à un antigène, il présente donc un seul type de récepteur. Les lymphocytes T seront responsables de la réponse cellulaire et les lymphocytes B de la réponse humorale.
  • 52. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 45 Caractéristique des cytokines Les cytokines correspondent à des glycoprotéines, comparables aux hormones, qui peuvent être membranaires, ou sécrétées suite à une stimulation. Elles sont une centaine et classées par classes suivant l’homologie de structures. Parmi elles on trouve le TNF-α, les interleukines, les chimiokines et les interférons. Chaque cytokine peut être synthétisée par plusieurs types de cellules et agir sur un grand nombre de cellules cibles sur lesquelles elle aura des actions variées. Les cytokines agissent selon différents modes d’action : autocrine, juxtacrine, paracrine et endocrine. Les cytokines ne peuvent agir que par l’intermédiaire de récepteurs qui doivent être présent sur les cellules. Certains de ces récepteurs se clivent après fixation et forment un récepteur soluble inhibant ainsi l’action de la cytokine. La plupart de ces récepteurs n’ont pas d’activités enzymatiques propres et sont associés à d’autres protéines cellulaires. Rôles des cytokines les plus courantes Les chimiokines Les chimiokines sont de toutes petites cytokines, dont la plupart sont produites lors d’une réponse inflammatoire et qui ont pour rôle d’activer les cellules immunitaires, ainsi que de les recruter au site de l’inflammation. Parmi elles on compte IL-8 qui recrute les polynucléaires neutrophiles. Le TNF-α Le TNF-α est la plus importante des cytokines pro-inflammatoires. Elle agit au niveau du foie lors d’une infection en induisant la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation, et agit également au niveau de l’endothélium vasculaire en induisant la synthèse de protéines membranaires qui seront indispensable à la diapédèse des cellules immunitaires. Les interleukines (IL)  L’IL-1 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau de l’hypothalamus lors d’une infection, afin d’induire la synthèse de prostaglandine qui sera à l’origine de la fièvre, ainsi qu’au niveau du foie pour activer la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation.  L’IL-4 est une cytokine produite par la cellule NKT. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 2 (LTH2) et aide à la différenciation des LB en plasmocytes.  L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire qui va agir au niveau du foie lors d’une infection, afin d’activer la synthèse de molécules de la phase aigue de l’inflammation.  L’IL-7 joue un rôle indispensable à la maturation des lymphocytes B, grâce à sa sécrétion au niveau de la moelle osseuse.  L’IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire, jouant un rôle de régulation de la réaction inflammatoire, permettant ainsi qu’elle ne devienne pas exagérée et donc pathologique.
  • 53. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 46  L’IL-12 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 1 (LTH1).  L’IL-13 est une cytokine produite par la cellule NKT.  L’IL-18 est une cytokine pro-inflammatoire qui module l’activation des lymphocytes T. Elle permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 1 (LTH1).  L’IL-23 permet la différenciation des lymphocytes T-CD4 en lymphocytes T auxiliaire 17 (LTH17). Les interférons Les interférons sont des cytokines dont la production est induite suite à une infection virale, une infection bactérienne, une infection parasitaire ou à la présence de cellule tumorales, et ceci en réponse à la présence d’acide nucléique étranger à l’organisme. Ils ont pour action principale d’interférer avec la réplication virale, mais ils ont également une action antibactérienne, antiproliférative et d’activation d’autres cellules immunitaire telles que les cellules NK, les macrophages et les lymphocytes. On distingue deux groupes d’interférons suivant les récepteurs qu’ils activent :  Les interférons de type 1 prennent en compte les interférons α et interférons β et jouent un rôle dans la réponse immunitaire innée. Ils sont produits par les cellules du système immunitaire mais également par un grand nombre d’autres cellules (cellules épithéliales…), suite à différents types d’interactions (les récepteurs TLR et RLR sont détaillé dans le chapitre « Les récepteurs PRR ») : o L’interaction d’ARN double brin viraux avec les récepteurs TLR-3 et RLR. o L’interaction d’ARN simple brin viraux avec les récepteurs TLR-9 et RLR. o L’interaction d’ADN bactérien avec les récepteurs TLR-9. o L’interaction des LPS présent à la surface des bactéries gram négative avec TLR-4.  Les interférons de type 2 prennent en compte les interférons γ qui sont produit uniquement par les cellules immunitaires (LB, LT, cellules NKT) lors de la réaction immunitaire adaptative. Ils ont différents rôles plus ou moins direct au sein de l’organisme : protection contre les infections virales, stimulation de l’activité phagocytaire des macrophages, stimulation de la maturation des LT et LB, augmentation de l’expression des molécules des complexes majeurs d’histocompatibilités I et II par les macrophages, activation des polynucléaires neutrophiles et des cellules NK… L’interaction interféron-récepteur active la voie de signalisation JAK / STAT. JAK (pour « Janus Kinase STAT ») est une protéine kinase dont le rôle est d’activer les facteurs de transcription STAT par phosphorylation. L’activation des JAK entraîne la phosphorylation des facteurs STAT qui se détacheront et formeront un complexe (dimère) qui lui-même s’associera à une protéine IRF9. Le complexe STAT1-STAT2-IRF9 passera ensuite dans le noyau, où il se fixera sur des éléments se trouvant en amont d’un grand nombre de gènes. Ces gènes codent pour des protéines qui induisent une résistance à la réplication virale. Pour ce faire elles bloquent la traduction en favorisant la dégradation de l’ARN viral ou alors elles bloquent un facteur d’initiation de la
  • 54. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 47 synthèse protéique, sans ce facteur, les virus ne peuvent plus induire la synthèse des protéines qui leur sont nécessaires. L’activation des lymphocytes L’activation des lymphocytes est la conséquence de leur interaction avec un pathogène antigénique, directement pour les lymphocytes B et via la présentation par une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) pour les lymphocytes T. Les antigènes sont reconnus par différentes structures caractéristiques présentent à leur surfaces, on parle d’épitope. Cette activation permet ainsi aux lymphocytes de passer d’un stade mature naïf à un stade mature activé qui correspondra aux lymphocytes T cytotoxiques, lymphocytes T auxiliaires (ou lymphocytes « helper »), plasmocytes et cellules mémoires. Les signaux d’activation permettront l’activation de facteurs de transcription et ainsi l’expression de nouvelles molécules indispensables aux cellules matures activée, entre autre pour leur prolifération. Activation des lymphocytes T Au niveau des lymphocytes T, le fragment antigénique présenté par la molécule du CMH est reconnu par le TCR. Il est important de préciser que le fragment antigénique reconnu par le TCR est obligatoirement de nature peptidique. Activation des lymphocytes T-CD4 Reconnaissance du fragment antigénique Les lymphocytes T-CD4 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des molécules du CMH-II, eux-mêmes exprimées par les cellules présentatrices d’antigènes et de manière plus caractéristique par les cellules présentatrices d’antigènes. Une fois présentent au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les cellules présentatrices d’antigènes seront véritablement scannées par les lymphocytes T-CD4 naïf qui chercheront à reconnaître de manière spécifique le fragment antigénique dont ils sont spécifique. Si le TCR reconnaît un antigène, le lymphocyte T s’arrêtera, permettant la formation d’une zone de contact particulière que l’on appelle une « synapse » et ceci par des réarrangements protéiques au niveau de celle-ci. Suite à la formation de la synapse s’effectuera l’activation des lymphocytes T-CD4 et ceci par deux types de signaux :  Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intracytoplasmique des chaînes du CD3 associées au TCR.  Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du lymphocyte, qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la surface du lymphocyte T-CD4 et le récepteur B7 présent à la surface de la cellule présentatrice d’antigène, ainsi que l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface du lymphocyte et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface de la cellule présentatrice d’antigène.
  • 55. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 48 Différenciations des LT-CD4 Une fois ces cellules activées, on observera une phase de prolifération et de différenciation. En effet la destinée de la cellule CD4 sera différente suivant les cytokines produites par la cellule présentatrice d’antigène qui l’active. On distingue ainsi :  Les lymphocytes T auxiliaire 1 (ou LT-H1) obtenus grâce aux interleukines IL-12, IFN-γ et TNF-β. Les LT-H1 sont également responsables de l’augmentation de l’expression du récepteur B7 indispensable à la formation des lymphocytes T cytotoxiques (cf. suite du cours).  Les lymphocytes T auxiliaire 2 (ou LT-H2) obtenus grâce à l’interleukine IL-4. Ils jouent un rôle dans l’activation des lymphocytes B.  Les lymphocytes T auxiliaire 17 (ou LT-H17) obtenus grâce à l’interleukine IL-23. Figure 17: Activation lymphocyte CD4 Activation des lymphocytes T-CD8 Reconnaissance du fragment antigénique Les lymphocytes T-CD8 sont activés par des fragments antigéniques présentés par des molécules du CMH-I, eux-mêmes exprimées par les cellules nucléées de l’organisme. En effet les lymphocytes T-CD8 circulent à l’état pré-cytotoxique et reçoivent des signaux d’activation pour devenir cytotoxique. Ces signaux leurs sont donnés suite à leur interaction, également sous forme de « synapse », avec la cellule présentant le fragment antigénique associé au CMH-I. Comme pour les LT-CD4 on distingue deux types de signaux :  Des signaux de stimulation permis par des kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intracytoplasmiques des chaînes du CD3 associées au TCR.
  • 56. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 49  Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du lymphocyte, qui sont induit par l’interaction entre le cluster de différenciation CD28 présent à la surface du lymphocyte T-CD8 et le récepteur B7. Il est nécessaire de préciser que la plupart des cellules nucléées cibles expriment les molécules du CMH-I, ce qui n’est pas le cas du récepteur B7 exprimé par les cellules présentatrices d’antigène (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B). L’activation n’est donc pas directe, et nécessite une seconde interaction avec une cellule présentatrice d’antigène qui sera principalement la cellule dendritique. Cependant la cellule dendritique exprime parfois trop faiblement le récepteur B7. De cette manière, suivant la situation à laquelle on est confrontée, le lymphocyte T-CD8 peut être activé par :  La cellule dendritique infectée : Les cellules dendritiques infectées présentent directement le B7 et en quantité suffisante. Ils permettent ainsi l’activation du LT cytotoxique qui ira lyser la cellule cible présentant l’antigène. L’antigène devra être présenté par les molécules du CMH-I et donc correspondre à des antigènes synthétisés dans la cellule (antigène viral…).  La cellule dendritique non infectée par cross-priming ou cross-présentation : Les cellules dendritiques non infectées nécessitent préalablement l’internalisation de l’antigène qui sera dégradé dans le cytoplasme, afin d’être présenté par des molécules du CMH-I, bien que l’antigène vienne de l’extérieur. o La cross-présentation est basée sur le fait que la paroi du phagosome comporte des constituants du réticulum endoplasmique (CMH-I, transporteurs). Après internalisation des fragments d’antigènes sont rejetés dans le cytoplasme par des canaux. Ces antigènes sont dégradés par le protéasome et à nouveau internalisés dans le phagosome afin de s’associer aux molécules de classes 1 du CMH. o Le cross-priming est basée sur le fait que certain agents infectieux vont induire l’apoptose des cellules phagocytaires. Il se forme ainsi des microparticules apoptotiques qui vont être internalisées par des cellules dendritiques. Le souci de ces cellules est qu’elle exprime trop faiblement le B7 ; ce cas de figure nécessite l’aide des LT-CD4 (LT-H1 en particulier). En effet les LT-H1 vont reconnaître les antigènes présentées par les molécules du CMH-II exprimées à la surface des cellules dendritiques, et c’est l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface des LT-H1 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface des cellules dendritiques qui induira l’augmentation de l’expression du B7. Cette augmentation d’expression du B7 permettra ainsi la formation des signaux de costimulation et donc l’activation des LT cytotoxiques. Mécanisme d’action des LT cytotoxiques Les lymphocytes T cytotoxiques sont responsables de l’immunité cellulaire aboutissant à la mort de la cellule cible. On observe une libération des granules cytotoxiques (lysosomes particuliers) qui contiennent deux catégories de molécules que l’on appelle des cytotoxines :
  • 57. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 50  La perforine est une protéine qui en se polymérisant forme des pores dans la membrane de la cellule cible.  Les sérine-estérases ont pour but de détruire l’ADN en activant des caspases qui iront fragmenter l’ADN afin d’induire l’apoptose. Figure 18: Activation du lymphocyte CD8 Activation des lymphocytes B L’activation des lymphocytes B peut se faire de différentes manières suivant l’implication des lymphocytes T : thymo-dépendante ou thymo-indépendante. Activation thymo-dépendante Les signaux d’activation L’activation thymo-dépendante est la plus couramment utilisée et tout comme pour l’activation des lymphocytes T on distingue deux types de signaux qui sont induit par l’interaction antigène-BCR :
  • 58. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 51  Les signaux de stimulation sont responsables d’une part de l’internalisation, autrement dit de l’endocytose, du complexe antigène-BCR, permettant ainsi la dégradation de l’antigène dans le système endosomale. Les fragments peptidiques obtenus seront associés à des molécules du CMH-II, procurant au lymphocyte B le statut de cellule présentatrice d’antigène. Les signaux de stimulation sont responsables d’autre part de l’activation des tyrosines kinases qui phosphoryleront les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmiques du dimère Igα-Igβ associé au BCR, entraînant ainsi l’activation de facteur de transcription qui permettront l’expression de nombreuses molécules.  Les signaux de costimulation sont indispensables à une activation totale du lymphocyte et sont permis par un certain nombre de corécepteurs (CD19, CD21 et CD81) qui vont amplifier le signal. Prolifération et augmentation de l’affinité D’autre part les LB activés reçoivent encore des signaux de prolifération, qui ne sont cette fois-ci pas induit par l’interaction antigène-BCR mais par les LT-H2. Ces signaux seront induits par différents moyens : l’interaction entre le ligand du récepteur CD40 (CD40- ligand) présent à la surface du LT-H2 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface du LB, les interleukines IL-4 produites par les LT-H2, … Suite à cette activation, les lymphocytes obtenus se multiplieront intensément et certains d’entre eux donneront des plasmocytes qui produiront alors, comme expliqué dans les chapitres précédents, des IgM de basse affinité pour l’antigène ; ces plasmocytes ne quitteront pas les organes lymphoïdes secondaires. Les autres cellules continueront de se multiplier dans les follicules primaires afin de former des centres germinatifs, ces cellules sont alors appelées des centroblastes. Ces derniers n’expriment plus de BCR car des mutations s’effectuent au niveau des gènes codant pour les parties variables des chaines lourdes et des chaines légères, au fur et à mesure des divisions ; on parle d’hypermutation somatique (cf. chapitre précédent). Les centroblastes vont ainsi devenir des centrocytes qui ne se divisent plus et qui ré-expriment à leurs surface un BCR qui reconnaît toujours le même antigène de départ mais avec une affinité modifié. Ces centrocytes vont être sélectionnés par des complexes antigène-BCR présent au niveau de cellules dendritiques folliculaires, et de cette manière seul ceux exprimant des BCR ayant une forte affinité pour l’antigène recevront le signal de survie. Le devenir des centrocytes Les centrocytes sélectionnés vont à ce stade de nouveau interagir avec les LT-H2 permettant ainsi la formation de deux types de cellules :  Des plasmocytes qui vont produire des anticorps (IgM) de haute affinité pour l’antigène. La sécrétion d’interleukines va permettre la commutation de classe, et de cette manière il n’y aura plus de sécrétion d’IgM mais d’IgA, d’IgE ou d’IgG. On observera une latence de 4 à 8 jours entre la production d’immunoglobulines de faible affinité et celles de haute affinité.
  • 59. LES CAHIERS D’HEMATOLOGIE 52  Des lymphocytes B mémoires qui vont quitter les follicules secondaires pour aller dans la circulation et ceci afin de faciliter la rencontre avec l’antigène. Ces cellules ont la caractéristique de pouvoir sécréter directement, sans temps de latence, des anticorps de haute affinité lors d’une deuxième infection par le même antigène. La réponse obtenue se produit pour des taux beaucoup plus faible d’antigène et est considérablement plus importante en intensité. Activations thymo-indépendantes Contrairement à l’activation thymo-dépendante, les activations thymo-indépendantes ne nécessitent pas l’aide des LT-H2 pour produire les anticorps. On les classe en 2 catégories :  L’activation thymo-indépendante de type 1 entraîne une stimulation polyclonale des lymphocytes B. Cette activation ne passe pas par le BCR mais par des récepteurs communs à tous les LB qui reconnaissent les pathogènes que l’on appelle des mitogènes.  L’activation thymo-indépendant de type 2 entraîne une stimulation monoclonale des lymphocytes B. Cette activation passe cette fois-ci par le BCR qui reconnaît des déterminants sucrés répétitifs. On observera cependant essentiellement une production d’IgM. La complexité du système immunitaire et les nombreuses interactions cellulaires sur lesquelles repose son fonctionnement ouvrent souvent la porte à des défaillances fonctionnelles. Au-delà des fluctuations physiologiques qui permettent, par exemple, à n’importe quelle personne en bonne santé de s’infecter à certaines moments de sa vie, il existe des situations nettement pathologiques qui se caractérisent sur le plan clinique par l’observation d’une fréquence anormale d’infections ou par le développement d’infections dites opportunistes, c’est-à-dire causées par des agents qui ne produisent pas généralement de maladies infectieuse chez les individus normaux. Les déficits immunitaires peuvent être acquis ou congénitaux. Les formes héréditaires se manifestent la plupart du temps durant l’enfance et elles conduisent souvent à une espérance de vie limitée. Ce sont généralement des maladies rares et profondes dont le diagnostic et le traitement nécessitent une expertise très particulières n’existant que dans certains grands centres pédiatriques. Les formes acquises sont au contraire beaucoup plus fréquentes et elles se rencontrent couramment dans la pratique médicale, nécessitant alors une reconnaissance et une attention particulières.