Le processus de_cancerisation_

Dr Jacqueline DUFFOUR
ONCOGENETIQUE
LE PROCESSUS de CANCERISATION

Le cancer une maladie de l’ADN
p
q

Le Processus de Cancérisation
 La Transformation Cellulaire
 Caractérisation d’une cellule cancéreuse
 Etapes de la cancérisation
 Bases moléculaires de la cancérogénèse
 Anomalies intrinsèques
 Génétiques
 Les diverses lésions génétiques
 Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs
de tumeur, de réparation de l’ADN..)
 Epigénétiques
 Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes
 Modifications des histones
 Anomalies extrinsèques
 Facteurs de risque initiateurs
 Chimiques, physiques, biologiques
 Facteurs de risque promoteurs
 Chimiques, hormones, parasites
 Caractères multi-étapes des cancers
 Étapes de la transduction du signal de prolifération
 Exemples: cancer colorectal
 Les prédispositions génétiques aux cancers

 Le Processus métastatique
 L’angiogénèse
 Le processus de migration cellulaire
 Les bases moléculaires des thérapies anticancéreuses
 Les molécules cytotoxiques
 En amont, au niveau et en aval de l’ADN
 Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées
 Perspectives thérapeutiques
 La thérapie génique et l’immunothérapie

La Transformation cellulaire
Le cancer est lié à la prolifération anarchique et incontrôlée des cellules
résultant d’une perturbation de l’homéostasie tissulaire
L’Homéostasie tissulaire est
 Un Fragile équilibre entre:
 La prolifération cellulaire
 La différenciation ou la spécialisation irréversible des cellules
 L’élimination
 Par sénescence
 Par apoptose
 La transformation néoplasique résulte d’une perturbation de ce
fragile équilibre

I- La Transformation cellulaire
 Cet équilibre est maintenu par ≠ signaux (facteurs de
croissance, hormones, cellules voisines, matrice
extracellulaire…) sous la responsabilité de gènes
 La rupture de cet équilibre 
 Prolifération cellulaire incontrôlée
 Insensibilité aux signaux extérieurs
 Les causes de cette rupture:
 Anomalies des gènes contrôlant la vie et la prolifération
des cellules
 Le cancer est en tout 1er lieu une maladie de l’ADN et
l’environnement est associé à ce processus

La Transformation Cellulaire
 1-2 Caractéristiques
d’une tissu cancéreux
 Le passage d’un tissu
normal à un tissu
cancéreux passe par
diverses étapes:
 Tissu Normal
 Dysplasie
 Cancer in situ
 C invasif
 Métastase

La Transformation Cellulaire
 1-2 Caractéristiques d’une cellule cancéreuse
 Le passage d’une cellule normale à une cellule
cancéreuse passe par diverses étapes:
 1- Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération
 2- Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
 Transduction du signal et activation du cycle cellulaire
 3- Résistance à l’apoptose
 4- Prolifération illimitée: immortalité
 Réactivation de la télomérase
 5- Capacité à induire l’angiogénèse
 6- Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion
métastatique

1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux
de prolifération et anti-prolifération
Transduction du signal cellulaire

1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de
prolifération et anti-prolifération
Transduction du signal cellulaire et activation cycle cellulaire

La cellule cancéreuse
3/ Apoptose
La nécrose est une mort
cellulaire dite « accidentelle » l'apoptose est considérée comme
une mort cellulaire « ordonnée »,
la cellule devient enflée
la membrane cellulaire éclate
mitochondries
et noyau intacts
Perte de contact
avec autres cellules
condensation à la fois
du noyau et du cytoplasme
Modifications
mitochondries
Condensation noyau
Corps apoptotiques

Mort des
cellules
Apoptose
Arrêt du cycle cellulaire
p53 - p21
fasR
bcl-2
Mitochondrie
caspases
cytochrome c
dégradation de l’ADN
bax
bcl-x
Absence d’ancrage
1-2 La cellule cancéreuse
3/ Résistance à l’apoptose
Bcl2 dérégulé (+++)     Apoptose 
 population cancéreuse par insuffisance de destruction

4/ Immortalisation
Immortalisation = Maintien de la faculté de proliférer si milieu
adéquat
Agents extérieurs Evénements mutationnels
aléatoires
 Les télomères
 Extrémités des chromosomes constituées de séquences répétées dont
l’intégrité est assurée par la télomérase
 Activité de la télomérase
 Perdue après la naissance (sauf cellules hémato)
 Rôle: assurer la stabilité de l’extrémité des rom
 Perte physio  raccourcissements des télomères jusqu’à longueur
critique
 Au delà = les cellules ne sont plus capables de se X  Sénescence
 Réactivation de la télomérase  Immortalisation cellules (mais de
cellules ± en bon état)

Definition
Formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de
vaisseaux existants (capillaires et veinules)
= néovascularisation
Une tumeur solide ne peut pas se développer au-delà
d’une certaine taille (1 à 2 mm3) en l’absence de néo-
vascularisation» Judah Folkman
 Angiogénèse normale
développement embryonnaire, croissance, cicatrisation,
menstruations
 Angiogénèse pathologique
hémangiome
polyarthrite rhumatoïde
rétinopathies vaso-prolifératives
développement tumoral
5/ L’Angiogénèse

6/- Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion
métastatique.
Interactions cellule-environnement
 Interactions cellule-environnement perturbées
 Perte de l’inhibition de contact
 Capacité de croissance des cellules transformées
 Molécules en cause:
 Protéines de la matrice extracellulaire
= Intégrines: reconnaissent fibronectine, collagène, thrombospondine
(en rapport avec les récepteurs membranaires)
 Protéines exprimées par les cellules voisines
Cadhérines: protéines transmembranaires reconnaissent les cellules
voisines grâce à des molécules intracellulaires de liaison (β caténines
reliées au cytosquelette)
Elles contribuent à une meilleure adhérence des cellules entre elles
 Gènes codant pour ces molécules d’adhérence = gènes suppresseurs de
tumeurs

1-2 Etapes de la cancérisation
 Le cancer est du à une prolifération clonale (à partir d’une seule cellule)
 Le développement d’une tumeur survient par étapes successives
une seule altération de l’ADN ne suffit pas. C’est l’accumulation de
plusieurs évènements génétiques ou épigénétiques, rares et indépendants
qui permettent le développement du cancer
 Le génome des cellules cancéreuses s’éloigne de plus en plus de celui des
cellules normales
 Avantage sélectif des cellules tumorales/cellules normales
 Développement de /s populations cellulaires ayant acquis des modifications génétiques
supplémentaires conférant à ce clone un pouvoir sélectif (meilleur pouvoir de
prolifération de survie ou invasif)
 Cet avantage sera transmis aux cellules filles
 Instabilité génétique et cancer
 Une cellule normale possède divers systèmes de contrôle de l’intégrité de de son
génome
 La cellule cancéreuse est caractérisée par une instabilité génétique ( nombreuses
anomalies chromosomiques) liée à une déficience des systèmes de surveillance
et de réparation du génome permettant à la cellule d’accumuler les altérations de
l’ADN

1-2 Etapes de la cancérisation
 Conséquences
 Plus un cancer est dépisté tôt, plus les chances de
guérison 
 Au fur et à mesure du développement naturel d’un
cancer, la chimiothérapie perd progressivement ses
chances d’efficacité:
+ une tumeur se développe
 - la fraction de cellules engagées dans le cycle cellulaire
est grande
 + la diversité phénotypique  avec apparition de clones ±
différenciés ± chimio-résistants
 Une chimiothérapie a donc d’autant plus de chances
d’être efficace qu’elle est appliquée précocement

II-Bases moléculaires de la
cancérogénèse

II-Bases moléculaires de la cancérogénèse
 Le cancer résulte d’une anomalie intrinsèque de la cellule
résultant d’altérations de son génome (ADN)
Ces anomalies de l’ADN peuvent être d’origine génétique
ou épigénétique
 Ces anomalies génétiques peuvent être dues à
l’intervention de facteurs exogènes ou endogènes
(d’exposition)
 Une lésion au niveau de l’ADN va entraîner une mutation
ayant une certaine spécificité pour l'agent
 Ex 1: agents alkylants atteinte fréquente de l'O6 de la
guanine aboutissant à une mutation G->T
 Ex 2: hydrocarbures polycycliques  une mutation base
purique vers T
 Ex 3: radicaux oxydants (ou encore rayons UV)  une double
mutation CC-> TT

 La présence des ces anomalies génétiques à l’origine du
cancer surviennent dans les cellules somatiques (90%)
 Si ces anomalies génétiques surviennent dans les
cellules germinales (10% des cas) Cancer
héréditaire
 Près de 300 gènes mutés sont mis en cause dans le
processus de cancérisation

II- Bases moléculaires de la cancérogénèse
II-1 Anomalies intrinsèques
 II-1-1 Les altérations génétiques survenant au cours de
la transformation maligne:
 II-1-1-1 Diverses lésions génétiques
 Mutations
 Délétions chromosomiques
 Translocations
 Amplifications et réarrangements géniques
 Modifications de l’expression ou de la fonction
biochimique des gènes touchés
• II-1-1-2 Les différents gènes en cause
• II-1-2 Les altérations épigénétiques

II-1-1-1 Diverses lésions génétiques
 Altérations au cours de la réplication (accidentelles )
 Altérations en dehors de la réplication (physique,
chimique, biologique…)
 Mutations
 Par substitution, c’est à dire remplacement d’un
nucléotide par un autre
 Par délétion, c’est à dire suppression d’un ou de
plusieurs nucléotides
 Par insertion, c’est à dire addition d’un ou de
plusieurs nucléotides
 Les délétions et insertions
 de 1 ou 2 nucléotides, décalant le cadre de lecture (codons)
 de 3 nucléotides, aboutissant à la suppression d’un acide
aminé dans la protéine exprimée
 de grande longueur, pouvant supprimer l’expression d’un ou
de plusieurs exons, voire d’un gène entier.

Bases moléculaires de la cancérogénèse
 Conséquences
 Mutations sans changement du cadre de lecture
 Silencieuses (codons codant pour le même AA ou de même
famille)
 Faux-sens (AA différent)
 Non-sens (codon stop)
 Mutations au niveau des introns
 Souvent sans conséquences mais parfois empêchent
l’excision-épissage et la fixation de facteurs de
régulation
 Mutations pouvant modifier l’expression d’un gène
 séquence régulatrice de la transcription
 Initiation de la transcription
 Mutations avec décalage du cadre de lecture
 Graves car protéine complètement différente (non
fonctionnelle)

Bases moléculaires de la cancérogénèse
 Ces altérations génétiques
 Activent les gènes qui stimulent la croissance
cellulaire et la prolifération (Oncogènes)
= tous les points de contrôle de la division cellulaire
 Inactivent les gènes qui l’inhibent (Gènes
suppresseurs de tumeurs GST)
 Inactivent des gènes qui réparent l’ADN et
maintiennent l’intégrité du génome
 Plusieurs altérations génétiques (sur différents gènes) sont
nécessaires pour transformer une cellule normale en cellule
cancéreuse
Etapes multiples de la cancérogénèse

II-1 Anomalies génétiques intrinsèques
II-1-1-2-Les différents gènes
 Oncogènes et proto-oncogènes
 Gènes suppresseurs de tumeurs
 Gènes gardiens de l’intégrité du génome
(de réparation de l’ADN)

ONCOGENES et Gènes SUPPRESSEURS de Tumeur

Gènes et cancer
ONCOGENES
 mutations
dominantes
 gain de fonction
GENES SUPPRESSEURS
 mutations récessives
 perte de fonction

ORIGINE DES ONCOGENES
le plus souvent dérivent de gènes cellulaires
normaux ou proto-oncogènes
("c-onc")
rarement origine virale= formes altérées de
gènes d’origine cellulaire (proto-oncogènes),
capturés et modifiés par les rétro-virus
("v-onc")

Oncogènes viraux
 Virus oncogènes:
 Virus à ARN:
 HTLV (lymphomes à cellules T et leucémies)
 HIV (sarcome de Kaposi)
 Virus à ADN
 HPV Papilloma V (cancer du col utérin)
 EBV Herpes V ( mononucléose, Mal de Hodgkin, paludisme 
Lymphome de Burkitt)
 HBV Hépatite V (hépatocarcinome)

Proto-oncogènes et oncogènes
Rôle: Transduction du signal cellulaire
Facteurs de
croissance: EGF,
FGF, PDGF….
Récepteurs de FC
EGFR, PDGFR,
FGFR….
Les transducteurs
du signal de
prolifération
Protéines G
RAS, RAF, SRC,
RET….
Les Facteurs de
transcription:
Myc, Jun, Fos…..

MUTATIONS PONCTUELLES
Oncogène Mutation Tumeur Oncoprotéine
H-ras vessie GTPase
K-ras pancreas,
colon,
poumon
GTPase
N-ras
domaine
d’activité
ATPase
- domaine de
liaison aux
nucléotides LMC GTPase
ret domaine EC Men 2A récepteur
tyrosine kinase
ret activité kinase Men 2B récepteur
tyrosine kinase
met activité kinase cancer
papillaire du
rein
(héréditaire)
récepteur
tyrosine kinase
kit activité kinase sarcome
gastrique,
récepteur
tyrosine kinase
cdk-4 interaction
avec p16
mélanome contrôle du
cycle cellulaire
MEN Multiple Endocrine Neoplasie + FMTC (cancer médullaire de la thyroide)

Récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase
 HER-2neu (c-erB2): sein, estomac, ovaires
 EGFR (c-erB1): glioblastome, cancer colorectal
 famille myc
 carcinome bronchique à petites cellules:
N-myc, L-myc
 neuroblastome (+/- glioblastome): N-myc
 Facteur pronostic
AMPLIFICATION GENIQUE
 Grand nombre de copies d ’un proto-oncogène normal
 hyper-expression de la protéine

TRANSLOCATIONS
oncogène tumeur fonction
c-myc lymphome de
Burkitt
facteur de
transcription
bcr-abl LMC TK
trk cancer
papillaire
thyroïde
récepteur TK
ret ‘’ ‘’
PDGFR LMC ‘’
bcl-1
cycline D1
lymphome B cycle cellulaire
PRAD-1
cycline D1
adénome
p.thyroïde
‘’
bcl-2 lymphome
folliculaire
‘’

Gènes et cycle cellulaire
 Couples cyclines-cdk
(cycline dependent-kinase)  ou déclenchent la
prolifération
Par cascades de phosphorylation
 Inhibiteurs
des couples cycline-cdk
 ou régulent
la prolifération
 G0G1sous l’effet
de Facteurs de croissance
par levée de l’inhibition
exercée par la protéine Rb
(non phosphorylée)

Gènes suppresseurs de tumeurs
 APC, CDH1, CDH13, CDKN2A, DAPK1,
ESR1, FHIT, GSTP1, HOXA1, IGF2, MGMT,
NEUROG1, PDLIM4, PTEN, RARB,
RASSF1, RB, RUNX3, SOCS1, TIMP3,
TP73, VHL, WIF1.

 Vérrouillage du cycle cellulaire
Gène RB (13q) Prot RB (Nal= H°P liée à E2F)
_
Phase G1 Phase S
Protéine RB H°phosphorylée Facteur de transcription
E2F
Protéine RB phosphorylée libération de E2F
Activation cycle
cellulaire
 Rétinoblastome: tumeur embryonnaire de la rétine

Gènes suppresseurs de tumeurs gène RB
 CDKN2A
 P16  CDK4
 P14 contrôle
cellulaire via p 53
 CDK4
 Si muté  cycle c/

 Gène APC
 Localisé en 5q21 (15 exons, 8532 pb)
 Protéine APC, /s-membranaire
 Maintien de la ségrégation chromosomique normale
au cours de la mitose
 Rôle dans la stabilité des jonctions inter-cellulaires
 Contrôle indirect du cycle cellulaire (induit la
dégradation de la  caténine)

c-myc
Cycline D1
p21
Base moléculaire de la polypose adénomateuse familiale
associée au gène APC
Activation constitutive de
La voie de signalisation
Wnt/-caténine/APC
Inactivation somatique de
l’allèle fonctionnel restant
Carcinogenèse colorectale
Perte de la fonction APC
Mutation germinale
délétère d’un allèle du gène APC

Gène APC/E-Cadhérine et β Caténine
 La formation du complexe β -caténine-APC-G3 β S entraîne une
diminution du pool intracellulaire de β -caténine libre empêchant
sa liaison au facteur de transcription Tcf
 liaison β -caténine à la E-cadhérine favoriserait la migration des
cellules épithéliales coliques vers le sommet des villosités. G3 β
s : glycogène 3 β synthase ; β cat : β -caténine ; APC :
Adenomatous Polyposis coli.

Gènes suppresseurs de tumeur
et Cycle cellulaire
Cancer 
 Hyperactivité des régulateurs + (cyclines et
cdk)
 Amplification du gène de la cycline D1 ou A
 Altération des gènes codant pour cdki (p16
ou 21)
 Ex: mutation dans gène codant pour p16 ou MTS1 (CDKN2A)
 Ex: mutation dans le gène codant pour p 21 transactivée par
la protéine p53 permettant le blocage du cycle en G1
 Altération de la protéine Rb qui en libérant le
facteur E2F accélère le passage de G1 en S

Interactions virus-gènes
 Papillomavirus (HPV)  Cancer du col de l’utérus
 Protéine virale E7 inhibe la fixation de la protéine Rb aux
facteurs de transcription
 Protéine E6 inhibe p53 et l’apoptose
 Protéines E1A et E1B de l’adénovirus inactivent p53
et/ou RB
 Le gène de la cycline A est muté (mutation
insertionnelle par le virus de l’hépatite B) dans les
cancers primitifs du foie (allongement de la ½ vie
de la cycline A  accumulation de cette cycline A)

E6
immortalisationcoopération
E7
Activation
télomérase
Activation
src kinases
proliferation
progression
coopérationimmortalisation
Stimulation
Phase S
Inactivation
p21 et p27
proliferation
progression
Inhibition
de p53
et d’apoptose
Induction
d’instabilité
chromosomique
Libération
E2F
Amplification
centrioles
Effet synergique sur
l’immortalisaton cellulaire
Inactivation
INK4A
INK4A bloque
Fonction de E6
E6 bloque l’apoptose
Induite par l’expression
de E7
E7 prévient l’inhibition
de E6 par INK4A ou CDKN2A
Interaction virus gènes

Gènes contrôlant l’intégrité du
génome (+/- réparation ADN)

Gènes contrôlant l’intégrité du génome
 Ils limitent le taux de mutation de l’ADN
 Ce sont des gènes de réparation de l’ADN au cours de la
division cellulaire (notamment les erreurs de replication)
 Cancer du sein et de l’ovaire: BRCA1 et 2
 Cancers colorectaux: MMR MLH1, MSH2 et MSH6
 Ataxie télangiectasie et prédisposition aux leucémies ou
lymphomes: gène ATM: détection des cassures de l’ADN
 La Protéine p53 participe indirectement à cette fonction:
elle permet de réparer l’ADN et en cas d’échec provoque
l’apoptose

Gènes contrôlant l’intégrité du génome
Rôle de P 53
 Bloque le cycle cellulaire en phase G1/S en cas de lésions de l’ADN
(en induisant la transcription du gène CIP/WAF1 inhibiteur du cycle
cellulaire) pour permettre les réparations de l’ADN
 Induit l’apoptose (transcription du gène pro-apoptotique BAX: Bcl2-
associated X protein) si altérations trop importantes pour être réparées

Gènes de réparation DSB: cassure double brin

SYSTÈME MMR (MisMatch Repair)
= Système de réparation des mésappariements

SYSTÈME MMR (MisMatch Repair)
 Réparation déficiente  accumulation de nombreuses séquences de
microsatellites
 Microsatellites:
 séquences faites de répétitions (x20) en tandem de nucléotides ubiquitaires dans le
génome (AAA) ou (CACA..)
 Ces séquences répétitives sont particulièrement fragiles et lors de la réplication de
l’ADN, elles peuvent être raccourcies ou rallongées
 En l’absence de réparation post-réplicative efficace dans la tumeur, les erreurs
persistent et se transmettent lors de la réplication suivante  émergence et
persistance d’allèles de taille différente au niveau des cellules tumorales
= instabilité des microsatellites
 Si ces erreurs de réplication surviennent dans des régions non codantes  pas de
conséquences graves
 Détection de l’instabilité des MS (MSI) dans les tumeurs au niveau de
marqueurs (Bat 25 Bat 26 = zones introniques de l’ADN avec 25 ou 26 A ou NR
21, NR 22, NR 24, MONO 27)
 Si ces erreurs surviennent dans des gènes intervenant dans le contrôle de la
prolifération cellulaire et/ ou l’apoptose (TGFβ, MSH3 et 6, Bax)  altération
de leur fonction

Instabilité des microsatellites

Phénomènes épigénétiques
 Définitions
 Modifications de l’expression des gènes, non liées à des
modifications de la séquence de l’ADN
 Des cellules de deux tissus différents ont le même génome mais
elles diffèrent par leur épigénome =
 Ensemble des modifications épigénétiques : méthylation de
l’ADN et/ou modifications des histones  modulation de
l’expression des gènes (avec parfois extinction de leur expression)
 Cible = nucléosome (ADN + histone)
 Méthylations aberrantes de l’ADN au niveau des ilots CpG
 Modifications post-traductionnelles des extrémités des histones

 En situation normale:
 1/ Méthylation des ilots CpG
 Normalement la plupart des CpG en dehors des ilots sont méthylés/
CpG ilots non méthylés
 Ilots CpG +++ non méthylés au niveau des promoteurs des gènes
 2/ L’acétylation des histones  chromatine relâchée, accessible aux
complexes de transcription (FT, HAT (protéines acétylant les histones, CA co-A
transcriptionnels)
 En situation tumorale:
 1/ Méthylation inversée:
 H°méthylation le long du génome
 Her méthylation au niveau des promoteurs
 CpG méthylés = reconnus par des protéines MBD qui vont empêcher
la transcription (donc l’expression de certains gènes)
 Dans le cas de gènes suppresseurs de tumeur ou de gènes de
réparation ADN  prolifération++ et cancer

Promoteur
Chromatine relâchée
Transcription
FT=F de
transcription
HAT=Protéines
acétylant
les Histones
HDAC=
désacétylation
Des histones
DNMT=
Méthylation de l’ADN
Inaccessibilité aux
complexes de transcription

2/ Modifications des Histones

Phénomènes épigénétiques: Gènes concernés par
l’inactivation au niveau des promoteurs

 L’âge est à l’origine d’hyperméthylation des promoteurs
(cancer colo-rectal)
 Les facteurs environnementaux pourraient induire des
modifications épigénétiques +++ dont certaines pourraient se
transmettre aux générations suivantes (une partie de la
descendance des hollandaises victimes de la famine de 1944,
de taille beaucoup + petite)
 Alcool?
 Stress?
 Etat psychologique ?

EPIDEMIOLOGIE CANCERS
CANCER
AGE
ENVIRONNEMENT
Professionnel
(2%) M°Biologiques
(15%)
Bactéries: Hélicobacter P,
Virus: HBV, HPV, EBV
Parasites: Schistosomes
Comportement
Tabac (24%)
Alcool (7%)
Alimentation
(20%?)
UV
Facteurs endogènes
*Génétiques (5-10%)
*Hormonaux (12%)
Pollution Atmosph
(0.5%)

Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques
 II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN
 Carcinogènes chimiques
 HAP (tabac, pétrole..)
 amines aromatiques (colorants, caoutchouc)
 agents alkylants
 Aflatoxine B1
 Nitrosamines
 Chlorure de vinyl
 Virus
 HTLV, HIV,
 Ebstein Barr (EBV) (lymphome de Burkitt) HPV, HBV
 Radiations ionisantes: Rx et UV
 Créations d’adduits  Mutations
 la plupart des produits chimiques ont besoin pour cela d’une
activation métabolique
 Dans ce cas, des intermédiaires électrophiles tels que les époxydes
ou les ions carbonium sont les responsables ultimes des lésions
induites sur divers sites nucléophiles de l’ADN

 II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN
 Carcinogènes chimiques
Benzopyrène
N-Nitrosodiméthylamine
Sites primaires des lésions
sur l’ADN induites
Chimiquement 
 Mono-adduits
 Ponts intra ou inter-brins

II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN
Produit Lésion génotoxique
Aflatoxines (B1)
(Aspergillus Flavus)
Amines aromatiques
(2-Acétylaminofluorène)
Chlorure de vinyle
Chimiothérapies
(mitomycine,
Cisplatine,
Cyclophosphamide)
Nickel
Adduits de grande taille
Adduits de grande taille
Mono-adduits
Mono-adduits, pontages intra et inter-
brins
Mono-adduits et cassures simple brin

 II-2-2-Agents promoteurs:
Favorisent l’expression d’une lésion génétique
préalablement induite par un agent initiateur
 TPA (esters de phorbol activité protéines kinases C)
(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)
Accélération de la prolifération. Donc la cellule dispose
d’un temps plus court pour la réparation de l’ADN 
réparation incomplète
 Phénols?
 Hormones: oestrogènes
 Activation de la transcription par recrutement de co-
activateurs
 Parasites: paludisme + EBV  Lymphome de
Burkitt?
 Autres contaminants chimiques (dioxines?)

Exemple d’agents
promoteurs: Hormones et
RECEPTEURS NUCLEAIRES

Bases de la cancérogénèse: anomalies extrinsèques
Agents Promoteurs:
 Xénobiotiques et récepteurs AhR (récepteur cytosolique au
groupement aryl des hydrocarbures)
 Dioxine AhR interférences avec Protéines
régulatrices: Src, NFkB, Rb
 AhR ARNT (Ah Receptor Nuclear Translocator)
 Dimérisation et Fixation sur XenobER  transcription d
divers gènes
 Enzymes impliqués dans métabolisme des xénobiotiques dont
les dioxines (cytochrome p 450)
 Métabolisation des HAP Produits encore + cancérigènes
(stress oxydant)
 Métabolisation des oestrogènes  effet anti-oestrogénique

Potentiel de cancérogénicité
Classe Description du potentiel cancérigène
IARC EPA
1 A Cancérigène
humain
Preuve faite pour l’humain
2A B Cancérigène
humain
probable
Evidence limitée de cancérogénicité
chez h mais suffisante chez animaux
labo
2B C Cancérigène
humain
possible
Evidence limitée de cancérogénicité
chez h et absence d’évidence
suffisante chez animaux labo
3 D Non classé
comme
cancérigène
Aucune évidence pour que le produit
soit cancérigène mais pas de données
de non cancérogénicité
4 E Non
Cancérigène
Aucune évidence de cancérogénicité
chez h et chez animaux labo

Potentiel de cancérogénicité
Etudes de cancérogénicité chez l’homme
 Indications de cancérogénicité suffisantes
 Relation de cause à effet établie entre l’exposition
et la survenue de cancers dans le cadre d’études
méthodologiquement valides (absence de biais)
 Indications de cancérogénicité limitées
 Une association positive mise en évidence mais
la validité de l’étude est mise en doute (biais ne
peuvent être exclus avec certitude)
 Indications de cancérogénicité insuffisantes
 Validité des études remise en question
 Pas de données disponibles
 Indications d’une absence de cancérogénicité
 Pas d’association positive entre exposition et
cancers mise en évidence sur un grand nombre
d’études

Potentiel de cancérogénicité: CMR
C
M
R

 Génétiques
 Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs
de tumeur, de réparation de l’ADN..)
 Epigénétiques
 Exemples: cancer colorectal et cancer broncho-pulmonaire

II-3- Caractères multi-étapes des cancers
 II-3-1 Étapes de la transduction du signal
de prolifération

Schéma de synthèse. Cancérogénèse colorectale

II-3-2 Cancérogénèse dans le cancer colorectal sporadique
Deux schémas de cancérogénèse différents
1/La voie majoritaire: (85%
des CCR)
•liée une instabilité
chromosomique
•Tumeurs aneuploïdes avec
perte d’hétérozygotie (LOH)
•Elément initiateur:
inactivation du gène APC
•Puis plus tard mutation de K-
RAS
•Et inactivation de p53
2/L’instabilité génétique à
l’échelle nucléotidique (15%
CCR)
•Liée à une inactivation de
certains gènes de réparation
de l’ADN (MMR)
•Ces mutations confèrent un
phénotype mutateur qui prédispose
à la survenue de mutations dans
des gènes comportant des
répétitions de nucléotides (
caténine, Bax, récepteur du TGF …)
et impliqués dans la prolifération
cellulaire  perturbations du
contrôle de la prolifération

Cancérogénèse colique par instabilité chromosomique
GSK: sérine-thréonine glycogène-kinase
 Caténine + TCF4 (Facteur de transcription) activateur de Myc

2-Voie K RAS
Gènes RAS: H RAS, K RAS, N RAS
Gènes RAS code pour protéine p 21  transduction du
signal prolifération
Protéines RAS liées à GTP: activées
Protéines RAS liées à GDP: inactivées (grâce aux protéines G et Ras)
car la protéine RAS a une homologie de séquence avec la protéine G
Si mutation RAS: perte de l’activité GTPase des protéines RAS

3- Voie TGF 
TGF  + Récepteurs I et II  phosphorylation SMAD2
Translocation de ce complexe dans le nx  hétérodimère
SMAD2/SMAD4
Transcription de gènes inhibant le cycle cellulaire (gène MTS2)
En fait TGF  induit une accumulation de Rb sous forme non phosphorylée
(bloquant facteur de transcription E2F)
Si inactivation du gène TGF  (ou son récepteur) (tumeurs MSI) ou mutation
des gènes SMAD 2 et 4 (tumeurs LOH+)
 carcinogénèse

P 53
4

Altérations génétiques et épigénétiques des cancers
colorectaux MSI.

II-3-3 Cancérogénèse broncho-pulmonaire
β Caténine EGF
Rb
p14ARF
p53
RasMyc
Prolifération
Différenciation Apoptose
Mutagénèse/lésions ADN

II-3-3 Cancérogénèse broncho-pulmonaire

II-4 Les prédispositions génétiques aux cancers
 Ce qui caractérise un cancer héréditaire
 Représente 5 à 10 % environ des cancers
 L’âge précoce de survenue du cancer
 La présence de nombreux ATCD familiaux: plusieurs
membres de la famille atteints sur plusieurs générations
 Multiplication des localisations (ensemble ou décalées
dans le temps)

 Si mutation génétique dans cellule somatique
(colon, sein, rétine…)
Forme sporadique de cancer (90% des
cancers)
 Si mutation dans cellule germinale (spermatozoïde,
ovule)
Forme héréditaire de cancer (10% des
cancers)

1-Polypose Adénomateuse Familiale: (PAF)
Transmission
 Mode autosomique dominant
 à forte pénétrance
 à expressivité variable: polypes
colo-rectaux  duodénaux  lésions
rétiniennes
 Responsable de 1% des cancers
colo-rectaux
Clinique
 Manifestations coliques
 Polypes adénomateux multiples:
100 – x1000 dans le côlon et le
rectum
 Manifestatations extra-coliques
 Lésions rétiniennes (taches
blanches) visibles au fond d’œil
(70% des cas)
= Hypertrophie de l’épithélium
pigmentaire rétinien (CHRPE)
 Adénomes gastriques ou duodénaux
 Tumeurs desmoïdes et conjonctives
 Tumeurs de la thyroïde, du cerveau

PAF Polypose adénomateuse familiale
Mutation du gène APC
 Gène APC: gène suppresseur de tumeur
 ________________________
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11………14 15
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
Formes atténuées Formes
classiques
 Exon 15
Formes profuses
1245 1250 T desmoïdes 1464
  1444  
_________________________

2- Le syndrome de Lynch (HNPCC)
Prédisposition au cancer colorectal non polyposique
 Deux localisations à risque:
 Côlon et rectum
 Utérus (endomètre)
  risque de C Estomac, voies urinaires, intestin,
ovaires et voies biliaires
 Lié à une altération d’un des gènes MMR de
réparation de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6 et
PMS2)

III/ Le PROCESSUS METASTATIQUE

 Génétiques
 Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l’ADN..)
 Epigénétiques

Définition: formation de
nouveaux vaisseaux
sanguins à partir de
vaisseaux existants
(capillaires et
veinules)
Une tumeur solide ne
peut pas se développer
au-delà d’une certaine
taille (1 à 2 mm3) en
l’absence de néo-
vascularisation» Judah
Folkman
Switch angiogénique:
passage de la phase
latente à la phase
agressive
III-1/ L’Angiogénèse

Processus de l’angiogénèse
 L’Hypoxie est l’élément déclencheur de la translocation HIF α et β (Hypoxia
Inducible factor) promoteurs des gènes VEGF et PDGF
 L’angiogénèse est contrôlée par une balance d'inducteurs (VEGF+++, FGF,
PDGF, IGF, angiopoiétine 2…)
 et d'inhibiteurs (thrombospondine, endostatine, angiostatines, angiopoiétine 1…)
 synthèse de facteurs pro-angiogéniques +++
  L'activation des cellules endothéliales 
 Migration suivie d'une phase proliférative
 Différenciation des cellules en une structure de type capillaire
  réseau vasculaire nécessaire au développement des tissus tumoraux
(Cellules endothéliales, péricytes, cellules musculaires lisses)
Oncogènes activés:
Ras,src
p 53 désactivée

Péricyte
Cellule
endothéliale
angiopoiétine-1 Tie-2
Cellule
mésenchymateuse
matrice
extracellulairethymidine
phosphorylase
Cellule musculaire lisse
Néovaisseau
L’Angiogénèse
L'angiopoïétine-1 assure ainsi la
perméabilité et la maturité des
vaisseaux sanguins (angiogénèse)
L'angiopoïétine-2 peut
• induire la perte de contact entre les cellules
endothéliales et les cellules voisines
• déstabiliser ainsi le vaisseau sanguin
• dégrader la membrane basale des vx ainsi
que la matrice extracellulaire environnante.
FGF+++

Facteurs et récepteurs de croissance endothéliale
Facteur Récepteur Distribution tissulaire
FGF-1 (acide ) FGFR-1, 2, 3 , 4 cerveau, rein, os, rétine, coeur,
autres
FGF-2 (basique, ) FGFR-1, 2 cerveau, rein, rétine, coeur,
testicules, monocytes, autres
VEGF-A VEGFR-1, VEGFR-2 (flt) hypophyse, muscle, poumon,
prostate, coeur, monocytes, autres
VEGF-B inconnu muscle, poumon, prostate, pancréas,
autres
VEGF-C VEGFR-2/ VEGFR-3 coeur, placenta, ovaire, intestin,
autres
HGF (scatter factor) c-met poumon, foie, peau, autres
EGF EGFR (c-erbB) ectoderme, rein, estomac
TGF- EGFR (c-erbB) monocytes, kératinocytes, autres
Angiopoiétine
(ang-1 et ang-2)
Tie2 embryogenèse
L’Angiogénèse
Le VEGF a se lie à 2 types de récepteurs:
•FLK1 (ou KDR ou VEGFR2)
•la Neuropiline (Nrp1) qui est un co-récepteur pour
VEGFR2 (très présent dans les cellules endothéliales)
•FLT1 (ou VEGFR1)

III-2/ Le processus de migration
des cellules

II-2 Le processus de migration cellulaire
 II-2-1 Transition Epithélium-Mésenchyme
 Existe déjà à l’état physiologique
 Embryogénèse (tube neural  crête neurale)
 Cicatrisation
 Dans la cancérogénèse, cette transition est sous la dépendance de molécules
d’adhérence intercellulaire
  expression de la E-cadhérine
dans les cellules épithéliales et
 dans les cellules mésenchymateuses
 Modifications du
cytosquelette
 Perte des cytokératines (cellules épithéliales)
  Vimentine dans cellules mésenchymateuses
qui deviennent flexibles)
 Sécrétion de protéases et
 de la motilité cellulaire
 Grâce à l’intervention de facteurs adjuvants
 HGF: Hépatocyte Growth Factor
 Composants de la matrice extra-cellulaire
 Facteur TWIST(anti-apoptotique) ou SNAIL (de transcription)

 Transition Epithélium-Mésenchyme
 Difficile à mettre en évidence
 Phénomène observé in vitro (Thiery JP. Epithelial-mesenchymal
transitions in tumour progression.Nat Rev Cancer 2002;2:442-54.
 In vivo (Cancer colorectal à la périphérie de la tumeur)
(Jass JR, Barker M, Fraser L, Walsh MD, Whitehall VL, Gabrielli B, et al. APC
mutation and tumour budding in colorectal cancer. J Clin Pathol 2003;56:69-
73
 Une fois transformées les cellules mésenchymateuses
tumorales ne sont pas ≠ des cellules normales (n’expriment
plus les kératines et expriment la vimentine)
 Il semble que des modifications génétiques ne soient pas
nécessaires à ce processus
 L’environnement de la tumeur (facteurs sécrétés par la matrice
extracellulaire) suffit
 La tumeur utilise un programme déjà présent (l’embryogénèse,
cicatrisation)

 II-2-2 Rôle +++ du stroma
 Action sur l’angiogénèse et sur l’invasion tumorale  Sécrétion de tous les
facteurs ci-dessus
 Cellules stromales concernées:
 Fibroblastes
 Macrophages
 Cellules endothéliales
 L’action des cellules stromales est modifiée par les cellules tumorales:
 Les fibroblastes modifiés sont protumorigènes (mécanisme non encore
élucidé: modifications épigénétiques des cellules stromales?)
 II-2-3 Rôle des cellules souches
 Dans le processus métastatique, seule la migration d’une cellule souche
cancéreuse pourra provoquer dans le tissu hôte la croissance d’une
métastase
 Ces cellules sont rares, résistantes à l’apoptose et aux traitements
chimiothérapiques et nécessitent un µ environnement particulier pour
leur survie
 Les autres cellules pourront accéder dans les tissus-hôtes mais seront
capables de se X un nombre limité de fois seulement
 II-2-4 Influence des facteurs épigénétiques
 = modifications réversibles (≠ des modifications génétiques qui sont
irréversibles)

Les cellules souches
cellule
différenciée
sans potentiel
de division
nombre
limité
de divisions
cellule
tumorale
sans potentiel
de division
nombre
limité
de divisions
nombre
illimité
de divisions
nombre
illimité
de divisions
Cellules cancéreuses
cellule souche normale cellule souche cancéreuse
Cellules normales
Mq (CD133, CD44)
permettant
de sélectionner
les cellules souches

 II-2-5 Déterminisme du tropisme pour un tissu métastatique?
 Avancées grâce à la signature transcriptionnelle des tumeurs (par des puces à ADN)
 Signature transcriptionnelle : combinaison d’expression particulière de milliers de gènes
simultanément
Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. A molecular signature of metastasis in primary solid tumors.
Nature Genet 2003;33:49-54
Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to
lung. Nature 2005;436:518-24
1-Explication mécanistique
Piégeage par les capillaires (Foie)
2-Facteur chimio-attracteur produit par les cellules cibles
3-Molécules particulières véhiculées par les cellules endothéliales et reconnues par
les cellules tumorales (ZIP code vasculaire)
4-Environnement favorable crée par le tissu cible (niche prête à accueillir les cellules
tumorales). Cellules osseuses libèrent TGFβ ou la PTH-RP qui stimulent les
cellules cancer sein et prostate
 II-2-6 Problème des µ métastases (cellules tumorales isolées)
 Elles se divisent peu  sont inaccessibles aux chimiothérapies
 Comment expliquer qu’un si petit nombre de cellules dormantes puissent donner
naissance à des métastases?
 II-2-7 Rôle des polymorphismes dans la progression tumorale
 Caractéristiques personnelles de l’ADN constitutionnel/ADN tumoral chez les
malades

Balance
Mitose/Apoptose
Balance
Mitose/destruction
par système immunitaire
Micrométastases
Switch
angiogénique
Evasion
immunitaire
Macrométastase

 Génétiques
 Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l’ADN..)
 Epigénétiques
 L’hormonothérapie

IV Les bases moléculaires des
thérapies anticancéreuses
 1-Les molécules cytotoxiques
 2-L’hormonothérapie
 3-Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées
 4-Perspectives thérapeutiques

IV 1-Les molécules cytotoxiques
 1 /Agissent en amont de l’ADN
 En perturbant le métabolisme de l’ADN (anti-métabolites)
 = Analogues structuraux (5-FU)
 2/Ont pour cible l’ADN
 En interagissant directement avec l’ADN lui-même (alkylants, intercalants
et inhibiteurs enzymatiques)
 = Sels de platine, anthracyclines, Irinotecan …
 3/Agissent en aval de l’ADN
 En agissant sur le fuseau et les micro-tubules (Dérivés de l’if: taxanes)
 Concernent des cellules en division cellulaire

1 /Action en amont de l’ADN
 Après sa pénétration dans la cellule, le 5-
FU se lie aux sucres ribose ou déoxyribose
pour former un pseudo nucléotide,
phosphorylé sous forme de 5-FUTP ou 5-
FdUMP.
 Le 5-FUTP est incorporé dans le mRNA,
dont l’action est inhibée par la présence du
fluor. Ainsi, cette action n’est pas
dépendante du cycle cellulaire.
 Le 5-FdUMP (seule voie de la 5-FdUrd)
inhibe de façon irréversible la thymidilate
synthétase, aboutissant à une déplétion de
thymidine monophosphate indispensable
pour la synthèse du DNA. Cette seconde
action est cycle dépendante (plus
importante dans la phase S).
 L’acide folinique augmente la quantité de
folates présents dans la cellule et permet
des réponses tumorales plus importantes,
malgré une toxicité accrue.


 2/Action directe sur l’ADN
 Réactions chimiques avec l’ADN
 Agents ALKYLANTS (électrophiles) et apparentés
 Modifications structurales de l’ADN
 Agents INTERCALANTS
 Coupures au niveau de l’ADN
 Inhibiteurs des Topoisomérases

 Agents ALKYLANTS (électrophiles)
 Interaction avec l’ADN par des liaisons covalentes
 Réplication impossible
 Exemples:
 Moutardes à N:
 Cyclophosphamide: Endoxan (aplasie sévère)
 Ifosfamide: Holoxan
 Agents apparentés: ponts inter-brins  Réplication impossible
 Sels de platine
 Cisplatine (estomac, pancréas)
 Carboplatine (ovaire, poumons, ORL)
 Oxaliplatine (C digestifs)
 Aziridines (ATB): mitomycine C
 Agents INTERCALANTS
Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques condensés, de dimension et
structure telles qu'elles provoquent stabilisation des coupures double brin et donc:
- un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases
- une inhibition de la réplication et de la transcription
Ce sont des antibiotiques: Anthracyclines
 Adriamycine (doxorubicine)  MDR
Toxicité cardiaque +++
 Epirubicine: -active mais - toxique

 Molécules entraînant des coupures au niveau ADN
= Inhibiteurs enzymatiques
 Les ADN topoisomérases permettent l’accessibilité à l’ADN des
enzymes de réplication et de transcription
Ce sont des enzymes assurant la spiralisation/déspiralisation de
l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des
deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de
torsion générées au moment de la réplication
 Inhibiteurs topo-isomérase II
 Inhibiteurs intercalants = Anthracyclines
 Inhibiteurs NON intercalants: pas d’action directe sur l’ADN
(stabilisation du complexe Topoisomérase II-ADN)
 Etoposide: VP16 (lymphome, C bronchique)
 Inhibiteurs topo-isomérase I:
 La topo-isomérase I permet des coupures simples-brins
indispensables à la réplication de l’ADN
 Irinotécan: C colorectaux
 Topotécan: C Ovaire

3/ACTION en AVAL de l’ADN
(sur le fuseau et les micro-tubules)
— ALCALOIDES de la PERVENCHE
— poisons du fuseau: se fixent sur la tubuline et inhibent la
polymérisation en µ°tubules
 Vincristine(Oncovin*) (1960)
 Vinblastine (Velbé*)
 Vindésine (Eldisine*)
 Vinorelbine (Navelbine*)
— TAXANES
— Stabilisent le fuseau en se fixant sur les microtubules et
inhibent leur dépolymérisation (1990)
 Paclitaxel (Taxol*) (écorce)
 Docétaxel (Taxotère*)
 (épines) hypersensibilité ++

IV-2 L’HORMONOTHERAPIE
Tumeurs hormono-dépendantes
sein oestrogènes
prostate androgènes
(tumeurs endocrines digestives)
Hormone + récepteur nucléaire  activation de la transcription 
synthèse protéique  prolifération
2 stratégies :
 inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène
 blocage du récepteur

HORMONOTHERAPIE
Hypothalamus
LH-RH
FSH/LH ACTH
Hypophyse
Ovaires
Testicule Surrénales
Oestrogènes Oestrogènes
Progestérone Androstène dione
Testostérone Testostérone
SEIN
PROSTATE

HORMONOTHERAPIE
 SEIN:
 SUPPRIMER Sécrétion d’oestrogènes
 Castration chirurgicale: ovariectomie (plus pratiquée)
 Administration de progestatifs Acétate de médroxyprogestérone : rétro-
contrôle - au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la
sécrétion d’oestrogènes
 Administration d’analogues de la LH-RH : bloquent les récepteurs au niveau
de l’hypophyse
 entraînerait une inhibition de la sécrétion de FSH/LH   production de stéroïdes
par les gonades en 2/3 semaines
 Buséréline (Bigonist), goséréline (Zoladex) uniquement dans le cancer de la prostate
 (en cours d’évaluation dans le cancer du sein)
 Inhibiteurs compétitifs:
 Tamoxifène (Sein)
 MDV3100 (Prostate)
 En phase pré-ménopausique:
 anti-oestrogènes: Tamoxifène
 En phase post-ménopausique:
 Anti-oestrogènes et anti-aromatases

HORMONOTHERAPIE
 SEIN:
 Anti oestrogènes
 Tamoxifène:
 Effet antagoniste (recrutement de co-répresseurs)
=inhibiteur compétitif des oestrogènes au niveau du récepteur à
l’oestradiol dont l’action est plus complète
=Au niveau du sein, vagin et SNC
 Effets agonistes (co-activateurs)
= au niveau os, foie, endomètre
= Complications thromboemboliques ( Antithrombine III dans le
foie)
=  le risque de cancer de l’endomètre
 Prévient la déminéralisation osseuse ( os)
 ce traitement supprime ± complètement la production ovarienne
d’oestrogènes, mais laissent persister une production
surrénalienne ou tumorale qui peut être 

HORMONOTHERAPIE
 Le TAMOXIFENE
 Rappel sur les récepteurs nucléaires et les
oestrogènes
 Domaine LBD
(en 12 hélices)
AA 351: permet
le recrutement
des co-activateurs

HORMONOTHERAPIE
 SEIN:
 Inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens chez la femme ménopausée,
principale source d’oestrogènes
 = Antiaromatases
 Aromatase: transforme les androgènes des tissus périphériques en
oestrogènes circulants
 Antiaromatases 1ère génération
 action irréversible sur l’aromatase et  insuffisance surrénalienne
 Aminoglutéthimide: Orimétène (non stéroïdienne)
 Antiaromatases 2ème génération
 Formestane (Lentaron); ne nécessite pas d’H°Cortisone: (stéroïdienne)
 Antiaromatases de 3ème génération:
 Létrozole (Fémara) et anastrozole (Arimedex) sont des anti-aromatases
sélectifs
 agissent sur la réductase du cytochrome P450 (action réversible)
A comparison of letrozole and tamoxifène in postmenopausal women with early breast cancer. N
Engl J Med 2005; 353: 2747-57 (BIG) avantage au letrozole

Les THERAPIES CIBLEES: les cibles

Les Thérapies Ciblées
Cetuximab Erbitux
Trastuzumab Herceptin
Rituximab Mabthera
Inhibiteur sélectif
de EGF-R
(Erlotinib) Tarceva
Imatinib Glivec
Lapatinib
Tyverb
(Anti Her1 et Her2)
Bevacizumab
Avastin
Inhibiteurs multikinases
Petites molécules inhibant VEGF-R et
d’autres kinases (ITKs)
(Sorafenib Nexavar
Sunitinib Sutent)
Rituximab Mabthera
Ac anti CD20
des L°cytes B (LNH)

Les Thérapies ciblées
 Molécules ciblées =
 Récepteur d’un facteur de croissance: EGFR ou VEGFR
 Le facteur de croissance lui-même: EGF ou VEGF
 Une protéine intervenant dans la signalisation régulant la
prolifération cellulaire ou l’apoptose (mTOR)
 Un facteur d’angiogénèse (VEGF)

Les THERAPIES CIBLEES (agents cytostatiques)
 Thérapeutiques ciblées =
 Ac Monoclonal (Mabs)
 Momab: Ac souris (1975)
 Ximab: Ac chimérique (H/souris; 1984)
 Zumab: Ac humanisé (1988-91)
 Mumab: humain (1994-99)
=Grosses molécules
=Cible extracellulaire
=Administration injectable
=Action irréversible: destruction du récepteur
 Molécule à activité anti-thyrosine kinase (nibs) par inhibition enzymatique
=petites molécules
=Cible intracellulaire
=Administration orale
=Action réversible
 Ces molécules peuvent être associées:
 Ex: TTT anti VEGF, anti récepteur PDGF actif dans les cancers du rein
(nexavar ou sorafenib)

THERAPIES CIBLEES
 Récepteurs de facteurs de croissance
 EGFR, HER-2
 Les thérapeutiques Ac monoclonaux
 = Cetuximab (Erbitux): C Côlon, bronchique NSCLC, tête et cou, rénal
 = Trastuzumab (Herceptine): C Sein, ovaire (hyperexpressuion de HER2)
 = Les autres anticorps monoclonaux:
 Panitumumab (anti EGFR)
 Matuzumab (anti EGFR)
 Pertuzumab (anti Erb2)
 Les inhibiteurs de la tyrosine kinase associée à l’EGFR:
 Gefitinib (Iressa): T Bronchique NSCLC et carcinome broncho-alvéolaire
(mutation EGFR)
 Erlotinib (Tarceva): C Bronchique non à petites cellules (Europe)
 Autres médicaments: lapatinib: (Tykerb ou Tyverb en Fr)
 (contre EGFR et Erb2) C sein
 Récepteur PDGF
 Les thérapeutiques anti tyrosine kinases:
 Imatinib mésylate (Glivec)
 bloque l’activité TK du récepteur de PDGF: LMC et GIST
 Bloque également l’activité de 3 autres kinases: Bcr, Bcr-Abl et c-kit

Récepteurs de facteurs de croissance
 C du Poumon C Sein (trastuzumab réduit de 50 % le
risque de récidive (Piccart-Gebhart 2005)
C Colorectal

Récepteurs de facteurs de croissance:EGFR

THERAPIES CIBLEES
 Facteurs de croissance eux-mêmes: Facteurs d’angiogénèse
 Le facteur de croissance des fibroblastes-2 (FGF-2)
 Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth
factor, VEGF)
 Le PDGF
 Le VEGF a se lie à 2 types de récepteurs:
 FLK1 ou KDR ou VEGFR2
 FLT1 ou VEGFR1
 et à la neuropiline (Nrp1) qui est un co-récepteur
 Molécules Anti-VEGF
 2 types de molécules:
 Anticorps monoclonaux: Anti VEGF direct
 Bevacizumab (Avastin)
 C colorectal Tx de réponses de 35 à 45%
 Inhibiteurs de la tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF
 Sunitinib (Sutent) bloque la TK du complexe FlK1/KDR utilisé dans les GIST
(après échec au Glivec) et Cancer Rein avancé
 Sorafenib (Nevaxar): inhibition de la transduction du signal par la voie Raf
Kinase et MEK = inhibiteur multikinase
 Autres molécules Anti-angiogéniques
 Thalidomide: anti-émétique grossesse
 Interféron 

THERAPIES CIBLEES
 Facteurs d’angiogénèse

THERAPIES CIBLEES
 Transduction du signal
 BRAF: 50% de mutations BRAF dans le Mélanome métastatique
 TTT ciblée inhibiteur de BRAF: Vémurafénib  survie 
 PI3K: activité oncogénique
 Phosphatidylinositol 3-kinase
 Active la kinase AKT (protéine AKT  apoptose et  immortalité)
 PTEN: enzyme qui contrebalance cette activité = gène suppresseur de
tumeur
 mTOR: protéine effectrice: sérine-thréonine kinase régulant la
progression du cycle cellulaire ( )
 = accélérateur de la croissance cellulaire
 Molécules actives: inhibiteurs de mTOR
 Temsirolimus (Torisel)
 Everolimus (Certican)
  Rapamycine (antibiotique et antifungique) bloque mTOR

THERAPIES CIBLEES
 Résistances aux thérapies ciblées
 Mutations K Ras
 permettent de prédire la non-réponse au cetuximab et au
panitumumab dans le cancer colorectal
 Dans ces cas là  TTT anti-angiogéniques (bévacizumab)
 Mut kRAS dans le cancer bronchique:
 Inhibiteurs de Mek ou de mTOR
 Inefficacité de certains traitements?
 Anti-angiogéniques inefficaces dans le cancer du sein
 Personnalisation des traitements
• Association de thérapies ciblées entre elles
• Sein anti her 2+ Anti-thyrosine kinase  double le résultat

Activation oncogénique de Ras
Facteur de
croissance, e.g.EGF
MEK
ERK
Mb cellulaire
Récepteur EGF
P Ras GDP
inactif
Complexe adaptateur
Grb2-SOS
raf
Facteurs de transcription
P
Ras GTP
actif
activation
Inactivation par
hydrolyse de GTP
P
Bloqué dans Ras muté
GAP

THERAPIES CIBLEES
Essais cliniques avec TTT ciblées

IV-4 PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES
Thérapie Génique
•La thérapie génique ne concerne pas seulement la cancérologie
(2/3 des essais cliniques)
•En théorie: un gène thérapeutique antitumoral peut être utilisé
pour tenter d’interférer avec les anomalies du cycle cellulaire
•pour détruire les cellules cancéreuses
•Pour augmenter leur reconnaissance et leur élimination par le
système immunitaire
•Pour ralentir leur invasion ou leur dissémination
•A l’inverse, un transfert thérapeutique de gènes protègerait la
les cellules normales des effets de la chimiothérapie ou de la
radiothérapie
•Des résultats significatifs parfois spectaculaires ont été obtenus dans des modèles
de tumeurs transplantées, souvent immunogéniques et de ce fait sensibles à de
nombreux traitements immunologiques ou chimiothérapiques
•Peu de résultats ont été publiés sur des tumeurs animales spontanées ou
provoquées par transgénèse

Thérapie Génique
•Nécessité d’utiliser un vecteur (un virus) pour transférer le
gène
•Il peut s’agir d’un adénovirus (-utilisé)
•Subsiste toujours un caractère pathogène lié aux gènes résiduels non
éliminables
•Il s’agit le + souvent d’un rétrovirus
•Permet d'insérer la nouvelle information génétique dans le génome de la
cellule cible
•Implique une étape de retrotranscription
•Le virus s’intègre uniquement dans des gènes qui sont en phase active de
transcription
•Il est indispensable que les retrovirus soient complètement inactivés 
Grande sécurité biologique (actuellement dérivés du HIV)  Risque de
leucémies rare
•Transfert de gènes dans les cellules souches
•L’utilisation de la cellule souche hématopoïétique adulte à visée
thérapeutique a progressé depuis 30 ans

Thérapie Génique
•PROCEDES
•Correction de mutations
•inhibition d’oncogène
•utilisation de gènes suppresseurs
•Chimiothérapie « moléculaire »
•gène suicide
•chimioprotection de tissus sains
•Immunothérapie génique (la majorité des essais)
•in vitro (TIL, CD, cellules tumorales)
•in vivo (cytokines, molécules de co-stimulation)
•Oncolyse virale

Thérapie Génique
•utilisation de gènes suppresseurs
•Remplacer un gène muté ou un gène
manquant (généralement un gène
suppresseur de tumeur) qui sert à
contrôler la prolifération cellulaire avec
une copie normale de ce gène.
•Buts de l’intro d’un gène suppresseur:
– L’induction d’une mort cellulaire
(apoptose), et/ou
– La production de modifications dans le
comportement, l’invasivité ou le
potentiel métastatique d’une cellule.

Thérapie Génique
•Exemples: utilisation de gènes suppresseurs
•Cancers anaplasiques de la thyroïde
•L’altération ou la perte d’expression du gène p53 favorise la
dédifférenciation des cancers papillaires ou vésiculaires vers une forme
anaplasique
•La réexpression de p53 par thérapie génique bloque le cycle cellulaire
des cellules tumorales de cancer anaplasique, mais sans induire
d’apoptose
•Chez la souris athymique, la transfection du gène p53 sauvage dans des
xénogreffes de tumeurs anaplasiques a résulté en une limitation de la
croissance tumorale et une augmentation de l’efficacité de la doxorubicine
Nagayama Y, Yokoi H, Takeda K, Hasegawa M, Nishihara E, Namba H, et al. Adenovirus-
mediated tumor suppressor p53 gene therapy for anaplastic thyroid carcinoma in vitro and in
vivo. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4081–6.
•Ces résultats sont susceptibles d’être améliorés par l’adjonction d’un
inhibiteur d’histone désacétylase redifférenciant la cellule tumorale
Imanishi R, Ohtsuru A, Iwamatsu M, Iioka T, Namba H, Seto S, et al. A histone deacetylase
inhibitor enhances killing of undifferentiated thyroid carcinoma cells by p53 gene therapy. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87:4821–4.

Thérapie Génique
•inhibition d’oncogène (Thérapie génique knockout)
• Plusieurs méthodes
•Délivrance d’un oncogène mutant dominant négatif
•Délivrance d’un ARN (ribozyme qui va détruire l’ARNm de
l’oncogène)
•Délivrance d’un ARNm antisens qui se lie à l’ARNm produit
par l’oncogène
•Résultats +
sur cultures cel

Thérapie Génique
•Chimiothérapie « moléculaire »
•gène suicide (Ganciclovir)
•Transfert de gènes rendant les cellules sensibles à une drogue
•Objectif: Activation d’une prodrogue non toxique en drogue toxique
(uniquement dans les cellules tumorales)
•Principe: transférer in vivo dans les cellules tumorales un gène codant pour
une enzyme normalement absente du patrimoine des cellules
•Exemple chez l’homme:
•Vecteur= HSV 1 portant le gène de Thymidine kinase
•Seules les cellules en division (cancéreuses) intègrent le virus
•Injection du virus dans la tumeur. 7 j après Ganciclovir pendant 14 j
•Tk du virus va phosphoryler le Ganciclovir (non phosphorylé donc inactif)GCV-TP
(analogue de la guanosine)  Apoptose cellules tumorales
•Etude expérimentale
prometteuse
•Essai de phase III dans
des glioblastomes opérés
Résultats mitigés

Thérapie Génique
•Immunothérapie génique (la majorité des essais)
•Les cytokines sont des facteurs impliqués dans la
prolifération cellulaire et ont des effets sur le système
immunitaire qui peuvent être d’une utilité thérapeutique
•L’idée de base est de:
– modifier la cellule tumorale ex vivo avec un gène codant
pour une cytokine
– puis de ré-administrer la cellule modifiée au patient (après
une irradiation pour prévenir toute multiplication cellulaire) et
- laisser le système de l’hôte mettre en place une réponse
systémique immune antitumorale.
ex de gènes cibles pour cette stratégie: IL1, IL2, IL4,
IL6, IL7, IL12, TNF, JE/MCP1 (SCYA2)

Thérapie Génique
Oncolyse virale
•Principe: production d’un adénovirus virus (0NYX-015): qui ne peut
se reproduire que dans des cellules contenant une p53 anormale
mais pas dans des cellules saines (réplication sélective)
•Le but est de modifier sa structure génétique afin de le rendre plus
destructeur pour certaines cellules cancéreuses (déclenche une
nécrose), tout en épargnant les cellules saines
•Cette "sélection" est rendue possible par l’existence dans ces
cellules cancéreuses d’un gène "dérégulé" qui les différencie des
autres cellules, et qui est reconnu par le virus
Essai clinique chez patients atteints de cancer des VADS
Résultats: Au bout de 6 mois aucune des tumeurs traitées n’avaient
progressé/tumeurs non traitées
A controlled trial of intratumoral ONYX-015, a selectively-replicating adenovirus, in
combination with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with recurrent head and neck
cancer, F. R. Khuri & al., Nature Medicine, 2000 Août Volume 6, N°8, pp 879-885.

Thérapie Génique

Thérapie Génique
•Nécessité d’améliorer les stratégies
•Utilisation de nouveaux vecteurs limitant les insertions
génotoxiques
•Réduction de la quantité de cellules exposées au vecteur
puis réinjectées au patient
•Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia.
Porter DL et al. N Engl J Med. 2011 365(8):725-33

Immunothérapie
 L’immunothérapie passive
 Elle constitue un volet important de ce qu’on appelle maintenant les thérapies
ciblées. L’immunothérapie passive consiste en effet à administrer au malade des
anticorps artificiels (dits « monoclonaux ») destinés à viser une cible moléculaire
précise présente de façon plus ou moins spécifique à la surface des cellules
cancéreuses..
 L’immunothérapie active.
 Le principe de l'immunothérapie anti-tumorale est d'améliorer le fonctionnement du
système immunitaire en agissant sur l’ des défenses et la détection des tumeurs
« furtives ». L’immunothérapie active se pratique selon plusieurs modalités
 l’immunothérapie non spécifique
 cette approche vise à stimuler l’activité globale du système immunitaire, sans cibler
la tumeur particulièrement.
 On peut utiliser pour cela des molécules nommées cytokines (par exemple
l’interféron alpha) qui stimulent la prolifération des cellules immunitaires
 On se sert aussi dans certains cas (cancer de la vessie, par exemple) de BCG à forte
dose, qui sert à vacciner contre la tuberculose.

Immunothérapie
 l’immunothérapie spécifique ou vaccination thérapeutique :
 cette stratégie thérapeutique consiste à prélever, à mettre en culture et à manipuler
au laboratoire les cellules tumorales ou les cellules immunitaires du malade avant
de les lui réinjecter.
 Dans le premier cas, on cherche à rendre les cellules tumorales plus
immunogènes, c’est-à-dire plus « visibles » par le système immunitaire.
 Dans le second cas, on cherche à stimuler les cellules immunitaires pour les
rendre plus agressives et plus efficaces pour détruire la tumeur.
 Dans les deux cas, ces manipulations consistent à introduire un gène approprié
dans les cellules du malade cultivées en laboratoire dans des conditions qui ne
pourraient être réalisées sur le malade lui-même. Il faut bien souligner que l’on
parle ici de vaccination thérapeutique qui n’a rien à voir avec la vaccination
préventive des maladies infectieuses (tétanos, poliomyélite, etc…).
 Association thérapie ciblée par Vémurafénib (anti-BRAF) et immunothérapie
par Ipilimubab qui stimule le système immunitaire dans le traitement du
mélanome métastatique
(résultats de l’essai en cours)

Immunothérapie
Exemples récents
 1/Ex vaccination anti-tumoral MUC-1 dans le cancer bronchique
 MUC1 = glycoprotéine surexprimée par cellules tumorales bronchiques
 Dans les cellules tumorales, MUC1 présente une glycolysation réduite qui permet de
découvrir le « core» protéique favorisant une réponse immunitaire humorale et cellulaire
 Vaccin TG4010 (transgène)= souche atténuée du virus de la vaccine d’Ankara, modifié pour
exprimer la protéine MUC1 et l’interleukine 2
 Etudes réalisées chez l’homme (association vaccin/chimiothérapie dans le Cancer
bronchique). Résultats encourageants mais pas sur la survie
 Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled
phase 2B trial. Quoix E, Ramlau R, Westeel V, Papai . Lancet Oncol. 2011;12(12):1125-33. Epub 2011 Oct 21.
 2/Vaccination expérimentale chez la souris atteinte d’un cancer de la prostate
 Le vaccin a été fabriqué en intégrant dans le virus de la stomatite vésiculaire
(VSV) la banque d'ADN provenant du tissu prostatique sain de la souris.
Travail de chercheurs de Leeds (UK) en association avec l'équipe de la Mayo Clinique
(USA). Le système immunitaire a pu “auto-sélectionner” les bons antigènes pour réagir
contre la tumeur
 Le processus d'auto-sélection a été déclenché lorsque le vaccin a été injecté dans le
sang, une approche vaccinale beaucoup plus pratique qu’une injection dans la tumeur
 Source: Nature Medicine 19 June 2011. DOI 10.1038/nm.2390 “Broad Antigenic Coverage Induced by Viral
cDNA Library-based Vaccination Cures Established Tumors”.

Bibliographie
 http://lara.inist.fr/bitstream/handle/2332/1427/INSERM_cancer
envir2008_chap1-3.pdf?sequence=2
 Angiogenèse tumorale Tumor angiogenesis
Andréas BIKFALVI. Bull Cancer 2006 ; hors série : 154-64
 Perspective d’avenir. De la recherche fondamentale au
développement de nouvelles thérapeutiques visant à inhiber
les différentes étapes de la transduction du signal : application
au cancer du sein. Bull Cancer 2003 ; 90 (10) : 851-64

Thérapie Génique
Quelques exemples
•17 patients atteints de mélanome avancé avec deux traitements.
•1/Découverte de quelques lymphocytes T anti-cancer (en petit nombre)
•Extraction de ces lymphocytes T tumoraux particuliers
•Mise en culture
•Réintroduction dans le système immunitaire des patients
•2/Modification de lymphocytes T normaux en lymphocytes anti-cancer
•Ces nouvelles cellules ont été génétiquement modifiées pour permettre
le transport du récepteur qui reconnaît les cellules du mélanome, elles
étaient donc capables de combattre les tumeurs. Les résultats ont été
encourageant sur 15 des 17 patients de l'étude.

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