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K. Harzallah
Service de Médecine interne et de Néphrologie
Hôpital de Charles Nicolle
Le 31/03/09
INTRODUCTION
 La transplantation rénale chez l’enfant:
traitement de choix de l’IRCT
 Le succès de la TX rénale: Aspirer à une
meilleure qualité de vie
○ Niveau physique
○ Niveau social
○ Niveau psychologique
 La TX chez l’enfant pose des problèmes
médicaux et éthiques spécifiques à l’âge
pédiatrique.
 L’enfant est en évolution constante
Tous les aspects techniques, métaboliques,
immunologiques et psychosociaux individualisés pour
chaque patient.
Particularités du système
immunitaire de l’enfant
Le modèle d’activation des lymphocytes T
[adapted from Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Particularités du système
immunitaire de l’enfant (1)
Particularités du système immunitaire
de l’enfant (2)
 Différences qualitatives et quantitatives :
 Naïveté : Les cellules T sont phénotypiquement et
fonctionnellement naïves. Manque de cellules avec un
phénotype mémoire et une fonction
 Lymphopénie relative: le nombre de cellules T périphériques
diminue à la naissance puis augmente progressivement
 Le nombre des cellules NK et inefficaces
 La proportion des cellules B est élevée avec un phénotype
immature
 Déficit de la réponse des AC : durée raccourcie et initiation de la
réponse tardive
 Diminution des cellules dendritiques
 Déficit des composants du complément
Incidence de l’IRCT chez l’enfant
 1 à 3 par millions d’enfants
 Les causes les plus habituelles
dépendent de l’âge
 En bas âge
Uropathies malformatives
Hypodysplasies rénales
Néphropathie de reflux
 Chez les enfants les plus âgés
Glomérulonéphrites
Évolution du nombre des malades
greffés selon l’étiologie de la TX
Agence de biomédecine
Etiologies dans les pays
nordiques
Pour quoi privilégier la greffe ?
Indications de la transplantation
pédiatrique
Critères d’inscription sur liste
d’attente en Europe
Age à la greffe en 2005
Agence de biomédecine
Durée d’attente avant greffe rénale selon
l’âge à l’inscription (cohorte 1999-2005)
% de DVA en TX pédiatrique
(Europe et USA)
Données en 2005
Survie du greffon à 5 ans selon
l’âge du receveur
Taux de rejet aigu selon le type
de donneur et selon la période
Quels protocoles
d’immunosuppression ?
Protocoles d’immunosuppression
 Faible incidence de l’IRCT en pédiatrie
 La majeure partie des informations
concernant l’utilisation et le
développement des
immunosuppresseurs
Découlent d’études réalisées chez l’adulte
Registres pédiatriques européens et nord-
américains
Collecte des données épidémiologiques et
cliniques afin d’évaluer leur évolution à long
terme
Signaux de l’activation des lymphocytes T
[adaptés de Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Anticorps polyclonaux « antithymocyte globulins [ATGs]
»
ATG cheval : Atgam
ATG lapin: thymoglobulin
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
ATG
Anticorps monoclonaux
OKT3ϒ♦
(Orthoclone OKT3): souris, anti-CD3
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
OKT3
Anticorps monoclonaux
Basliximabϒ
(Simulect) : chimérique, anti-CD25
Daclizumabϒ
(Zenapax) : humanisé, anti-CD25
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Anti-IL-2R
Pourcentage des patients mis sous
traitement d’induction
Utilisation du traitement
d’induction en TX pédiatrique
Indication de l’induction
 A tous les transplantés
 Aux patients à risque : Hyperimmunisés
 Aux patients chez qui on prévoit l’arrêt des
corticoïdes ou des anti-calcineurines.
Quel traitement d’induction?
 Les anticorps déplétifs (OKT3, ATG,
thymoglobulines, alemtuzumab)
 Les anticorps modulateurs: Antirécepteurs de
l’interleukine2 (IL2).
Modes d’actions comparatifs
ObjectifObjectif TypeType
d’anticorpsd’anticorps
AgentAgent EffetsEffets
secondairessecondaires
T-cells activéesT-cells activées
Non déplétifsNon déplétifs
ChimériquesChimériques
HumanisésHumanisés
BasiliximabBasiliximab
DaclizumabDaclizumab
Comparables àComparables à
un placeboun placebo
T-cells restantsT-cells restants
et activéset activés
Déplétifs etDéplétifs et
modulateursmodulateurs
MurinMurin MuromonabMuromonab
CD3CD3
Syndrome deSyndrome de
libération deslibération des
cytokinescytokines
Risque accruRisque accru
d’infections etd’infections et
de PTLDde PTLD
Polyclonaux dePolyclonaux de
lapinlapin
ATG lapinATG lapin
Polyclonaux dePolyclonaux de
chevalcheval
ATG chevalATG cheval
B-cells et T-cellsB-cells et T-cells
activéesactivées
(antigène CD25)(antigène CD25)
DéplétifsDéplétifs
HumanisésHumanisés AlemtuzumabAlemtuzumab ToxicitéToxicité
hématologique,hématologique,
infectionsinfections
Les immunoglobulines
antilymphocytaires
 ATG-Fresinus et les thymoglobulines
 A partir de sérum de lapins immunisés
par l’injection de lymphocytes humains
 Durée de 3 à 10 jours
 « profonde et durable » lymphopénie qui
peut durer plus d’un an.
 Chez l’enfant: retransplanté ou
hyperimmunisé.
Avantages des agents déplétifs
 Lymphopéniants : permettent
l’introduction retardée des anti-
calcineurines.
 Dysfonction primitive du greffon.
 Meilleurs résultats chez les patients à
risque :
Patients retransplantés.
Hyperimmunisés.
Cross-match borderline en cytométrie de
flux
Le Basiliximab
 AC monoclonal chimérique (homme-souris) dirigé contre
la chaîne α du récepteur de l’IL2
 Adultes:
 2 doses de 20 mg1ère
dose 2 heures avant la greffe
 2ème
dose: 4ème
jour post-TX
 Saturation de la chaîne α : 30-45 jours
 Enfants:
 < 35 kg: 2 doses de 10 mg
 > 35 kg: 2 doses de 20 mg par voie IV
 Bien toléré avec très peu d’effets secondaires: cas
rarissimes mais graves de choc anaphylactique lors de
sa réutilisation chez les patients sensibilisés
Ne pas réutiliser de Simulect® après une première cure.
Le Daclizumab
 AC monoclonal humanisé dirigé contre
la chaîne α du récepteur de l’IL2.
 Dose: 1 mg/kg/dose toutes les 2
semaines pendant 2 mois (5 doses)
 Blocage du R-IL2 pendant 3 mois.
 Efficacité comparable au Basiliximab et
pas d’effet secondaire répertorié.
 Inconvénient : lourdeur de son schéma
thérapeutique.
Avantages des anti-IL2
 Pas d’effets de déplétion (moins d’effets
secondaires).
 Non associés aux néoplasies
 Agents idéaux pour les protocoles
d’arrêt des corticoïdes ou des anti-
calcineurines
Effets comparatifs
Anticorps déplétifsAnticorps déplétifs Anticorps modulateursAnticorps modulateurs
-Rares épisodes de rejetRares épisodes de rejet
- Arrêt des anti-Arrêt des anti-
calcineurines possible.calcineurines possible.
-Effets secondaires lorsEffets secondaires lors
de l’administrationde l’administration
- Infections et néoplasiesInfections et néoplasies
-Rejet plus fréquentRejet plus fréquent
-Arrêt ICN nonArrêt ICN non
recommandérecommandé
- Effets secondairesEffets secondaires
aigus non décritsaigus non décrits
- Très bien tolérés etTrès bien tolérés et
non associés auxnon associés aux
complications decomplications de
surimmunosuppressionsurimmunosuppression
Alemtuzemab (Campath 1H)
 AC monoclonal humanisé puissant
lymphopéniant
 AC antiCD52 exprimés sur les cellules
mononuclées.
 A l’AMM pour la leucémie lymphoïde
chronique
 Objectif : induction avec épargne des
corticoïdes et des anticalcineurines
Lymphocyte depleting therapies with Tacrolimus
Monotherapy in Pediatrics
Shapiro et al.
 17 enfants (14 DV, 3 DC)
 Induction:
 ATG [5 mg/kg-3 mg/kg preop + 2 mg/kg intraop] (8 pts);
 Alemtuzumab [0.4-0.5 mg/kg] (9 pts);
 Methylpred 10-15 mg/kg au moment de l’ ATG/alemtuzumab
 Moyenne suivi : 22 mois
 4 patients ont nécessité des corticoïdes (transitoire)
 Rejet aigu (2)
 Anémie hémolytique (2)
 Survie du greffon: 94% (1 perte chez un non compliant)
 16 patients en monothérapie (tacro-15; sirolimus-1)
 Conclusion:
 La lymphopénie et l’immunosuppression minimale : bien tolérée et
efficace en TX pédiatrique.
Shapiro et al. J Pediatr. 148:813-818, 2006
Spaced dose therapy in 14/16 patients
Shapiro et al. J Pediatr 2006
5/7ATG pts on qod or 3 times/wk; 9/9 alemtuzumab: qod or 3 times/wk
Évolution de l’utilisation des
traitements
Signaux de l’activation des lymphocytes T
[adaptés de Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Corticoïdes
Sites of Action of Immunosuppressive
Medications
[adapted from Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Interleukin-2 receptor
Antigen Presenting Cell
Signal 1 Signal 2
TCR
Calcineurin
Pathway
Cytokine gene
nucleus
Purine
Synthesis
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Steroids
Anti-IL-2R
Sirolimus
MMF
Steroids
ATG
Cyclosporine
& Tacrolimus
Belatacept
OKT3
Les corticoïdes: Toxicité à
multifacettes (1)
 Déficit de la croissance
 Faciès cushingoïde, acné
 Hypocalcémie,
déminéralisation osseuse
 Hypertension
 Dyslipidémie,
Athérosclérose
 Diabète cortico-induit
 Dépression -mood swings
 Cataracte
 Le coût cumulé de
10 ans de
corticothérapie
(Etude de cohorte sur
50 patients)
⇓
16 000 $: cataracte
94000 $: Hypertension
et le reste des
complications
cardioVx
Veenstra DL, Incidence
and long-term cost of steroid-related side effects after
renal transplantation. Am J Kidney Dis 1999; 33: 829–839.
Les corticoïdes: Toxicité à
multifacettes (2)
 L’impact sur l’aspect physique source de non compliance
notamment à l’adolescence.
 La majorité des centres:
fortes doses initiales250 à 300 mg/m2
de
méthylprednisonolone par voie IV
Schéma de réduction progressive des doses pour
arriver à une dose de 2,5 mg/m2
de prednisone à 6
mois de la greffe.
 Un des soucis majeurs : taille adéquate à l’âge adulte.
Limiter cet effet néfaste ?
 Corticothérapie alternée « un jour sur deux »
 Amélioration de la croissance staturale des
enfants significative sans effet négatif sur la
survie du greffon
 Mais
Limitation de l’effet bénéfique aux deux premières
années.
Source de non compliance accidentelle
 Stratégie abandonnée.
Broyer, J Pediatr 1992
Stratégies thérapeutiques pour minimiser
les corticoïdes en TX pédiatrique
 Non utilisation des corticoïdes
 Arrêt précoce des corticoïdes
 Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
Stratégies thérapeutiques pour minimiser
les corticoïdes en TX pédiatrique
 Non utilisation des corticoïdes
 Arrêt précoce des corticoïdes
 Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
 Le succès de l’arrêt des corticoïdes peut dépendre
de l’efficacité du restant du traitement
immunosuppresseur de maintenance et la juste
séléction des patients
Etude randomisée multicentrique NIH d’un
Protocole sans corticoïdes Vs avec corticoïdes. N=
130.Protocole Stanford, ATC 2008.
130 enfants non immunisésTX pour la 1ère fois
randomisés 1:1 à :
1. Bras sans corticoïdes: Daclizumab 10 mg/kg sur
9 doses + Tacrolimus + MMF
2. Bras avec corticoïdes: Daclizumab 5 mg/kg sur
4 doses + Tacrolimus + MMF + corticoïdes
24.1% du bras 1 et 27.5% du bras 2 sont afro-
américains.
Sarwal MM, Pediatr Transplant Sep 2008
Pas de
corticoïdes
N=60
Corticoïdes
N=70
P
Survie patient 100% 100% n.s.
Survie greffon 96.7% 98.6% n.s.
∆ Τaille SDS 0.34 SDS 0.34 SDS n.s.
BPAR 23.3% 21.4% n.s
DFG calculé
ml/min/1.73 m²
90.0 90.6 n.s.
% 1ère hospitalisation 55% 70% n.s.
Néoplasies 0% 6.3% n.s.
Diabète post-Tx 0% 4.5% n.s.
Résultats 1 an Sarwal et al, ATC 2008
Sarwal MM, Pediatr Transplant Sep 2008
Revue des stratégies de la
minimisation des corticoïdes
 Non utilisation des corticoïdes
 Arrêt précoce des corticoïdes
 Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
Etude europèenne: Etude TWIST
Pays participants…
Influence sur la croissance…
Rejet aigu prouvé par biopsie
Rejet aigu, prouvé et non prouvé…
Revue des stratégies de la
minimisation des corticoïdes
 Non utilisation des corticoïdes
 Arrêt précoce des corticoïdes
 Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
Etude multicentrique propsective randomisée
sur l‘arrêt tardif des corticoïdes chez les
enfants avec une fonction rénale stable
(Traitement de maintenance à base de CsA et
MMF)
Burkhard Tönshoff, Britta Höcker, Lutz Weber
University Children‘s Hospital
Heidelberg, Germany
German Study Group on Pediatric Renal
Transplantation
Rationel de l’étude
 Quelques centres en Europe : arrêt tardif des
corticoïdes chez des patients sélectionnés
 Approche non prouvée dans des études
controlées prospectives.
 Première étude prospective randomisée
multicentrique
Critères d‘inclusion et d‘exclusion
Critères d‘inclusion:
 Age > 18 ans
 Age osseux ≤ 15 ans chez les garçons et ≤ 13 ans chez les filles
 Durée post-transplantation: 12 – 24 mois
 1ère
ou 2ème
Tx: DV ou DC
 Triple immunosuppression à l‘entrée dans l‘étude: CsA, MMF, corticoïdes.
Critères d‘exclusion:
 Rejet aigu dans les 6 mois précédant l‘étude.
 PRA > 80% dans les 12 mois précédant l‘étude
 Rejet cortico-résistant, 2 épisodes de RA avant la RT ou 1 RA dans les 6
mois précédant l‘étude
 DFG < 40 mL/min*1.73 m²
 Augmentation de la créat plasmat > 20% dans les 6 mois précédant
l‘étude.
 Rejet chronique prouvé à la PBR
 Absence de compliance
 Traitement par la GH
Caractéristiques des patients (n=41)
Paramètres
Arrêt
corticoïdes (n
= 23)
Groupe
contrôle
(n = 18)
p
Sexe 7 filles, 16 garçons 7 filles; 11
garçons
n.s.
Prépuberté (n = 20) 13 7 n.s.
Puberté (n = 21) 10 11 n.s.
Age à la transplantation [ans] 8.4 ± 4.7 9.8 ± 3.2 n.s.
Vivant/cadavérqiue + RTx 18 DC; 5 DV 13 ; 5 LD n.s.
Age à l’entrée dans l’étude 10.0 ± 4.4 11.5 ± 3.1 n.s.
Durée entre la TX et l’entrée
dans l’étude [ans] 1.53 ± 0.48 1.65 ± 0.42 n.s.
Fonction du greffon ) l’entrée
dans l’étude [CC
rmL/min*1.73
m²]
105 ± 37 94 ± 20 n.s.
BMI SDS 0.80 ± 0.22 0.37 ± 0.35 n.s.
Dose CsA [mg/kg/j] 5.5 ± 2.2 5.6 ± 2.1 n.s.
Tx résiduel CsA [ng/mL] 107 ± 43 107 ± 34 n.s.
Dose MMF [mg/m²*day] 944 ± 369 948 ± 221 n.s.
Dose prednisone [mg/m²*day] 4.4 ± 1.5 4.6 ± 1.3 n.s.
Objectif principal:
Croissance longitudinale
*p<0.05 vs. Groupe contrôle
**p<0.005 vs. Groupe contrôle
#
p<0.05 vs. Base
##
p<0.005 vs. Base
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
Time [months]
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
∆HeightSDS
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
* * ** **
Objectif principal:
Croissance longitudinale: Données à 2 ans (n = 28)
#
## ##
##
##
n = 14
n = 14
Time [months]
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
∆BMISDS
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
0.4
0.8
#
**
# #
#
*
*
**** *** ***
*p<0.05 vs. Groupe contrôle
**p<0.01 vs. Groupe contrôle
***p<0.001 vs. Groupe contrôle
#
p<0.05 vs. Base
Changements du BMI: Données 2 ans (n = 28)
n = 14
n = 14
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
Body mass index SDS
(mean +/- SEM)
Time [months]
0 3 6 9 12
BMISDS
0
1
2
Body Mass Index
* P = 0.008 versus Base
Avant l‘arrêt des Cs 1 an après l‘arrêt des
Cs
*
 Arrêt corticoïdes
 Groupe contrôle
 Andreas S.
Numberofantihypertensivedrugs
0.0
0.5
1.0
1.5
Traitement antihypertenseur
0 9 15
Temps (mois)
3 6 12
#
#
# #
#
#
p<0.005 vs. baselineArrêt corticoïdes
Groupe contrôle
Cholésterol plasmatique
Cholesterol[mg/dL]
0
50
100
150
200
250
*p<0.01 vs. baseline
* *
0 9 15
Temps (mois)
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
Fonction du greffon: Données à 2 ans (n = 28)
Time [months]
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
CCr
[mL/min*1.73m²]
0
20
40
60
80
100
120
140
n.s.
n = 14
n = 14
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
Histologie (n = 41)
Histologie Arrêt corticoïdes (n =
23)
Groupe contrôle
(n = 18)
Nombre des biopsies 6 (26%) 4 (22%)
BPAR
● Borderline 0 1 (9 mois)
● Banff IIa 0 1 (21 mois)
NCA ± néphrotoxicité de la
CsA
5 1
Nephrotoxicié de la CsA 1 0
Etude sur l’arrêt tardif des
corticoïdes
 Dans cette étude, l’arrêt tardif des corticoïdes (> 1 an
pos-Tx) chez des receveurs pédiatriques séléctionnés
sous CsA et MMF après une période d’observation de 2
ans a été
Pas d’augmentation du taux de RA, pas de différence du
DFG calculé et de la protéinurie
Croissance de rattrapege: gain de la taille + 1 SDS en 2
ans
Amélioration des facteurs de risque cardiovasculaires:
Diminution du cholésterol plasmatique, pression artérielle,
BMI
Controverse……….
 Un nombre important d’effets
secondaires: l’ostéopénie, la cataracte,
l’HTA, les maladies cardiovasculaires,
les infections et le diabète post-
transplantation se développent très tôt
après la TX
 Pas d’intérêt de l’arrêt tardif des
corticoïdes pour ces complications.
Sivaraman P,. Lack of long-term benefits
of steroid withdrawal in renal transplant recipients. Am J
Kidney Dis 2001; 37: 1162–1169.
Et alors en pratique ???
Et alors en pratique ???
Et alors en pratique ???
GRANDE PRUDENCE DES PRESCRIPTEURS
Les anticalcineurines
Signaux de l’activation des lymphocytes T
[adaptés de Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Cyclosporine
& Tacrolimus
La ciclosporine
 Petit peptide cycliques de 11 acides
aminés d’origine fungique
(Tolypociadium inflatum)
 Se lie à des protéines intracellulaires
appelées cyclophilines
 Ce complexe bloque la voie de la
calcineurine-phosphatase inhibant ainsi
la production d’IL2 et l’activation des
lymphocytes T
Ciclosporine (en pédiatrie)
 Doses: 5 mg/kg/j à J0
 250 mg/m2 en 2 doses après.
 Diminution au cours du temps pour
arriver 1 an après la greffe à des doses
de 5,6 mg/kg2
à 8 mg/kg2.
Sites of Action of Immunosuppressive
Medications
[adapted from Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Interleukin-2 receptor
Antigen Presenting Cell
Signal 1 Signal 2
TCR
Calcineurin
Pathway
Cytokine gene
nucleus
Purine
Synthesis
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Steroids
Anti-IL-2R
Sirolimus
MMF
Steroids
ATG
Cyclosporine
& Tacrolimus
Belatacept
OKT3
Calcineurin Inhibitor Withdrawal
 This strategy is being utilized to avoid:
Risks of hypertension
Risks of renal dysfunction
Risks of chronic allograft nephropathy
Risks of irreversible long-term nephrotoxic effects of
calcineurin inhibitors (CNI).
 Patients are transitioned from CNI to MMF or
Sirolimus
Concerns re: sirolimus include hyperlipidemia, anemia,
and proteinuria
Rapammune Maintenance Regimen Study
 Large, randomized trial
 Patients on steroids/CsA/sirolimus initially
 Tested:cyclosporine (CsA) withdrawal at 3
months post-transplant in one half of
patients
 Outcomes measured: graft survival &
function
 430 patients; 4 year follow-up
Kreis H et al. J Am Soc Nephol 15:809-817, 2004.
Rapammune Maintenance Regimen (Cont)
Sirolimus/steroids vs Sirolimus/steroids/CsA
Results
○ 91.5% vs 84.2% 4 year graft survival (P=0.024)
○ Estimated GFR: 58.3% vs 43.8% (p<0.001)
○ Mean arterial BP: 97.1 vs 101.3 mmHg (P=0.047)
○ Biopsy proven rejection: did not differ significantly
○ Protocol biopsies showed improvement in chronic
allograft damage index with lower incidence and
severity of chronic allograft nephropathy (CAN).
Kreis H et al. J Am Soc Nephol, 15:809-817, 2004.
CsA withdrawal in MMF regimen
Less Favorable
 Steroid/MMF/CsA (77 pts) vs
Steroid/MMF (74 pts)
 5 yr F/U: Patient and graft survival
CsA group: 95% & 92% vs CsA free group:
93% & 88%
Also more acute & chronic rejection in CsA
free group
Abramowicz D et al. J Am Soc Nephrol, 16: 2234-2240, 2005
*Note: CNI avoidance still not considered standard in transplantation.
Longer follow-up is needed before adopting this strategy.
Early Steroid Withdrawal (ESW) in African
American (AA) Renal Transplants Haririan A et al.
 Retrospective in 73 AA renal transplants
 40 pts in ESW vs 33 in steroid maintenance (SM) group
 ATG induction; MMF, tacrolimus or sirolimus +/- steroids as
maintenance
 1 year patient/graft survival: 100% and 97% ESW group and SM
group, respectively
 Acute rejection rate of 13% ESW vs 15% for SM group
 Less hypercholesterolemia and post-transplant diabetes mellitus
in ESW group.
 Conclusions: ESW with modern immunosuppression in AA
patients is safe in short term and could be associated with
improved outcomes.
Haririan A et al. Am J Transplant; 2006, 6:2396-2402.
How to Battle the Evil Players?
Spiderman aside, do we have any other options?
Immunosuppression avant
greffe (1)
 Première greffe - Donneur en état de
mort encéphalique
 Traitement à administrer après avoir pris la décision de dialyser ou
de ne pas dialyser avant greffe, et à administrer après la dialyse si
elle a lieu, avant même le résultat du cross-match.
 Solumédrol® 60 mg/m² IVL
 Cellcept® 500 mg/m² en perfusion de 2 h (dilué dans glucosé
5% avec une concentration de 6 mg/mL)
 Simulect®
 Première injection sous anesthésie au bloc
 Poids < 35 kg : 10 mg IVD
 poids > 35 kg : 20 mg IVD
 à renouveler à J4
Première greffe - Donneur vivant
apparenté
 5 jours avant la greffe
 commencer Cortancyl® : 2 x 30 mg/m² par 24 h
 La veille de la greffe
 commencer Cellcept® : 2 x 400 mg/m² par 24 h (car
IRCT)
 Le jour de la greffe
 Cortancyl® et Cellcept® le matin de la greffe
Simulect® (cf 2.3.1.) sous anesthésie au bloc
opératoire
 Puis retour au protocole de transplantation à partir
de donneur cadavérique
Transplantation itérative
et/ou receveur immunisé
 Quadruple immunosuppression d’emblée :
prednisolone (Solumedrol®)
mycophénolate mofetil (Cellcept®)
ciclosporine (Sandimmun® IV puis
Neoral®)
Thymoglobuline® si Simulect® lors d’une
greffe antérieure
Simulect® si Thymoglobuline lors d’une
greffe antérieure
Néphrose cortico-résistante
 Donneur vivant
 Programmer la greffe et d’entreprendre un pré-traitement
par
○ ciclosporine (Néoral®) pendant une semaine: 200 mg/m² par
jour, en visant une concentration sanguine de 250-300 mg/L,
à maintenir pendant environ 1 mois après la greffe.
○ La prednisone (Cortancyl®) sera débutée de la même
manière une semaine avant la greffe, sur la base de 2 x 30
mg/m² par jour.
 Donneur en état de mort encéphalique
 Utilisation de la ciclosporine d'emblée (IV puis PO)
 Posologie IV initiale sur la base de 80 mg/m2/24h – Relais per
os après une semaine IV.
 Concentration souhaitable entre 250 et 300 mg/L.
A la transplantation
 Corticothérapie (1)
 Méthylprednisolone (Solumédrol®) puis prednisone (Cortancyl®)
 Le Cortancyl® a moins d’effet minéralocorticoïde que le Solupred®,
mais ce dernier a l’avantage d’être soluble dans l’eau.
 J0-J14: 60 mg/m2/j sans dépasser 80 mg/j en 2 prises IV ou PO
 J15-J60: diminution progressive jusqu'à 12,5 mg/m2/j
 2 prises quotidiennes diminuer d'abord la prise du soir _ 0
 puis diminuer la prise du matin.
 2m-6m: diminution progressive jusqu'à 7 mg/m2/j (1 prise le matin)
Corticothérapie (2)
 6m-12m diminution progressive jusqu'à 4 mg/m2/j
 paliers de 1 mg si posologie quotidienne > 5 mg
 paliers de 0,5 mg si posologie = 5 mg
 à long terme selon fonction rénale
 diminution de 1 mg par an (0,5 mg si posologie
= 5 mg)
 selon le cas traitement discontinu
 voire tentative prudente d’interruption (notamment si
association au Cellcept®)
 surveillance accrue de la créatininémie en cas
de changement
Mycophénolate mofétil
 Forme injectable tant que la voie orale n’est pas possible
 • ampoules dosées à 500 mg
 • 2 x 500 mg/m² par 24 h
 • dilution dans sérum glucosé 5% pour avoir une concentration
de 6 mg/mL
 • administration au pousse-seringue sur 2 h
 Capsules à 250 mg et 500 mg, suspension buvable (reconstituée
par le pharmacien) à 1g/5mL
 • Introduction durant les 48 premières heures
 • J1 : 2 x 400 mg/m2 par 24 h – J2 : 2 x 500 mg/m2 par 24 h –
J3 : 2 x 600 mg/m2 par 24 h (posologie à maintenir par la suite)
 Hypersensibilité au mycophénolate mofetil
Mycophénolate mofétil (2)
Adaptation selon concentration sanguine:
• globalement, il n’est pas utile d’augmenter la
posologie si la concentration sanguine est inférieure à 1
mg/L, à condition que la dose administrée soit correcte et
que l’observance soit bonne
• inversement, si la concentration sanguine est
supérieure à 4 mg/L, la dose administrée doit être réduite
• Précautions
• Diminuer la dose si PNN = 2 G/L ou si plaquettes =
100 G/L
• Arrêt si PNN = 1 G/L ou si plaquettes = 50 G/L
Mycophénolate mofétil (3)
 • Effets secondaires
 • diarrhée
 • leucopénie, anémie (plus fréquente qu’avec l’azathioprine)
 • vomissements
 Ces effets secondaires peuvent être réduits par quelques petits moyens
simples :
 • diminution transitoire de la dose
 • prise du produit pendant les repas
 • fractionnement de la dose quotidienne en 3 prises au lieu de 2
 • recours à l’azathioprine (Imurel®) en cas d’intolérance persistante (cf
4.4.2)
 • Interactions
 Diminution de la posologie du Prograf® et du Cellcept® de 50% en
cas de co-médication
 Puis ajustement selon concentrations respectives
 • Contre-indications
 Jeune femme en âge de procréer (effet mutagène)
 ANTICORPS ANTI HLA < 25%
 ISCHÉMIE < 36 HEURES
 CROSS MATCH NÉGATIF
 AGE > 5 ANS ET < 16 ANS






 AVANT LE BLOC

 POIDS = Surface corporelle* =

 S* = (4* poids + 7) / (poids +
90)
 1/ SOLUMEDROL
  300 mg / m² dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl iso sur 1/2 heure

 1/ SIMULECT
 poids < 35 kg
  10 mg dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl 9% à passer en IV lente sur ½ heure
 poids> > 35 kg
  20 mg dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl 9% à passer en IV lente sur ½ heure
 2/ PROGRAF
  0.1 mg / kg en une seule dose avant le bloc, dose totale = _____________

  vérifier si autorisation parentale d’anesthésie
 RETOUR DE BLOC

 1/ PAS DE PROGRAF après le bloc





 PERFUSIONS ET TRAITEMENTS POST OPERATOIRES
 1/ PERFUSIONS
  Compensation vol/vol si diurèse > 2 ml / kg / heure avec en alternance :
 du sérum physiologique (250 ml) et du glucosé à 5% (250 ml)
  Potassium en fonction de la kaliémie
  Volume de Base sur 24 h = 40 ml / kg / 24 heures ;
 type G5% + 0,3 mEq / kg de NaCl (ampoule à 10% , 1 ml = 1,7 mEq)
 2/ DIURETIQUES
  Lasilix = 5 mg / kg à la S.E si la diurèse post-op est < 1 ml / kg / heure (à partir de H4)
  Pas de lasilix si TA < 100 mm Hg
  Dose maxi = 10 mg / kg / 24 h
 3/ ANTALGIQUES
  Prodafalgan = 30 mg / kg en IV toutes les 6 heures, OU
 Perfalgan = 15 mg / kg en IV toutes les 6 heures
 en alternance avec du Nubain 0,2 mg / kg / toutes les 6 heures (ampoule à 20 mg )

  Si pompe à morphine suivre prescriptions des anesthésistes ou suivre le protocole ci-
dessous
 0,1 mg/kg en charge
 Puis, faire une titration avec des bolus de 25 µg / kg toutes les 10 minutes jusqu’à disparition
de la douleur
 ajouter une dose de base de 0.25 mg / kg / j au MAXIMUM
 Régler la machine avec des bolus de 25µg / kg, et des périodes réfractaires de 6 à 10 mn en
fonction de la douleur


  Pour l’ablation des drains ou tous gestes douloureux privilégier l’utilisation du
MEOPA
 disponible au 83557 ou au 83496



 TRAITEMENTS ASSOCIES à partir de J1
 1/ BACTRIM
  BACTRIM suspension
 FG < 30 ml / mn /1.73 m2
 poids < 20 kg 1 cuillère-mesure par jour
 poids > 20 kg 2 cuillères-mesure par jour

 FG > 30 ml / mn / 1,73 m2
 doses multipliées par 2
 PREVENTION DES MYCOSES
 FUNGIZONE : 1 cuillerée à café pour 10 kg / 24 H pendant 3 mois

 PREVENTION DU CMV  si D+ /R- et D+/R+ et D-/R+

 Rovalcyte cp à 450 mg


 Si dialyse Cymevan 1,25 mg / kg apres chaque Séance



 TRAITEMENTS ANTI REJET à partir de J1
 1/ CELL CEPT
 a) moins de 6 ans  Suspension 1 ml = 200 mg
 b) plus de 6 ans  comprimés
 dose :
 600 mg / m2 à chaque prise à 12 heures d’intervalle pour les 15 premiers jours
 300 mg / m² par prise à partir de J16
 2/ PROGRAF
  0.1 mg /kg / 24 h puis adapté en fonction des taux résiduels 10 à 15 ng / ml

 3/ SIMULECT à J4 ==> même dose qu’à J0




 PREVENTION EBV D+ / R-

 1) enfant de moins de 6 ans
 ZOVIRAX Suspension buvable à 200 mg / 5 ml :
 si FG < 15 ml / mn / 1,73 m2 dose = 5 ml / j
 si FG > 15 et < 50 dose = 10 ml / j
 FG > 50 dose = 20 ml / j
 2) enfant entre 6 et 12 ans
 ZELITREX cp à 500 mg


 3) enfant de plus de 12 ans
 ZELITREX cp à 500 mg
 SURVEILLANCE TENSIONNELLE
 Toute systolique > 140 et/ou diastolique > 90 nécessite
une mesure thérapeutique urgente :
 TRANDATE en perf. continue
 0,1 mg à 1mg / kg / heure (ampoules à 5 mg par ml )et/ou
 TRANDATE par voie orale
 3 à 15 mg/kg/j en 2 ou 3 prises (cp à 200 mg)

 Toute HTA sévère doit faire discuter une hypervolémie
qui nécessiterait une ultrafiltration en cas d'échec du
Furosémide (dose maxi 10 mg / kg : J)

 PREVENTION DES THROMBOSES VASCULAIRES

 LOVENOX : 0.5 mg / kg en SC toutes les 12 h. à commencer 4
à 8 h. après le BO
 Pas de dosage de l'activité anti-X a , simple surveillance des
plaquettes

 Contre-Indication : Symptômes évocateurs d'un saignement
persistant, HTA mal contrôlée

 EPO RECOMBINANTE

 100 unités / kg en IV lent toutes les 48 heures si Hb < 10 gr
/ 100 ml

 Filtration glomérulaire estimée par
1,73 m2 (formule de Schwartz)

 FG = 40 * taille (en cm) / créatinémie (en
µmol / l)
Etiquette patient
ClCréat
(ml/min/1.73m2
)
< 30 kg 30 – 50 kg ≥ 50 kg
≥ 60 10 - 12 mg/kg/j 450mg/j 900mg /j
40 to 59 5 - 6 mg/kg/j 225mg/j 450mg /j
25 to 39 5 - 6 mg/kg 1j/2 225mg 1j/2 450mg 1j/2
10 to 24 5 - 6 mg/kg x2/sem 225mg x2/sem 450mg x2/sem
Clairance de la créatinine Posologie
50 à 75 ml/min 1000 mg, 4 fois/jour
25 à 50 ml/min 1 000 mg, 3 fois/jour
10 à 25 ml/min 1000 mg, 2 fois/jour
< 10 ml/min 1 000 mg/jour
Clairance de la créatinine Posologie
50 à 75 ml/min 1500 mg, 4 fois/jour
25 à 50 ml/min 1 500 mg, 3 fois/jour
10 à 25 ml/min 1500 mg, 2 fois/jour
< 10 ml/min 1 500 mg/jour
CONCLUSION
“ La transplantation doit être organisée de manière
à ce que la période de dialyse ne
soit pas prolongée pour des raisons autres
que la disponibilité en greffons.
Idéalement, une transplantation sans
dialyse préalable est la solution
souhaitable dans la plupart des cas ”
Recommandations pour la Pratique Clinique
, Néphrologie 1997;18:199-275
P. Cochat

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Immunosuppression in pediatric transplantation

  • 1. K. Harzallah Service de Médecine interne et de Néphrologie Hôpital de Charles Nicolle Le 31/03/09
  • 2. INTRODUCTION  La transplantation rénale chez l’enfant: traitement de choix de l’IRCT  Le succès de la TX rénale: Aspirer à une meilleure qualité de vie ○ Niveau physique ○ Niveau social ○ Niveau psychologique  La TX chez l’enfant pose des problèmes médicaux et éthiques spécifiques à l’âge pédiatrique.  L’enfant est en évolution constante Tous les aspects techniques, métaboliques, immunologiques et psychosociaux individualisés pour chaque patient.
  • 4. Le modèle d’activation des lymphocytes T [adapted from Sing-Leung 2001] MHC II B7 Antigen Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2 Lymphocyte T lymphocyte cible Cellule présentatrice de l’antigène Signal 1 Signal 2 TCR Voie des Calcineurines Gène des cytokines noyau synthèse des purines Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle
  • 6. Particularités du système immunitaire de l’enfant (2)  Différences qualitatives et quantitatives :  Naïveté : Les cellules T sont phénotypiquement et fonctionnellement naïves. Manque de cellules avec un phénotype mémoire et une fonction  Lymphopénie relative: le nombre de cellules T périphériques diminue à la naissance puis augmente progressivement  Le nombre des cellules NK et inefficaces  La proportion des cellules B est élevée avec un phénotype immature  Déficit de la réponse des AC : durée raccourcie et initiation de la réponse tardive  Diminution des cellules dendritiques  Déficit des composants du complément
  • 7. Incidence de l’IRCT chez l’enfant  1 à 3 par millions d’enfants  Les causes les plus habituelles dépendent de l’âge  En bas âge Uropathies malformatives Hypodysplasies rénales Néphropathie de reflux  Chez les enfants les plus âgés Glomérulonéphrites
  • 8. Évolution du nombre des malades greffés selon l’étiologie de la TX Agence de biomédecine
  • 9. Etiologies dans les pays nordiques
  • 10. Pour quoi privilégier la greffe ?
  • 11. Indications de la transplantation pédiatrique
  • 12. Critères d’inscription sur liste d’attente en Europe
  • 13. Age à la greffe en 2005 Agence de biomédecine
  • 14. Durée d’attente avant greffe rénale selon l’âge à l’inscription (cohorte 1999-2005)
  • 15. % de DVA en TX pédiatrique (Europe et USA) Données en 2005
  • 16. Survie du greffon à 5 ans selon l’âge du receveur
  • 17. Taux de rejet aigu selon le type de donneur et selon la période
  • 19. Protocoles d’immunosuppression  Faible incidence de l’IRCT en pédiatrie  La majeure partie des informations concernant l’utilisation et le développement des immunosuppresseurs Découlent d’études réalisées chez l’adulte Registres pédiatriques européens et nord- américains Collecte des données épidémiologiques et cliniques afin d’évaluer leur évolution à long terme
  • 20.
  • 21. Signaux de l’activation des lymphocytes T [adaptés de Sing-Leung 2001] MHC II B7 Antigen Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2 Lymphocyte T lymphocyte cible Cellule présentatrice de l’antigène Signal 1 Signal 2 TCR Voie des Calcineurines Gène des cytokines noyau synthèse des purines Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle
  • 22. Anticorps polyclonaux « antithymocyte globulins [ATGs] » ATG cheval : Atgam ATG lapin: thymoglobulin MHC II B7 Antigen Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2 Lymphocyte T lymphocyte cible Cellule présentatrice de l’antigène Signal 1 Signal 2 TCR Voie des Calcineurines Gène des cytokines noyau synthèse des purines Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle ATG
  • 23. Anticorps monoclonaux OKT3ϒ♦ (Orthoclone OKT3): souris, anti-CD3 MHC II B7 Antigen Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2 Lymphocyte T lymphocyte cible Cellule présentatrice de l’antigène Signal 1 Signal 2 TCR Voie des Calcineurines Gène des cytokines noyau synthèse des purines Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle OKT3
  • 24. Anticorps monoclonaux Basliximabϒ (Simulect) : chimérique, anti-CD25 Daclizumabϒ (Zenapax) : humanisé, anti-CD25 MHC II B7 Antigen Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2 Lymphocyte T lymphocyte cible Cellule présentatrice de l’antigène Signal 1 Signal 2 TCR Voie des Calcineurines Gène des cytokines noyau synthèse des purines Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle Anti-IL-2R
  • 25. Pourcentage des patients mis sous traitement d’induction
  • 27. Indication de l’induction  A tous les transplantés  Aux patients à risque : Hyperimmunisés  Aux patients chez qui on prévoit l’arrêt des corticoïdes ou des anti-calcineurines.
  • 28. Quel traitement d’induction?  Les anticorps déplétifs (OKT3, ATG, thymoglobulines, alemtuzumab)  Les anticorps modulateurs: Antirécepteurs de l’interleukine2 (IL2).
  • 29. Modes d’actions comparatifs ObjectifObjectif TypeType d’anticorpsd’anticorps AgentAgent EffetsEffets secondairessecondaires T-cells activéesT-cells activées Non déplétifsNon déplétifs ChimériquesChimériques HumanisésHumanisés BasiliximabBasiliximab DaclizumabDaclizumab Comparables àComparables à un placeboun placebo T-cells restantsT-cells restants et activéset activés Déplétifs etDéplétifs et modulateursmodulateurs MurinMurin MuromonabMuromonab CD3CD3 Syndrome deSyndrome de libération deslibération des cytokinescytokines Risque accruRisque accru d’infections etd’infections et de PTLDde PTLD Polyclonaux dePolyclonaux de lapinlapin ATG lapinATG lapin Polyclonaux dePolyclonaux de chevalcheval ATG chevalATG cheval B-cells et T-cellsB-cells et T-cells activéesactivées (antigène CD25)(antigène CD25) DéplétifsDéplétifs HumanisésHumanisés AlemtuzumabAlemtuzumab ToxicitéToxicité hématologique,hématologique, infectionsinfections
  • 30. Les immunoglobulines antilymphocytaires  ATG-Fresinus et les thymoglobulines  A partir de sérum de lapins immunisés par l’injection de lymphocytes humains  Durée de 3 à 10 jours  « profonde et durable » lymphopénie qui peut durer plus d’un an.  Chez l’enfant: retransplanté ou hyperimmunisé.
  • 31. Avantages des agents déplétifs  Lymphopéniants : permettent l’introduction retardée des anti- calcineurines.  Dysfonction primitive du greffon.  Meilleurs résultats chez les patients à risque : Patients retransplantés. Hyperimmunisés. Cross-match borderline en cytométrie de flux
  • 32.
  • 33. Le Basiliximab  AC monoclonal chimérique (homme-souris) dirigé contre la chaîne α du récepteur de l’IL2  Adultes:  2 doses de 20 mg1ère dose 2 heures avant la greffe  2ème dose: 4ème jour post-TX  Saturation de la chaîne α : 30-45 jours  Enfants:  < 35 kg: 2 doses de 10 mg  > 35 kg: 2 doses de 20 mg par voie IV  Bien toléré avec très peu d’effets secondaires: cas rarissimes mais graves de choc anaphylactique lors de sa réutilisation chez les patients sensibilisés Ne pas réutiliser de Simulect® après une première cure.
  • 34. Le Daclizumab  AC monoclonal humanisé dirigé contre la chaîne α du récepteur de l’IL2.  Dose: 1 mg/kg/dose toutes les 2 semaines pendant 2 mois (5 doses)  Blocage du R-IL2 pendant 3 mois.  Efficacité comparable au Basiliximab et pas d’effet secondaire répertorié.  Inconvénient : lourdeur de son schéma thérapeutique.
  • 35. Avantages des anti-IL2  Pas d’effets de déplétion (moins d’effets secondaires).  Non associés aux néoplasies  Agents idéaux pour les protocoles d’arrêt des corticoïdes ou des anti- calcineurines
  • 36. Effets comparatifs Anticorps déplétifsAnticorps déplétifs Anticorps modulateursAnticorps modulateurs -Rares épisodes de rejetRares épisodes de rejet - Arrêt des anti-Arrêt des anti- calcineurines possible.calcineurines possible. -Effets secondaires lorsEffets secondaires lors de l’administrationde l’administration - Infections et néoplasiesInfections et néoplasies -Rejet plus fréquentRejet plus fréquent -Arrêt ICN nonArrêt ICN non recommandérecommandé - Effets secondairesEffets secondaires aigus non décritsaigus non décrits - Très bien tolérés etTrès bien tolérés et non associés auxnon associés aux complications decomplications de surimmunosuppressionsurimmunosuppression
  • 37. Alemtuzemab (Campath 1H)  AC monoclonal humanisé puissant lymphopéniant  AC antiCD52 exprimés sur les cellules mononuclées.  A l’AMM pour la leucémie lymphoïde chronique  Objectif : induction avec épargne des corticoïdes et des anticalcineurines
  • 38.
  • 39.
  • 40.
  • 41. Lymphocyte depleting therapies with Tacrolimus Monotherapy in Pediatrics Shapiro et al.  17 enfants (14 DV, 3 DC)  Induction:  ATG [5 mg/kg-3 mg/kg preop + 2 mg/kg intraop] (8 pts);  Alemtuzumab [0.4-0.5 mg/kg] (9 pts);  Methylpred 10-15 mg/kg au moment de l’ ATG/alemtuzumab  Moyenne suivi : 22 mois  4 patients ont nécessité des corticoïdes (transitoire)  Rejet aigu (2)  Anémie hémolytique (2)  Survie du greffon: 94% (1 perte chez un non compliant)  16 patients en monothérapie (tacro-15; sirolimus-1)  Conclusion:  La lymphopénie et l’immunosuppression minimale : bien tolérée et efficace en TX pédiatrique. Shapiro et al. J Pediatr. 148:813-818, 2006
  • 42. Spaced dose therapy in 14/16 patients Shapiro et al. J Pediatr 2006 5/7ATG pts on qod or 3 times/wk; 9/9 alemtuzumab: qod or 3 times/wk
  • 43.
  • 44. Évolution de l’utilisation des traitements
  • 45.
  • 46. Signaux de l’activation des lymphocytes T [adaptés de Sing-Leung 2001] MHC II B7 Antigen Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2 Lymphocyte T lymphocyte cible Cellule présentatrice de l’antigène Signal 1 Signal 2 TCR Voie des Calcineurines Gène des cytokines noyau synthèse des purines Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle Corticoïdes
  • 47. Sites of Action of Immunosuppressive Medications [adapted from Sing-Leung 2001] MHC II B7 Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Interleukin-2 receptor Antigen Presenting Cell Signal 1 Signal 2 TCR Calcineurin Pathway Cytokine gene nucleus Purine Synthesis Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle Steroids Anti-IL-2R Sirolimus MMF Steroids ATG Cyclosporine & Tacrolimus Belatacept OKT3
  • 48. Les corticoïdes: Toxicité à multifacettes (1)  Déficit de la croissance  Faciès cushingoïde, acné  Hypocalcémie, déminéralisation osseuse  Hypertension  Dyslipidémie, Athérosclérose  Diabète cortico-induit  Dépression -mood swings  Cataracte  Le coût cumulé de 10 ans de corticothérapie (Etude de cohorte sur 50 patients) ⇓ 16 000 $: cataracte 94000 $: Hypertension et le reste des complications cardioVx Veenstra DL, Incidence and long-term cost of steroid-related side effects after renal transplantation. Am J Kidney Dis 1999; 33: 829–839.
  • 49. Les corticoïdes: Toxicité à multifacettes (2)  L’impact sur l’aspect physique source de non compliance notamment à l’adolescence.  La majorité des centres: fortes doses initiales250 à 300 mg/m2 de méthylprednisonolone par voie IV Schéma de réduction progressive des doses pour arriver à une dose de 2,5 mg/m2 de prednisone à 6 mois de la greffe.  Un des soucis majeurs : taille adéquate à l’âge adulte.
  • 50. Limiter cet effet néfaste ?  Corticothérapie alternée « un jour sur deux »  Amélioration de la croissance staturale des enfants significative sans effet négatif sur la survie du greffon  Mais Limitation de l’effet bénéfique aux deux premières années. Source de non compliance accidentelle  Stratégie abandonnée. Broyer, J Pediatr 1992
  • 51. Stratégies thérapeutiques pour minimiser les corticoïdes en TX pédiatrique  Non utilisation des corticoïdes  Arrêt précoce des corticoïdes  Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
  • 52. Stratégies thérapeutiques pour minimiser les corticoïdes en TX pédiatrique  Non utilisation des corticoïdes  Arrêt précoce des corticoïdes  Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)  Le succès de l’arrêt des corticoïdes peut dépendre de l’efficacité du restant du traitement immunosuppresseur de maintenance et la juste séléction des patients
  • 53. Etude randomisée multicentrique NIH d’un Protocole sans corticoïdes Vs avec corticoïdes. N= 130.Protocole Stanford, ATC 2008. 130 enfants non immunisésTX pour la 1ère fois randomisés 1:1 à : 1. Bras sans corticoïdes: Daclizumab 10 mg/kg sur 9 doses + Tacrolimus + MMF 2. Bras avec corticoïdes: Daclizumab 5 mg/kg sur 4 doses + Tacrolimus + MMF + corticoïdes 24.1% du bras 1 et 27.5% du bras 2 sont afro- américains. Sarwal MM, Pediatr Transplant Sep 2008
  • 54. Pas de corticoïdes N=60 Corticoïdes N=70 P Survie patient 100% 100% n.s. Survie greffon 96.7% 98.6% n.s. ∆ Τaille SDS 0.34 SDS 0.34 SDS n.s. BPAR 23.3% 21.4% n.s DFG calculé ml/min/1.73 m² 90.0 90.6 n.s. % 1ère hospitalisation 55% 70% n.s. Néoplasies 0% 6.3% n.s. Diabète post-Tx 0% 4.5% n.s. Résultats 1 an Sarwal et al, ATC 2008 Sarwal MM, Pediatr Transplant Sep 2008
  • 55. Revue des stratégies de la minimisation des corticoïdes  Non utilisation des corticoïdes  Arrêt précoce des corticoïdes  Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
  • 58. Influence sur la croissance…
  • 59. Rejet aigu prouvé par biopsie
  • 60. Rejet aigu, prouvé et non prouvé…
  • 61. Revue des stratégies de la minimisation des corticoïdes  Non utilisation des corticoïdes  Arrêt précoce des corticoïdes  Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
  • 62. Etude multicentrique propsective randomisée sur l‘arrêt tardif des corticoïdes chez les enfants avec une fonction rénale stable (Traitement de maintenance à base de CsA et MMF) Burkhard Tönshoff, Britta Höcker, Lutz Weber University Children‘s Hospital Heidelberg, Germany German Study Group on Pediatric Renal Transplantation
  • 63. Rationel de l’étude  Quelques centres en Europe : arrêt tardif des corticoïdes chez des patients sélectionnés  Approche non prouvée dans des études controlées prospectives.  Première étude prospective randomisée multicentrique
  • 64. Critères d‘inclusion et d‘exclusion Critères d‘inclusion:  Age > 18 ans  Age osseux ≤ 15 ans chez les garçons et ≤ 13 ans chez les filles  Durée post-transplantation: 12 – 24 mois  1ère ou 2ème Tx: DV ou DC  Triple immunosuppression à l‘entrée dans l‘étude: CsA, MMF, corticoïdes. Critères d‘exclusion:  Rejet aigu dans les 6 mois précédant l‘étude.  PRA > 80% dans les 12 mois précédant l‘étude  Rejet cortico-résistant, 2 épisodes de RA avant la RT ou 1 RA dans les 6 mois précédant l‘étude  DFG < 40 mL/min*1.73 m²  Augmentation de la créat plasmat > 20% dans les 6 mois précédant l‘étude.  Rejet chronique prouvé à la PBR  Absence de compliance  Traitement par la GH
  • 65. Caractéristiques des patients (n=41) Paramètres Arrêt corticoïdes (n = 23) Groupe contrôle (n = 18) p Sexe 7 filles, 16 garçons 7 filles; 11 garçons n.s. Prépuberté (n = 20) 13 7 n.s. Puberté (n = 21) 10 11 n.s. Age à la transplantation [ans] 8.4 ± 4.7 9.8 ± 3.2 n.s. Vivant/cadavérqiue + RTx 18 DC; 5 DV 13 ; 5 LD n.s. Age à l’entrée dans l’étude 10.0 ± 4.4 11.5 ± 3.1 n.s. Durée entre la TX et l’entrée dans l’étude [ans] 1.53 ± 0.48 1.65 ± 0.42 n.s. Fonction du greffon ) l’entrée dans l’étude [CC rmL/min*1.73 m²] 105 ± 37 94 ± 20 n.s. BMI SDS 0.80 ± 0.22 0.37 ± 0.35 n.s. Dose CsA [mg/kg/j] 5.5 ± 2.2 5.6 ± 2.1 n.s. Tx résiduel CsA [ng/mL] 107 ± 43 107 ± 34 n.s. Dose MMF [mg/m²*day] 944 ± 369 948 ± 221 n.s. Dose prednisone [mg/m²*day] 4.4 ± 1.5 4.6 ± 1.3 n.s.
  • 67. *p<0.05 vs. Groupe contrôle **p<0.005 vs. Groupe contrôle # p<0.05 vs. Base ## p<0.005 vs. Base Arrêt corticoïdes Groupe contrôle Time [months] 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 ∆HeightSDS -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 * * ** ** Objectif principal: Croissance longitudinale: Données à 2 ans (n = 28) # ## ## ## ## n = 14 n = 14
  • 68. Time [months] 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 ∆BMISDS -1.2 -0.8 -0.4 0.0 0.4 0.8 # ** # # # * * **** *** *** *p<0.05 vs. Groupe contrôle **p<0.01 vs. Groupe contrôle ***p<0.001 vs. Groupe contrôle # p<0.05 vs. Base Changements du BMI: Données 2 ans (n = 28) n = 14 n = 14 Arrêt corticoïdes Groupe contrôle
  • 69. Body mass index SDS (mean +/- SEM) Time [months] 0 3 6 9 12 BMISDS 0 1 2 Body Mass Index * P = 0.008 versus Base Avant l‘arrêt des Cs 1 an après l‘arrêt des Cs *  Arrêt corticoïdes  Groupe contrôle  Andreas S.
  • 70. Numberofantihypertensivedrugs 0.0 0.5 1.0 1.5 Traitement antihypertenseur 0 9 15 Temps (mois) 3 6 12 # # # # # # p<0.005 vs. baselineArrêt corticoïdes Groupe contrôle
  • 71. Cholésterol plasmatique Cholesterol[mg/dL] 0 50 100 150 200 250 *p<0.01 vs. baseline * * 0 9 15 Temps (mois) Arrêt corticoïdes Groupe contrôle
  • 72. Fonction du greffon: Données à 2 ans (n = 28) Time [months] 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 CCr [mL/min*1.73m²] 0 20 40 60 80 100 120 140 n.s. n = 14 n = 14 Arrêt corticoïdes Groupe contrôle
  • 73. Histologie (n = 41) Histologie Arrêt corticoïdes (n = 23) Groupe contrôle (n = 18) Nombre des biopsies 6 (26%) 4 (22%) BPAR ● Borderline 0 1 (9 mois) ● Banff IIa 0 1 (21 mois) NCA ± néphrotoxicité de la CsA 5 1 Nephrotoxicié de la CsA 1 0
  • 74. Etude sur l’arrêt tardif des corticoïdes  Dans cette étude, l’arrêt tardif des corticoïdes (> 1 an pos-Tx) chez des receveurs pédiatriques séléctionnés sous CsA et MMF après une période d’observation de 2 ans a été Pas d’augmentation du taux de RA, pas de différence du DFG calculé et de la protéinurie Croissance de rattrapege: gain de la taille + 1 SDS en 2 ans Amélioration des facteurs de risque cardiovasculaires: Diminution du cholésterol plasmatique, pression artérielle, BMI
  • 75. Controverse……….  Un nombre important d’effets secondaires: l’ostéopénie, la cataracte, l’HTA, les maladies cardiovasculaires, les infections et le diabète post- transplantation se développent très tôt après la TX  Pas d’intérêt de l’arrêt tardif des corticoïdes pour ces complications. Sivaraman P,. Lack of long-term benefits of steroid withdrawal in renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1162–1169.
  • 76. Et alors en pratique ???
  • 77. Et alors en pratique ???
  • 78. Et alors en pratique ??? GRANDE PRUDENCE DES PRESCRIPTEURS
  • 80. Signaux de l’activation des lymphocytes T [adaptés de Sing-Leung 2001] MHC II B7 Antigen Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2 Lymphocyte T lymphocyte cible Cellule présentatrice de l’antigène Signal 1 Signal 2 TCR Voie des Calcineurines Gène des cytokines noyau synthèse des purines Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle Cyclosporine & Tacrolimus
  • 81. La ciclosporine  Petit peptide cycliques de 11 acides aminés d’origine fungique (Tolypociadium inflatum)  Se lie à des protéines intracellulaires appelées cyclophilines  Ce complexe bloque la voie de la calcineurine-phosphatase inhibant ainsi la production d’IL2 et l’activation des lymphocytes T
  • 82. Ciclosporine (en pédiatrie)  Doses: 5 mg/kg/j à J0  250 mg/m2 en 2 doses après.  Diminution au cours du temps pour arriver 1 an après la greffe à des doses de 5,6 mg/kg2 à 8 mg/kg2.
  • 83. Sites of Action of Immunosuppressive Medications [adapted from Sing-Leung 2001] MHC II B7 Interleukin-2 CD45 CD4 CD3 CD28 Interleukin-2 receptor Antigen Presenting Cell Signal 1 Signal 2 TCR Calcineurin Pathway Cytokine gene nucleus Purine Synthesis Signal 3 TOR Pathway Cell Cycle Steroids Anti-IL-2R Sirolimus MMF Steroids ATG Cyclosporine & Tacrolimus Belatacept OKT3
  • 84.
  • 85. Calcineurin Inhibitor Withdrawal  This strategy is being utilized to avoid: Risks of hypertension Risks of renal dysfunction Risks of chronic allograft nephropathy Risks of irreversible long-term nephrotoxic effects of calcineurin inhibitors (CNI).  Patients are transitioned from CNI to MMF or Sirolimus Concerns re: sirolimus include hyperlipidemia, anemia, and proteinuria
  • 86. Rapammune Maintenance Regimen Study  Large, randomized trial  Patients on steroids/CsA/sirolimus initially  Tested:cyclosporine (CsA) withdrawal at 3 months post-transplant in one half of patients  Outcomes measured: graft survival & function  430 patients; 4 year follow-up Kreis H et al. J Am Soc Nephol 15:809-817, 2004.
  • 87. Rapammune Maintenance Regimen (Cont) Sirolimus/steroids vs Sirolimus/steroids/CsA Results ○ 91.5% vs 84.2% 4 year graft survival (P=0.024) ○ Estimated GFR: 58.3% vs 43.8% (p<0.001) ○ Mean arterial BP: 97.1 vs 101.3 mmHg (P=0.047) ○ Biopsy proven rejection: did not differ significantly ○ Protocol biopsies showed improvement in chronic allograft damage index with lower incidence and severity of chronic allograft nephropathy (CAN). Kreis H et al. J Am Soc Nephol, 15:809-817, 2004.
  • 88. CsA withdrawal in MMF regimen Less Favorable  Steroid/MMF/CsA (77 pts) vs Steroid/MMF (74 pts)  5 yr F/U: Patient and graft survival CsA group: 95% & 92% vs CsA free group: 93% & 88% Also more acute & chronic rejection in CsA free group Abramowicz D et al. J Am Soc Nephrol, 16: 2234-2240, 2005 *Note: CNI avoidance still not considered standard in transplantation. Longer follow-up is needed before adopting this strategy.
  • 89. Early Steroid Withdrawal (ESW) in African American (AA) Renal Transplants Haririan A et al.  Retrospective in 73 AA renal transplants  40 pts in ESW vs 33 in steroid maintenance (SM) group  ATG induction; MMF, tacrolimus or sirolimus +/- steroids as maintenance  1 year patient/graft survival: 100% and 97% ESW group and SM group, respectively  Acute rejection rate of 13% ESW vs 15% for SM group  Less hypercholesterolemia and post-transplant diabetes mellitus in ESW group.  Conclusions: ESW with modern immunosuppression in AA patients is safe in short term and could be associated with improved outcomes. Haririan A et al. Am J Transplant; 2006, 6:2396-2402.
  • 90. How to Battle the Evil Players? Spiderman aside, do we have any other options?
  • 91.
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  • 96. Immunosuppression avant greffe (1)  Première greffe - Donneur en état de mort encéphalique  Traitement à administrer après avoir pris la décision de dialyser ou de ne pas dialyser avant greffe, et à administrer après la dialyse si elle a lieu, avant même le résultat du cross-match.  Solumédrol® 60 mg/m² IVL  Cellcept® 500 mg/m² en perfusion de 2 h (dilué dans glucosé 5% avec une concentration de 6 mg/mL)  Simulect®  Première injection sous anesthésie au bloc  Poids < 35 kg : 10 mg IVD  poids > 35 kg : 20 mg IVD  à renouveler à J4
  • 97. Première greffe - Donneur vivant apparenté  5 jours avant la greffe  commencer Cortancyl® : 2 x 30 mg/m² par 24 h  La veille de la greffe  commencer Cellcept® : 2 x 400 mg/m² par 24 h (car IRCT)  Le jour de la greffe  Cortancyl® et Cellcept® le matin de la greffe Simulect® (cf 2.3.1.) sous anesthésie au bloc opératoire  Puis retour au protocole de transplantation à partir de donneur cadavérique
  • 98. Transplantation itérative et/ou receveur immunisé  Quadruple immunosuppression d’emblée : prednisolone (Solumedrol®) mycophénolate mofetil (Cellcept®) ciclosporine (Sandimmun® IV puis Neoral®) Thymoglobuline® si Simulect® lors d’une greffe antérieure Simulect® si Thymoglobuline lors d’une greffe antérieure
  • 99. Néphrose cortico-résistante  Donneur vivant  Programmer la greffe et d’entreprendre un pré-traitement par ○ ciclosporine (Néoral®) pendant une semaine: 200 mg/m² par jour, en visant une concentration sanguine de 250-300 mg/L, à maintenir pendant environ 1 mois après la greffe. ○ La prednisone (Cortancyl®) sera débutée de la même manière une semaine avant la greffe, sur la base de 2 x 30 mg/m² par jour.  Donneur en état de mort encéphalique  Utilisation de la ciclosporine d'emblée (IV puis PO)  Posologie IV initiale sur la base de 80 mg/m2/24h – Relais per os après une semaine IV.  Concentration souhaitable entre 250 et 300 mg/L.
  • 100. A la transplantation  Corticothérapie (1)  Méthylprednisolone (Solumédrol®) puis prednisone (Cortancyl®)  Le Cortancyl® a moins d’effet minéralocorticoïde que le Solupred®, mais ce dernier a l’avantage d’être soluble dans l’eau.  J0-J14: 60 mg/m2/j sans dépasser 80 mg/j en 2 prises IV ou PO  J15-J60: diminution progressive jusqu'à 12,5 mg/m2/j  2 prises quotidiennes diminuer d'abord la prise du soir _ 0  puis diminuer la prise du matin.  2m-6m: diminution progressive jusqu'à 7 mg/m2/j (1 prise le matin)
  • 101. Corticothérapie (2)  6m-12m diminution progressive jusqu'à 4 mg/m2/j  paliers de 1 mg si posologie quotidienne > 5 mg  paliers de 0,5 mg si posologie = 5 mg  à long terme selon fonction rénale  diminution de 1 mg par an (0,5 mg si posologie = 5 mg)  selon le cas traitement discontinu  voire tentative prudente d’interruption (notamment si association au Cellcept®)  surveillance accrue de la créatininémie en cas de changement
  • 102. Mycophénolate mofétil  Forme injectable tant que la voie orale n’est pas possible  • ampoules dosées à 500 mg  • 2 x 500 mg/m² par 24 h  • dilution dans sérum glucosé 5% pour avoir une concentration de 6 mg/mL  • administration au pousse-seringue sur 2 h  Capsules à 250 mg et 500 mg, suspension buvable (reconstituée par le pharmacien) à 1g/5mL  • Introduction durant les 48 premières heures  • J1 : 2 x 400 mg/m2 par 24 h – J2 : 2 x 500 mg/m2 par 24 h – J3 : 2 x 600 mg/m2 par 24 h (posologie à maintenir par la suite)  Hypersensibilité au mycophénolate mofetil
  • 103. Mycophénolate mofétil (2) Adaptation selon concentration sanguine: • globalement, il n’est pas utile d’augmenter la posologie si la concentration sanguine est inférieure à 1 mg/L, à condition que la dose administrée soit correcte et que l’observance soit bonne • inversement, si la concentration sanguine est supérieure à 4 mg/L, la dose administrée doit être réduite • Précautions • Diminuer la dose si PNN = 2 G/L ou si plaquettes = 100 G/L • Arrêt si PNN = 1 G/L ou si plaquettes = 50 G/L
  • 104. Mycophénolate mofétil (3)  • Effets secondaires  • diarrhée  • leucopénie, anémie (plus fréquente qu’avec l’azathioprine)  • vomissements  Ces effets secondaires peuvent être réduits par quelques petits moyens simples :  • diminution transitoire de la dose  • prise du produit pendant les repas  • fractionnement de la dose quotidienne en 3 prises au lieu de 2  • recours à l’azathioprine (Imurel®) en cas d’intolérance persistante (cf 4.4.2)  • Interactions  Diminution de la posologie du Prograf® et du Cellcept® de 50% en cas de co-médication  Puis ajustement selon concentrations respectives  • Contre-indications  Jeune femme en âge de procréer (effet mutagène)
  • 105.  ANTICORPS ANTI HLA < 25%  ISCHÉMIE < 36 HEURES  CROSS MATCH NÉGATIF  AGE > 5 ANS ET < 16 ANS        AVANT LE BLOC   POIDS = Surface corporelle* =   S* = (4* poids + 7) / (poids + 90)  1/ SOLUMEDROL   300 mg / m² dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl iso sur 1/2 heure   1/ SIMULECT  poids < 35 kg   10 mg dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl 9% à passer en IV lente sur ½ heure  poids> > 35 kg   20 mg dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl 9% à passer en IV lente sur ½ heure  2/ PROGRAF   0.1 mg / kg en une seule dose avant le bloc, dose totale = _____________    vérifier si autorisation parentale d’anesthésie
  • 106.  RETOUR DE BLOC   1/ PAS DE PROGRAF après le bloc       PERFUSIONS ET TRAITEMENTS POST OPERATOIRES  1/ PERFUSIONS   Compensation vol/vol si diurèse > 2 ml / kg / heure avec en alternance :  du sérum physiologique (250 ml) et du glucosé à 5% (250 ml)   Potassium en fonction de la kaliémie   Volume de Base sur 24 h = 40 ml / kg / 24 heures ;  type G5% + 0,3 mEq / kg de NaCl (ampoule à 10% , 1 ml = 1,7 mEq)  2/ DIURETIQUES   Lasilix = 5 mg / kg à la S.E si la diurèse post-op est < 1 ml / kg / heure (à partir de H4)   Pas de lasilix si TA < 100 mm Hg   Dose maxi = 10 mg / kg / 24 h
  • 107.  3/ ANTALGIQUES   Prodafalgan = 30 mg / kg en IV toutes les 6 heures, OU  Perfalgan = 15 mg / kg en IV toutes les 6 heures  en alternance avec du Nubain 0,2 mg / kg / toutes les 6 heures (ampoule à 20 mg )    Si pompe à morphine suivre prescriptions des anesthésistes ou suivre le protocole ci- dessous  0,1 mg/kg en charge  Puis, faire une titration avec des bolus de 25 µg / kg toutes les 10 minutes jusqu’à disparition de la douleur  ajouter une dose de base de 0.25 mg / kg / j au MAXIMUM  Régler la machine avec des bolus de 25µg / kg, et des périodes réfractaires de 6 à 10 mn en fonction de la douleur     Pour l’ablation des drains ou tous gestes douloureux privilégier l’utilisation du MEOPA  disponible au 83557 ou au 83496   
  • 108.  TRAITEMENTS ASSOCIES à partir de J1  1/ BACTRIM   BACTRIM suspension  FG < 30 ml / mn /1.73 m2  poids < 20 kg 1 cuillère-mesure par jour  poids > 20 kg 2 cuillères-mesure par jour   FG > 30 ml / mn / 1,73 m2  doses multipliées par 2  PREVENTION DES MYCOSES  FUNGIZONE : 1 cuillerée à café pour 10 kg / 24 H pendant 3 mois   PREVENTION DU CMV  si D+ /R- et D+/R+ et D-/R+   Rovalcyte cp à 450 mg    Si dialyse Cymevan 1,25 mg / kg apres chaque Séance 
  • 109.    TRAITEMENTS ANTI REJET à partir de J1  1/ CELL CEPT  a) moins de 6 ans  Suspension 1 ml = 200 mg  b) plus de 6 ans  comprimés  dose :  600 mg / m2 à chaque prise à 12 heures d’intervalle pour les 15 premiers jours  300 mg / m² par prise à partir de J16  2/ PROGRAF   0.1 mg /kg / 24 h puis adapté en fonction des taux résiduels 10 à 15 ng / ml   3/ SIMULECT à J4 ==> même dose qu’à J0    
  • 110.  PREVENTION EBV D+ / R-   1) enfant de moins de 6 ans  ZOVIRAX Suspension buvable à 200 mg / 5 ml :  si FG < 15 ml / mn / 1,73 m2 dose = 5 ml / j  si FG > 15 et < 50 dose = 10 ml / j  FG > 50 dose = 20 ml / j  2) enfant entre 6 et 12 ans  ZELITREX cp à 500 mg    3) enfant de plus de 12 ans  ZELITREX cp à 500 mg
  • 111.  SURVEILLANCE TENSIONNELLE  Toute systolique > 140 et/ou diastolique > 90 nécessite une mesure thérapeutique urgente :  TRANDATE en perf. continue  0,1 mg à 1mg / kg / heure (ampoules à 5 mg par ml )et/ou  TRANDATE par voie orale  3 à 15 mg/kg/j en 2 ou 3 prises (cp à 200 mg)   Toute HTA sévère doit faire discuter une hypervolémie qui nécessiterait une ultrafiltration en cas d'échec du Furosémide (dose maxi 10 mg / kg : J)
  • 112.   PREVENTION DES THROMBOSES VASCULAIRES   LOVENOX : 0.5 mg / kg en SC toutes les 12 h. à commencer 4 à 8 h. après le BO  Pas de dosage de l'activité anti-X a , simple surveillance des plaquettes   Contre-Indication : Symptômes évocateurs d'un saignement persistant, HTA mal contrôlée   EPO RECOMBINANTE   100 unités / kg en IV lent toutes les 48 heures si Hb < 10 gr / 100 ml 
  • 113.  Filtration glomérulaire estimée par 1,73 m2 (formule de Schwartz)   FG = 40 * taille (en cm) / créatinémie (en µmol / l)
  • 114. Etiquette patient ClCréat (ml/min/1.73m2 ) < 30 kg 30 – 50 kg ≥ 50 kg ≥ 60 10 - 12 mg/kg/j 450mg/j 900mg /j 40 to 59 5 - 6 mg/kg/j 225mg/j 450mg /j 25 to 39 5 - 6 mg/kg 1j/2 225mg 1j/2 450mg 1j/2 10 to 24 5 - 6 mg/kg x2/sem 225mg x2/sem 450mg x2/sem Clairance de la créatinine Posologie 50 à 75 ml/min 1000 mg, 4 fois/jour 25 à 50 ml/min 1 000 mg, 3 fois/jour 10 à 25 ml/min 1000 mg, 2 fois/jour < 10 ml/min 1 000 mg/jour Clairance de la créatinine Posologie 50 à 75 ml/min 1500 mg, 4 fois/jour 25 à 50 ml/min 1 500 mg, 3 fois/jour 10 à 25 ml/min 1500 mg, 2 fois/jour < 10 ml/min 1 500 mg/jour
  • 115.
  • 116. CONCLUSION “ La transplantation doit être organisée de manière à ce que la période de dialyse ne soit pas prolongée pour des raisons autres que la disponibilité en greffons. Idéalement, une transplantation sans dialyse préalable est la solution souhaitable dans la plupart des cas ” Recommandations pour la Pratique Clinique , Néphrologie 1997;18:199-275 P. Cochat

Notes de l'éditeur

  1. Au cours de la vie foetale, la stimulation des lymphocytes B en plasmocytes est possible et paraît précoce puisqu&amp;apos;une production d&amp;apos;IgM a été remarquée dès la 12ème semaine. Les productions d&amp;apos;IgG et d&amp;apos;IgA sont plus tardives. Avant le 5ème mois de gestation, il se produit un transfert placentaire des IgG de la mère à l&amp;apos;enfant et ce transfert est beaucoup plus marqué durant le dernier mois. Ceci explique l&amp;apos;hypogammaglobulinémie du prématuré. Par ailleurs, à la naissance un nouveau-né normal n&amp;apos;a que des IgG maternelles (s&amp;apos;il n&amp;apos;y a pas eu de stimulation antigénique). Ces immunoglobulines vont diminuer progressivement après la naissance pour disparaître entre 3 et 6 mois. Entre temps le nouveau-né aura une production progressive de ces propres immunoglobulines dont les valeurs sont inférieures à celles de l&amp;apos;adulte. Avant d&amp;apos;interpréter un taux d&amp;apos;immunoglobulines chez l&amp;apos;enfant, il faut se référer aux courbes de référence pour l&amp;apos;âge. Les anticorps de classe IgA et IgM présents dans le lait de mère surtout en début de lactation jouent un rôle important dans les infections dues aux diverses bactéries, notamment les entérobactéries. A titre d&amp;apos;exemple, les lymphocytes B issus des plaques de PEYER sensibilisés aux antigènes intestinaux migrent vers la glande mammaire durant la lactation et produisent des anticorps spécifiques vis-à-vis des bactéries présentes chez la mère et qui ont donc le plus de chance d&amp;apos;ensemencer l&amp;apos;intestin du nouveau-né.
  2. This coincided with the increased use of these antibodies, so that in 2003 about 70% of patients were induced with a biologic agent prior to transplantation. I think this trend seems to be continuing.
  3. Another category where induction seems to be very important and is being increasingly used, is those protocols that result in very early and aggressive corticosteroid sparing or corticosteroid elimination or withdrawal; or some of the more recent calcineurin inhibitor-free regimens, where induction therapy appears to be very important. We can categorize these antibodies mechanistically. In this slide, we are dividing them into those that we would like to call depleting antibodies, OKT3, which is both a depleter and immunomodulator, but OKT3 basically does function to deplete, as well as ATG and thymoglobulin. We actually have loss of lymphocytes or T lymphocytes predominantly.
  4. This slide summarizes the comparative modes of actions of the IL-2 antibodies, basiliximab and daclizumab, only on activated T cells as compared to the other 3 antibodies, OKT3, ATG, and thymoglobulin, that deplete all T cells, whether resting or activated.
  5. Down here - I am not going to say much about this product other than to mention it - this is what is called Campath. This is a humanized antibody that is directed against a CD52 on the surface of lymphocytes. It is used to treat CLL (chronic lymphocytic leukemia) predominantly. Several transplant centers have used it as induction therapy because with 1 or 2 doses you can induce induction of lymphocytes for months. The B cells may get reconstituted within maybe a few weeks, but the T lymphocytes may remain depleted for at least a year, sometimes even longer. There are all kinds of protocols utilizing this sort of prolonged biologic depletion. The only problem is, that this is uncontrolled depletion; it lasts very long, and whether in long term it is safe, we do not know at the present time. The follow-up on these patients for 1 or 2 years appears to be fine, but depletion long term could be associated - I will show you later - with potential problems.
  6. On the other hand, the anti-interleukin 2 antibodies do not produce depletion, they produce modulation. They bind to the surface of the IL-2 receptor without necessarily resulting in any depletion of the lymphocytes.
  7. What are the advantages of these two categories of antibodies? The advantages of depleting agents are that they deplete lymphocytes and allow delayed interaction of the calcineurin inhibitors. They are more effective in DGF (delayed graft function); especially in African Americans with DGF the depleting agents are much more effective. From one series, I have compared the IL-2 antibodies to the depleting agents, primarily thymoglobulin. They appeared to be more effective in retransplant patients who are highly sensitized. Clearly, we want the depleting agents in patients who may have a borderline positive crossmatch, not by cytotoxicity, but by flow. They have antibodies at low levels, and these patients tend to have a higher rate of rejection. What are the advantages of the IL-2 antibodies? First of all, these are the only agents that have been proven in phase III trials to reduce acute rejection. The depleting agents, while effective - there have been a lot of investigative, initiative trials and so on - have never actually had rigorous trials of their effectiveness, but I think we assume from a number of studies and from meta-analysis that, in fact, they are effective. They do not deplete. Because they do not deplete, they are not associated with an increased risk of malignancy or infections, and so the safety profile of the IL-2 antibody is extremely positive. They are also ideal agents for the steroid-sparing protocols.This slide compares some of the advantages and disadvantages of the depleting and nondepleting antibodies. One of the interesting features is, that you rarely get a rejection while you are using a depleting agent; however, during the use of the IL-2 antibodies there may be rejections that occur, and that is because the IL-2 antibodies block on the IL-2, but there is a lot of redundancy. There are other cytokines that mimic the effect of IL-2, but if you follow the patient for 6 or 12 months and compare the 2 groups, those who receive depleting agents versus IL-2 agents, ultimately the cumulative incidence of rejection is no different. One of the advantages of the depleting agents is that while you use these antibodies, you can delay the introduction of calcineurin inhibitors. This is clearly not safe in patients who are being treated with IL-2 antibodies. They are most effective when they are used in conjunction with calcineurin inhibitors. Unlike the IL-2 antibodies, the depleting agents produce cytokine release, so patients can get fever, chills, and other side effects from the cytokine release. They have been associated with an increased incidence of malignancy. As I said a few minutes ago, all the biologic agents are being utilized more and more as part of the protocols that result in either aggressive withdrawal or elimination of corticosteroids. These are 5 series to show you the variations in usage. For example, this is a Canadian study, where dacliximab was utilized instead of steroids and the patients were maintained on MMF and calcineurin inhibitors, cyclosporine, with a rejection rate of about 25%.
  8. Les corticoïdes ont des effets anti-inflammatoires bien connus en agissant prioritairement sur l’immunité cellulaire. (spécifier)
  9. Ils ont de nombreux effets secondaires. Leur utilisation en Tx rénale pédiatrique est généralisée, néanmoins, leurs nombreux effets secondaires rendent cette utilisation délicate
  10. Ils ont de nombreux effets secondaires. Leur utilisation en Tx rénale pédiatrique est généralisée, néanmoins, leurs nombreux effets secondaires rendent cette utilisation délicate
  11. Hinsichtlich des cushingoiden Erscheinungsbildes konnten wir eine signifikante Abnahme des Body Mass Index in der Fallgruppe 12 Monate nach Steroidentzug im Vergleich zum Basalwert feststellen. Den BMI-SDS berechneten wir hierbei bezogen auf das Größen-, nicht auf das chronologische Alter der Patienten.
  12. Les corticoïdes ont des effets anti-inflammatoires bien connus en agissant prioritairement sur l’immunité cellulaire. (spécifier)