Diuretic resistance in heart failure
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present at the day of the association of private cardiologists of Tunis (05/05/2018)
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Diuretic resistance in heart failure
- 1. RESISTANCE AUX DIURETIQUES CHEZ L ’INSUFFISANT CARDIAQUE Pr Kais Harzallah 05/05/2018 Association des Cardiologues Libéraux de Tunis
- 2. QUELLE DÉFINITION DE LA RÉSISTANCE AUX DIURÉTIQUES ?
- 3. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j Neuberg, G. W. et al. Am. Heart J. 144, 31–38 (2002)
- 4. Dose maximum
- 5. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j • FE du sodium < 0,2 % Knauf H et Mutshler E, J cardiovasc Pharmacol 1997
- 6. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j • FE du sodium < 0,2 % • Echec de l’excrétion d’au moins 90 mmol de sodium dans les 72 heures après 160 mg de furosémide fois 2 par jour par voie orale. Epstein M, Curr Ther Res 1977
- 7. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j • FE du sodium < 0,2 % • Echec de l’excrétion d’au moins 90 mmol de sodium dans les 72 heures après 160 mg de furosémide fois 2 par jour par voie orale. • Absence de perte de poids durant le traitement par voie IV. Ter Maaten JM Eur J Heart Fail Jan 2017
- 9. Fréquence de la résistance… Fonarow et al. Rev caediovasc Med 2003
- 10. Quantification de la réponse diurétique…. • Perte de poids par unité de 40 mg de furosémide (ou équivalent) Valente, M. A. et al. Eur. Heart J. 35, 1284– 1293 (2014).
- 11. Quantification de la réponse diurétique…. • Perte de poids par unité de 40 mg de furosémide (ou équivalent) • Perte nette de liquide par milligramme de diurétique de l'anse (40 mg de furosémide ou équivalent) pendant l'hospitalisation. Testani, J. M. et al. heart failure. Circ. Heart Fail. 7, 261–270 (2014).7
- 12. Quantification de la réponse diurétique…. • Perte de poids par unité de 40 mg de furosémide (ou équivalent) • Perte nette de liquide par milligramme de diurétique de l'anse (40 mg de furosémide ou équivalent) pendant l'hospitalisation. • Réponse natriurétique au furosémide (rapport sodium urinaire/furosémide urinaire). Singh, D. et al. J. Card. Fail. 20, 392–399 (2014).
- 13. PENN cohorte (2004-2009) ESCAPE cohorte : nationale randomisée multicentrique, 26 centres
- 14. Kaplan–Meier survival curves grouped by diuretic efficiency (DE) and diuretic dose in the Penn (A) and ESCAPE cohorts (B). Jeffrey M. Testani et al. Circ Heart Fail. 2014;7:261-270 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
- 15. MODE D’ACTION
- 16. Accès des diurétiques à leurs cibles.. • Tous les diurétiques à part le spironolactone atteignent leurs cibles à partir de la lumière tubulaire.
- 17. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1 Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2 Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore Excrétion sodium excrétion potassium excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore Excrétion du Nacl 4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone Excrétion du sodium excrétion du potassium 5
- 18. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1 Excrétion du NaHCO3 Diurétiques osmotiques 2 Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore Excrétion sodium excrétion potassium excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore Excrétion du Nacl 4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone Excrétion du sodium excrétion du potassium 5
- 19. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1 Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2 Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore Excrétion sodium excrétion potassium excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore Excrétion du Nacl 4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone Excrétion du sodium excrétion du potassium 5
- 20. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1 Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2 Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore Excrétion sodium excrétion potassium excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore Excrétion du Nacl 4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone Excrétion du sodium excrétion du potassium 5
- 21. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1 Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2 Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore Excrétion sodium excrétion potassium excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore Excrétion du Nacl 4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone Excrétion du sodium excrétion du potassium 5
- 22. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1 Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2 Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore Excrétion sodium excrétion potassium excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore Excrétion du Nacl 4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone Excrétion du sodium excrétion du potassium 5
- 23. Accès des diurétiques à leurs cibles.. • Tous les diurétiques à part le spironolactone atteignent leurs cibles à partir de la lumière tubulaire. • La plupart des diurétiques sont fortement liés aux protéines (> 95 %). – Liés à l'albumine – Inhibé au cours de l'insuffisance rénale (accumulation d'acides organiques).
- 24. Principales différences entre les D de l’anse • Le furosémide est principalement éliminé par les reins • Une élimination hépatique survient avec le Torasémide (80 %) et bumétanide (50 %) • La biodisponibilté de la Torsemide et bumetanide >> furosémide Brater DC NEJM 1998
- 25. Principales différences entre les D de l’anse • Le furosémide est principalement éliminé par les reins • Une élimination hépatique survient avec le Torsemide (80 %) et bumetanide (50 %) • La biodisponibilté de la Torsemide et bumetanide >> furosémide Brater DC NEJM 1998
- 26. Principales différences entre les D de l’anse • Le furosémide est principalement éliminé par les reins • Une élimination hépatique survient avec le Torsemide (80 %) et bumetanide (50 %) • La biodisponibilté de la Torsemide et bumetanide >> furosémide Brater DC NEJM 1998
- 28. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel
- 29. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé
- 30. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Médicaments n’atteignant pas le rein Absence de respect du régime désodé
- 31. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Dose basse ou fréquence inadéquate
- 34. Doses inadaptées…. Rétention de sodium
- 35. Doses inadaptées…. Concentration < Seuil diurétique
- 36. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Dose basse ou fréquence inadéquate Mauvaise absorption
- 37. Mauvaise absorption • Dans le syndrome néphrotique: – Prouvé: augmentation de la distribution extravasculaire des diurétiques par diminution de la liaison aux protéines (nécessité d’une dose plus importante) – Possible: • œdème mucosal de l’intestin • Diminution de la biodisponbilité des drogues libres dans la lumière tubulaire • Diminution du volume circulant effectif (hypoalbuminémie sévère) • Dans la l’insuffisance cardiaque ou la cirrhose: – Diminution de la perfusion intestinale – Diminution de la mobilité intestinale
- 38. Du débit cardiaque TA Congestion abdominale Pression veineuse Activation neurohormonale Pression de perfusion rénale Pression intraabdominale Congestion veineuse DFG Dysfonction rénale Réabsorption d’eau et de Na+ Surcharge Diabète Age HTA athérosclérose
- 39. L’excrétion uri L’excrétion urinaire de sodium dans l’insuffisance cardiaque aiguë: interaction entre le cœur et le rein
- 40. En cas d'insuffisance cardiaque Partie rigide la courbe dose-réponse Seuil diurétique élevé (résistance) Diminution de la réponse maximale Doses plafond Insuffisance cardiaque
- 41. Insuffisance cardiaque décompensée IC compensée Seuil diurétiqueIC décompensée
- 42. Insuffisance cardiaque décompensée IC compensée Seuil diurétiqueIC décompensée délai jusqu'à la concentration diurétique maximale
- 43. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Diminution de la sécrétion des diurétiques Impact tubulaire des diurétiques altéré par les toxines urémiques Diminution du flux sanguin rénal Diminution masse rénale fonctionnelle
- 44. Diurétiques de l’anse en cas d’IRC • Des doses élevées de diurétiques sont nécessaires pour une même concentration tubulaire. – La libération des médicaments est diminuée à cause de la masse rénale réduite. – Quand la clairance de la créatinine < 15 ml/min • les acides faibles entrent en compétition avec les DAH pour les co- transporteurs Na-anions organiques au niveau des cellules tubulaires. • Une dose de charge plus élevée doit être administrée Volker JR, KI 1987 Brater C , Cardiovascular Drug Ther 1993
- 45. Dosage des diurétiques en cas d’IRC • Dose pour une diurèse maximale:40 mg de furomsémide=20 mg Torsemide= 1 mg bumetanide • Pour une IRC sévère (clairance de la créatinine entre 2 et 15 ml/min): – 160-200 mg de furosémide – 150-200 mg torsémide (Furosémide: Torsémide=1:1) – 6-8 mg bumétanide (furosémide:bumétanide=20:1) Volker JR, KI 1987 Brater C , Cardiovascular Drug Ther 1993
- 46. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Diminution de la sécrétion des diurétiques Réponse insuffisante aux diurétiques Diminution du DFG du volume intraVx malgré un volume extracellulaire Activation du SRAA
- 47. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention) • l’activation des systèmes neurohormonaux, • la diminution du flux plasmatique rénal, de la filtration glomérulaire, du débit de sodium et de substance active délivrée au site d’action du diurétique induite également par la stimulation du SRAA • Si tension artérielle basse: augmentation de la réabsorption d’eau libre via un effet antiaquarétique de la vasopressine, – Effet antidiurétique de rebond : excrétion urinaire de Na+ < valeurs basales.
- 48. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention)
- 49. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention) Diurèse forcée maximale
- 50. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention) Phase d’antidiurèse
- 51. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Diminution de la sécrétion des diurétiques Réponse insuffisante aux diurétiques Diminution du DFG du volume intraVx malgré un volume extracellulaire Activation du SRAA Adaptation du néphron
- 52. EFFET D’ADAPTATION DU NÉPHRON DISTAL
- 53. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Quelques jours d’utilisation
- 54. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Administration continue
- 55. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Administration intermittente
- 56. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Effet diurétique moyen de l'administration continue
- 57. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Effet diurétique moyen de l'administration intermittente
- 58. Augmentation du transport au niveau néphron distal • Augmentation du volume des tubes contournés distaux 100 % • Augmentation des pompes Na/K ATPase à la surface basolatérale
- 59. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Diminution de la sécrétion des diurétiques Réponse insuffisante aux diurétiques Interactions médicamenteuses
- 61. Effet sur la natriurèse
- 62. Effet sur la natriurèse
- 63. Effet sur la natriurèse
- 64. Arrêt ASPIRINE Diminution de la dose de diurétiques nécessaire
- 65. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
- 66. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
- 67. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
- 68. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
- 69. QUELLE PRISE EN CHARGE ??
- 70. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
- 71. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime
- 72. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente
- 73. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible
- 74. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisante pour un blocage efficace
- 75. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisance pour un blocage efficace Synergie avec blocage séquentiel
- 76. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisance pour un blocage efficace Synergie avec blocage séquentiel Eviter la diminution agressive de la TA
- 77. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisance pour un blocage efficace Synergie avec blocage séquentiel Eviter la diminution agressive de la TA Eviter l’inhibition agressive du SRAA
- 79. Diurétiques de l'anse Arrêt des AINS Respect du RSS strict
- 80. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques
- 81. 1377 patients NYHA classe II-III 10 mg/j 40 mg/j
- 83. p< 0,001
- 84. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV
- 85. Méta-analyse de 8 essais 669 cas
- 86. Perte de poids…
- 87. Diurèse de 24 h et de 72 ….
- 89. Et le risque d’ototoxicité …. • Le risque d’ototoxicité est faible et la gravité est généralement modérée: – Le furosémide: 3 mg/kg chaque 6 heures chez 92 patients avec un DFG 10 ml/min pendant plus de 21 jours a provoqué une surdité réversible dans un cas – Les facteurs de risque: période cumulative avec un seuil toxique (> 100 mcg/ml) et coadministration avec d’autres traitements ototoxiques – Le Bumétanide est moins ototoxique dans des modèles animaux Shilliday IR Nephrol Dial Transplant 1987 Brown RD J clin Pharmcol 1981
- 90. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Ajouter thiazides et/ou antagonistes des récepteurs minéralocorticoides à des doses natriurétiques. Si non tolérés/contre-indications + métolazone, +acétazolamide, + mannitol
- 93. 50 patients Dose moyenne SP: 9423,3 (J1) 62,724,3 (J3)
- 94. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin
- 100. Herz. 2018 Apr 10
- 101. 13 patients: ICC réfractaire
- 105. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin Sérum hypertonique
- 106. Am J Med Sci. 2011 Jul;342(1):27-37
- 107. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin Sérum hypertonique Dopamine
- 109. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin Sérum hypertonique Dopamine ultrafiltration
- 111. Effets secondaires +++ sans supériorité Bart et al NEJM 2012
- 112. Effets secondaires +++ sans supériorité Bart et al NEJM 2012
- 113. Ultrafiltration: Congestion réfractaire, oligurie, K+> 6,5 mmol/l, pH< 7,2, urée > 24 mmol/l, créatinine > 300 µmol/l
- 114. Conclusion • La résistance aux diurétiques est fréquente chez les patients atteints d’une IC aigue avec une forte association avec un mauvais pronostic. • Les diurétiques de l’anse réduisent la surcharge mais leur efficacité est réduite par le régime salé, par l’existence d’une IRC, par l’adaptation rénale aux diurétiques et par l’activation neurohormonale. • l’identification précoce des patients à risque de développer une résistance aux diurétiques peut amener à initier des traitements modifiant leurs réponses.
- 115. • MERCI DE VOTRE ATTENTION….