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RESISTANCE AUX DIURETIQUES CHEZ
L ’INSUFFISANT CARDIAQUE
Pr Kais Harzallah
05/05/2018
Association des Cardiologues Libéraux de Tunis
QUELLE DÉFINITION DE LA
RÉSISTANCE AUX DIURÉTIQUES ?
Pas de consensus….
• Symptômes de surcharge persistants malgré des doses
adéquates et progressives des diurétiques et une dose
quotidienne > 80 mg/j
Neuberg, G. W. et al. Am. Heart J. 144, 31–38 (2002)
Dose maximum
Pas de consensus….
• Symptômes de surcharge persistants malgré des doses
adéquates et progressives des diurétiques et une dose
quotidienne > 80 mg/j
• FE du sodium < 0,2 %
Knauf H et Mutshler E, J cardiovasc Pharmacol 1997
Pas de consensus….
• Symptômes de surcharge persistants malgré des doses
adéquates et progressives des diurétiques et une dose
quotidienne > 80 mg/j
• FE du sodium < 0,2 %
• Echec de l’excrétion d’au moins 90 mmol de sodium
dans les 72 heures après 160 mg de furosémide fois 2
par jour par voie orale.
Epstein M, Curr Ther Res 1977
Pas de consensus….
• Symptômes de surcharge persistants malgré des doses
adéquates et progressives des diurétiques et une dose
quotidienne > 80 mg/j
• FE du sodium < 0,2 %
• Echec de l’excrétion d’au moins 90 mmol de sodium
dans les 72 heures après 160 mg de furosémide fois 2
par jour par voie orale.
• Absence de perte de poids durant le traitement par
voie IV.
Ter Maaten JM Eur J Heart Fail Jan 2017
QUELLE FRÉQUENCE ??
Fréquence de la résistance…
Fonarow et al. Rev caediovasc Med 2003
Quantification de la réponse
diurétique….
• Perte de poids par unité de 40 mg de
furosémide (ou équivalent)
Valente, M. A. et al. Eur. Heart J. 35, 1284–
1293 (2014).
Quantification de la réponse
diurétique….
• Perte de poids par unité de 40 mg de
furosémide (ou équivalent)
• Perte nette de liquide par milligramme de
diurétique de l'anse (40 mg de furosémide ou
équivalent) pendant l'hospitalisation.
Testani, J. M. et al. heart failure. Circ. Heart Fail. 7, 261–270 (2014).7
Quantification de la réponse
diurétique….
• Perte de poids par unité de 40 mg de
furosémide (ou équivalent)
• Perte nette de liquide par milligramme de
diurétique de l'anse (40 mg de furosémide ou
équivalent) pendant l'hospitalisation.
• Réponse natriurétique au furosémide (rapport
sodium urinaire/furosémide urinaire).
Singh, D. et al. J. Card. Fail. 20, 392–399 (2014).
PENN cohorte (2004-2009)
ESCAPE cohorte : nationale randomisée multicentrique, 26 centres
Kaplan–Meier survival curves grouped by diuretic efficiency (DE) and diuretic dose in the
Penn (A) and ESCAPE cohorts (B).
Jeffrey M. Testani et al. Circ Heart Fail. 2014;7:261-270
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
MODE D’ACTION
Accès des diurétiques à leurs cibles..
• Tous les diurétiques à part le spironolactone atteignent leurs
cibles à partir de la lumière tubulaire.
Acetazolamide D thiazidiques
mannitol
D de l’anse
mannitol
Anti-
aldostérones
(MRA)
D de l’anse
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
1
 Excrétion du NaHCO2
Diurétiques osmotiques
2  Excrétion du H20
Les bloqueurs du co-transport sodium-
potassium-chlore
 Excrétion sodium
 excrétion potassium
 excrétion du chlore
3
Les bloqueurs du co-transport sodium-
chlore
 Excrétion du Nacl

4
Les antagonistes des récepteurs de
l’aldostérone
 Excrétion du sodium
 excrétion du potassium

5
Acetazolamide D thiazidiques
mannitol
D de l’anse
mannitol
Anti-
aldostérones
(MRA)
D de l’anse
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
1
 Excrétion du NaHCO3
Diurétiques osmotiques
2  Excrétion du H20
Les bloqueurs du co-transport sodium-
potassium-chlore
 Excrétion sodium
 excrétion potassium
 excrétion du chlore
3
Les bloqueurs du co-transport sodium-
chlore
 Excrétion du Nacl

4
Les antagonistes des récepteurs de
l’aldostérone
 Excrétion du sodium
 excrétion du potassium

5
Acetazolamide D thiazidiques
mannitol
D de l’anse
mannitol
Anti-
aldostérones
(MRA)
D de l’anse
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
1
 Excrétion du NaHCO2
Diurétiques osmotiques
2  Excrétion du H20
Les bloqueurs du co-transport sodium-
potassium-chlore
 Excrétion sodium
 excrétion potassium
 excrétion du chlore
3
Les bloqueurs du co-transport sodium-
chlore
 Excrétion du Nacl

4
Les antagonistes des récepteurs de
l’aldostérone
 Excrétion du sodium
 excrétion du potassium

5
Acetazolamide D thiazidiques
mannitol
D de l’anse
mannitol
Anti-
aldostérones
(MRA)
D de l’anse
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
1
 Excrétion du NaHCO2
Diurétiques osmotiques
2  Excrétion du H20
Les bloqueurs du co-transport sodium-
potassium-chlore
 Excrétion sodium
 excrétion potassium
 excrétion du chlore
3
Les bloqueurs du co-transport sodium-
chlore
 Excrétion du Nacl

4
Les antagonistes des récepteurs de
l’aldostérone
 Excrétion du sodium
 excrétion du potassium

5
Acetazolamide D thiazidiques
mannitol
D de l’anse
mannitol
Anti-
aldostérones
(MRA)
D de l’anse
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
1
 Excrétion du NaHCO2
Diurétiques osmotiques
2  Excrétion du H20
Les bloqueurs du co-transport sodium-
potassium-chlore
 Excrétion sodium
 excrétion potassium
 excrétion du chlore
3
Les bloqueurs du co-transport sodium-
chlore
 Excrétion du Nacl

4
Les antagonistes des récepteurs de
l’aldostérone
 Excrétion du sodium
 excrétion du potassium

5
Acetazolamide D thiazidiques
mannitol
D de l’anse
mannitol
Anti-
aldostérones
(MRA)
D de l’anse
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique
1
 Excrétion du NaHCO2
Diurétiques osmotiques
2  Excrétion du H20
Les bloqueurs du co-transport sodium-
potassium-chlore
 Excrétion sodium
 excrétion potassium
 excrétion du chlore
3
Les bloqueurs du co-transport sodium-
chlore
 Excrétion du Nacl

4
Les antagonistes des récepteurs de
l’aldostérone
 Excrétion du sodium
 excrétion du potassium

5
Accès des diurétiques à leurs cibles..
• Tous les diurétiques à part
le spironolactone atteignent
leurs cibles à partir de la
lumière tubulaire.
• La plupart des diurétiques
sont fortement liés aux
protéines (> 95 %).
– Liés à l'albumine
– Inhibé au cours de
l'insuffisance rénale
(accumulation d'acides
organiques).
Principales différences entre les D de
l’anse
• Le furosémide est
principalement éliminé par les
reins
• Une élimination hépatique
survient avec le Torasémide
(80 %) et bumétanide (50 %)
• La biodisponibilté de la
Torsemide et bumetanide >>
furosémide
Brater DC NEJM 1998
Principales différences entre les D de
l’anse
• Le furosémide est
principalement éliminé par les
reins
• Une élimination hépatique
survient avec le Torsemide (80
%) et bumetanide (50 %)
• La biodisponibilté de la
Torsemide et bumetanide >>
furosémide
Brater DC NEJM 1998
Principales différences entre les D de
l’anse
• Le furosémide est
principalement éliminé par les
reins
• Une élimination hépatique
survient avec le Torsemide (80
%) et bumetanide (50 %)
• La biodisponibilté de la
Torsemide et bumetanide >>
furosémide
Brater DC NEJM 1998
MÉCANISMES DE RÉSISTANCE
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème lymphatique
ou veineux
Diagnostic différentiel
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Absence de respect du
régime désodé
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Médicaments
n’atteignant pas le rein
Absence de respect
du régime désodé
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Absence de respect
du régime désodé
Médicaments
n’atteignant pas le rein
Dose basse ou
fréquence
inadéquate
Doses inadaptées….
Doses inadaptées….Production
initiale
Doses inadaptées….
Rétention de sodium
Doses inadaptées….
Concentration < Seuil diurétique
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Absence de respect
du régime désodé
Médicaments
n’atteignant pas le rein
Dose basse ou
fréquence
inadéquate
Mauvaise
absorption
Mauvaise absorption
• Dans le syndrome néphrotique:
– Prouvé: augmentation de la distribution extravasculaire
des diurétiques par diminution de la liaison aux protéines
(nécessité d’une dose plus importante)
– Possible:
• œdème mucosal de l’intestin
• Diminution de la biodisponbilité des drogues libres dans la lumière
tubulaire
• Diminution du volume circulant effectif (hypoalbuminémie sévère)
• Dans la l’insuffisance cardiaque ou la cirrhose:
– Diminution de la perfusion intestinale
– Diminution de la mobilité intestinale
 Du débit
cardiaque
 TA
Congestion
abdominale
 Pression
veineuse
Activation
neurohormonale
 Pression de
perfusion
rénale
 Pression
intraabdominale
Congestion
veineuse
 DFG Dysfonction rénale
 Réabsorption
d’eau et de Na+
Surcharge
Diabète
Age HTA
athérosclérose
L’excrétion uri
L’excrétion urinaire de sodium dans l’insuffisance cardiaque aiguë:
interaction entre le cœur et le rein
En cas d'insuffisance cardiaque
Partie rigide la courbe
dose-réponse
Seuil
diurétique
élevé
(résistance)
Diminution
de la
réponse
maximale
Doses plafond
Insuffisance
cardiaque
Insuffisance cardiaque décompensée
IC compensée
Seuil
diurétiqueIC
décompensée
Insuffisance cardiaque décompensée
IC compensée
Seuil
diurétiqueIC
décompensée
délai jusqu'à la concentration diurétique maximale
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Absence de respect du
régime désodé
Diminution de la sécrétion
des diurétiques
Impact tubulaire des
diurétiques altéré par
les toxines urémiques
Diminution du
flux sanguin rénal
Diminution
masse rénale
fonctionnelle
Diurétiques de l’anse en cas d’IRC
• Des doses élevées de diurétiques sont
nécessaires pour une même concentration
tubulaire.
– La libération des médicaments est diminuée à
cause de la masse rénale réduite.
– Quand la clairance de la créatinine < 15 ml/min
• les acides faibles entrent en compétition avec les DAH pour les co-
transporteurs Na-anions organiques au niveau des cellules
tubulaires.
• Une dose de charge plus élevée doit être administrée
Volker JR, KI 1987
Brater C , Cardiovascular Drug Ther 1993
Dosage des diurétiques en cas d’IRC
• Dose pour une diurèse maximale:40 mg de
furomsémide=20 mg Torsemide= 1 mg
bumetanide
• Pour une IRC sévère (clairance de la créatinine
entre 2 et 15 ml/min):
– 160-200 mg de furosémide
– 150-200 mg torsémide (Furosémide: Torsémide=1:1)
– 6-8 mg bumétanide (furosémide:bumétanide=20:1)
Volker JR, KI 1987
Brater C , Cardiovascular Drug Ther 1993
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Absence de respect
du régime désodé
Médicaments n’atteignant
pas le rein
Diminution de la sécrétion
des diurétiques
Réponse insuffisante aux
diurétiques
Diminution
du DFG
 du volume
intraVx malgré
un volume
extracellulaire

Activation
du SRAA
Effet antidiurétique de rebond
volumedépendant
(post diuretic retention)
• l’activation des systèmes neurohormonaux,
• la diminution du flux plasmatique rénal, de la
filtration glomérulaire, du débit de sodium et de
substance active délivrée au site d’action du
diurétique induite également par la stimulation
du SRAA
• Si tension artérielle basse: augmentation de la
réabsorption d’eau libre via un effet
antiaquarétique de la vasopressine,
– Effet antidiurétique de rebond : excrétion urinaire de
Na+ < valeurs basales.
Effet antidiurétique de rebond
volumedépendant
(post diuretic retention)
Effet antidiurétique de rebond
volumedépendant
(post diuretic retention)
Diurèse forcée maximale
Effet antidiurétique de rebond
volumedépendant
(post diuretic retention)
Phase d’antidiurèse
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Absence de respect
du régime désodé
Médicaments n’atteignant
pas le rein
Diminution de la sécrétion
des diurétiques
Réponse insuffisante aux
diurétiques
Diminution
du DFG
 du volume
intraVx malgré
un volume
extracellulaire

Activation
du SRAA
Adaptation
du néphron
EFFET D’ADAPTATION DU NÉPHRON
DISTAL
Effet de tolérance (braking
phenomenon) (1)
Quelques jours d’utilisation
Effet de tolérance (braking
phenomenon) (1)
Administration continue
Effet de tolérance (braking
phenomenon) (1)
Administration intermittente
Effet de tolérance (braking
phenomenon) (1)
Effet diurétique moyen de
l'administration continue
Effet de tolérance (braking
phenomenon) (1)
Effet diurétique moyen de
l'administration intermittente
Augmentation du transport au niveau
néphron distal
• Augmentation du volume
des tubes contournés
distaux  100 %
• Augmentation des pompes
Na/K ATPase à la surface
basolatérale
Causes communes de résistance aux
diurétiques
Œdème
lymphatique
ou veineux
Diagnostic
différentiel
Absence de respect
du régime désodé
Médicaments n’atteignant
pas le rein
Diminution de la sécrétion
des diurétiques
Réponse
insuffisante aux
diurétiques
Interactions
médicamenteuses
Effet sur la natriurèse
Effet sur la natriurèse
Effet sur la natriurèse
Arrêt ASPIRINE

Diminution de la dose de diurétiques
nécessaire
L’administration de PG E2 améliore la
natriurèse….
Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
L’administration de PG E2 améliore la
natriurèse….
Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
L’administration de PG E2 améliore la
natriurèse….
Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
L’administration de PG E2 améliore la
natriurèse….
Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
QUELLE PRISE EN CHARGE ??
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Vérifier le respect du régime
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Vérifier le respect du régime
Traiter la pathologie sous-jacente
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Vérifier le respect du régime
Traiter la pathologie sous-jacente
Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Vérifier le respect du régime
Traiter la pathologie sous-jacente
Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible
Dose suffisante pour un
blocage efficace
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Vérifier le respect du régime
Traiter la pathologie sous-jacente
Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible
Dose suffisance pour un
blocage efficace
Synergie avec
blocage séquentiel
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Vérifier le respect du régime
Traiter la pathologie sous-jacente
Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible
Dose suffisance pour un
blocage efficace
Synergie avec
blocage séquentiel
Eviter la diminution
agressive de la TA
Quels acteurs ??
Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
Vérifier le respect du régime
Traiter la pathologie sous-jacente
Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible
Dose suffisance pour un
blocage efficace
Synergie avec
blocage séquentiel
Eviter la diminution
agressive de la TA
Eviter l’inhibition
agressive du SRAA
Diurétiques de l'anse
Diurétiques de l'anse
Arrêt des AINS Respect du RSS strict
Diurétiques de l'anse
Switch vers d'autres
diurétiques
1377 patients
NYHA classe II-III
10 mg/j
40 mg/j
p< 0,001
Diurétiques de l'anse
Switch vers d'autres
diurétiques
Passage a la forme IV
Méta-analyse de 8 essais
669 cas
Perte de poids…
Diurèse de 24 h et de 72 ….
Brain natriuretic peptide….
Et le risque d’ototoxicité ….
• Le risque d’ototoxicité est faible et la gravité est
généralement modérée:
– Le furosémide: 3 mg/kg chaque 6 heures chez 92
patients avec un DFG 10 ml/min pendant plus de 21
jours a provoqué une surdité réversible dans un cas
– Les facteurs de risque: période cumulative avec un
seuil toxique (> 100 mcg/ml) et coadministration avec
d’autres traitements ototoxiques
– Le Bumétanide est moins ototoxique dans des
modèles animaux Shilliday IR Nephrol Dial Transplant 1987
Brown RD J clin Pharmcol 1981
Diurétiques de l'anse
Switch vers d'autres
diurétiques
Passage a la forme IV
Combiner les diurétiques
Ajouter thiazides et/ou antagonistes des
récepteurs minéralocorticoides à des doses
natriurétiques.
Si non tolérés/contre-indications
+ métolazone, +acétazolamide, + mannitol
50 patients
Dose moyenne SP: 9423,3 (J1)
62,724,3 (J3)
Diurétiques de l'anse
Switch vers d'autres
diurétiques
Passage a la forme IV
Combiner les diurétiques
Tolvaptan
Nesiritide
Ultratritide
Levosimendan
Glucocorticoïdes
Rotofylline
Seralaxin
Herz. 2018 Apr 10
13 patients: ICC réfractaire
Diurétiques de l'anse
Switch vers d'autres
diurétiques
Passage a la forme IV
Combiner les diurétiques
Tolvaptan
Nesiritide
Ultratritide
Levosimendan
Glucocorticoïdes
Rotofylline
Seralaxin
Sérum
hypertonique
Am J Med Sci. 2011 Jul;342(1):27-37
Diurétiques de l'anse
Switch vers d'autres
diurétiques
Passage a la forme IV
Combiner les diurétiques
Tolvaptan
Nesiritide
Ultratritide
Levosimendan
Glucocorticoïdes
Rotofylline
Seralaxin
Sérum
hypertonique Dopamine
Diurétiques de l'anse
Switch vers d'autres
diurétiques
Passage a la forme IV
Combiner les diurétiques
Tolvaptan
Nesiritide
Ultratritide
Levosimendan
Glucocorticoïdes
Rotofylline
Seralaxin
Sérum
hypertonique Dopamine ultrafiltration
Effets secondaires +++ sans supériorité
Bart et al NEJM 2012
Effets secondaires +++ sans supériorité
Bart et al NEJM 2012
Ultrafiltration: Congestion réfractaire, oligurie, K+> 6,5 mmol/l, pH< 7,2,
urée > 24 mmol/l, créatinine > 300 µmol/l
Conclusion
• La résistance aux diurétiques est fréquente chez les
patients atteints d’une IC aigue avec une forte
association avec un mauvais pronostic.
• Les diurétiques de l’anse réduisent la surcharge mais
leur efficacité est réduite par le régime salé, par
l’existence d’une IRC, par l’adaptation rénale aux
diurétiques et par l’activation neurohormonale.
• l’identification précoce des patients à risque de
développer une résistance aux diurétiques peut
amener à initier des traitements modifiant leurs
réponses.
• MERCI DE VOTRE ATTENTION….

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Diuretic resistance in heart failure

  • 1. RESISTANCE AUX DIURETIQUES CHEZ L ’INSUFFISANT CARDIAQUE Pr Kais Harzallah 05/05/2018 Association des Cardiologues Libéraux de Tunis
  • 2. QUELLE DÉFINITION DE LA RÉSISTANCE AUX DIURÉTIQUES ?
  • 3. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j Neuberg, G. W. et al. Am. Heart J. 144, 31–38 (2002)
  • 5. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j • FE du sodium < 0,2 % Knauf H et Mutshler E, J cardiovasc Pharmacol 1997
  • 6. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j • FE du sodium < 0,2 % • Echec de l’excrétion d’au moins 90 mmol de sodium dans les 72 heures après 160 mg de furosémide fois 2 par jour par voie orale. Epstein M, Curr Ther Res 1977
  • 7. Pas de consensus…. • Symptômes de surcharge persistants malgré des doses adéquates et progressives des diurétiques et une dose quotidienne > 80 mg/j • FE du sodium < 0,2 % • Echec de l’excrétion d’au moins 90 mmol de sodium dans les 72 heures après 160 mg de furosémide fois 2 par jour par voie orale. • Absence de perte de poids durant le traitement par voie IV. Ter Maaten JM Eur J Heart Fail Jan 2017
  • 9. Fréquence de la résistance… Fonarow et al. Rev caediovasc Med 2003
  • 10. Quantification de la réponse diurétique…. • Perte de poids par unité de 40 mg de furosémide (ou équivalent) Valente, M. A. et al. Eur. Heart J. 35, 1284– 1293 (2014).
  • 11. Quantification de la réponse diurétique…. • Perte de poids par unité de 40 mg de furosémide (ou équivalent) • Perte nette de liquide par milligramme de diurétique de l'anse (40 mg de furosémide ou équivalent) pendant l'hospitalisation. Testani, J. M. et al. heart failure. Circ. Heart Fail. 7, 261–270 (2014).7
  • 12. Quantification de la réponse diurétique…. • Perte de poids par unité de 40 mg de furosémide (ou équivalent) • Perte nette de liquide par milligramme de diurétique de l'anse (40 mg de furosémide ou équivalent) pendant l'hospitalisation. • Réponse natriurétique au furosémide (rapport sodium urinaire/furosémide urinaire). Singh, D. et al. J. Card. Fail. 20, 392–399 (2014).
  • 13. PENN cohorte (2004-2009) ESCAPE cohorte : nationale randomisée multicentrique, 26 centres
  • 14. Kaplan–Meier survival curves grouped by diuretic efficiency (DE) and diuretic dose in the Penn (A) and ESCAPE cohorts (B). Jeffrey M. Testani et al. Circ Heart Fail. 2014;7:261-270 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
  • 16. Accès des diurétiques à leurs cibles.. • Tous les diurétiques à part le spironolactone atteignent leurs cibles à partir de la lumière tubulaire.
  • 17. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1  Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2  Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore  Excrétion sodium  excrétion potassium  excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore  Excrétion du Nacl  4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone  Excrétion du sodium  excrétion du potassium  5
  • 18. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1  Excrétion du NaHCO3 Diurétiques osmotiques 2  Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore  Excrétion sodium  excrétion potassium  excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore  Excrétion du Nacl  4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone  Excrétion du sodium  excrétion du potassium  5
  • 19. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1  Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2  Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore  Excrétion sodium  excrétion potassium  excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore  Excrétion du Nacl  4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone  Excrétion du sodium  excrétion du potassium  5
  • 20. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1  Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2  Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore  Excrétion sodium  excrétion potassium  excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore  Excrétion du Nacl  4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone  Excrétion du sodium  excrétion du potassium  5
  • 21. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1  Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2  Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore  Excrétion sodium  excrétion potassium  excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore  Excrétion du Nacl  4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone  Excrétion du sodium  excrétion du potassium  5
  • 22. Acetazolamide D thiazidiques mannitol D de l’anse mannitol Anti- aldostérones (MRA) D de l’anse Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique 1  Excrétion du NaHCO2 Diurétiques osmotiques 2  Excrétion du H20 Les bloqueurs du co-transport sodium- potassium-chlore  Excrétion sodium  excrétion potassium  excrétion du chlore 3 Les bloqueurs du co-transport sodium- chlore  Excrétion du Nacl  4 Les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone  Excrétion du sodium  excrétion du potassium  5
  • 23. Accès des diurétiques à leurs cibles.. • Tous les diurétiques à part le spironolactone atteignent leurs cibles à partir de la lumière tubulaire. • La plupart des diurétiques sont fortement liés aux protéines (> 95 %). – Liés à l'albumine – Inhibé au cours de l'insuffisance rénale (accumulation d'acides organiques).
  • 24. Principales différences entre les D de l’anse • Le furosémide est principalement éliminé par les reins • Une élimination hépatique survient avec le Torasémide (80 %) et bumétanide (50 %) • La biodisponibilté de la Torsemide et bumetanide >> furosémide Brater DC NEJM 1998
  • 25. Principales différences entre les D de l’anse • Le furosémide est principalement éliminé par les reins • Une élimination hépatique survient avec le Torsemide (80 %) et bumetanide (50 %) • La biodisponibilté de la Torsemide et bumetanide >> furosémide Brater DC NEJM 1998
  • 26. Principales différences entre les D de l’anse • Le furosémide est principalement éliminé par les reins • Une élimination hépatique survient avec le Torsemide (80 %) et bumetanide (50 %) • La biodisponibilté de la Torsemide et bumetanide >> furosémide Brater DC NEJM 1998
  • 28. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel
  • 29. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé
  • 30. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Médicaments n’atteignant pas le rein Absence de respect du régime désodé
  • 31. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Dose basse ou fréquence inadéquate
  • 36. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Dose basse ou fréquence inadéquate Mauvaise absorption
  • 37. Mauvaise absorption • Dans le syndrome néphrotique: – Prouvé: augmentation de la distribution extravasculaire des diurétiques par diminution de la liaison aux protéines (nécessité d’une dose plus importante) – Possible: • œdème mucosal de l’intestin • Diminution de la biodisponbilité des drogues libres dans la lumière tubulaire • Diminution du volume circulant effectif (hypoalbuminémie sévère) • Dans la l’insuffisance cardiaque ou la cirrhose: – Diminution de la perfusion intestinale – Diminution de la mobilité intestinale
  • 38.  Du débit cardiaque  TA Congestion abdominale  Pression veineuse Activation neurohormonale  Pression de perfusion rénale  Pression intraabdominale Congestion veineuse  DFG Dysfonction rénale  Réabsorption d’eau et de Na+ Surcharge Diabète Age HTA athérosclérose
  • 39. L’excrétion uri L’excrétion urinaire de sodium dans l’insuffisance cardiaque aiguë: interaction entre le cœur et le rein
  • 40. En cas d'insuffisance cardiaque Partie rigide la courbe dose-réponse Seuil diurétique élevé (résistance) Diminution de la réponse maximale Doses plafond Insuffisance cardiaque
  • 41. Insuffisance cardiaque décompensée IC compensée Seuil diurétiqueIC décompensée
  • 42. Insuffisance cardiaque décompensée IC compensée Seuil diurétiqueIC décompensée délai jusqu'à la concentration diurétique maximale
  • 43. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Diminution de la sécrétion des diurétiques Impact tubulaire des diurétiques altéré par les toxines urémiques Diminution du flux sanguin rénal Diminution masse rénale fonctionnelle
  • 44. Diurétiques de l’anse en cas d’IRC • Des doses élevées de diurétiques sont nécessaires pour une même concentration tubulaire. – La libération des médicaments est diminuée à cause de la masse rénale réduite. – Quand la clairance de la créatinine < 15 ml/min • les acides faibles entrent en compétition avec les DAH pour les co- transporteurs Na-anions organiques au niveau des cellules tubulaires. • Une dose de charge plus élevée doit être administrée Volker JR, KI 1987 Brater C , Cardiovascular Drug Ther 1993
  • 45. Dosage des diurétiques en cas d’IRC • Dose pour une diurèse maximale:40 mg de furomsémide=20 mg Torsemide= 1 mg bumetanide • Pour une IRC sévère (clairance de la créatinine entre 2 et 15 ml/min): – 160-200 mg de furosémide – 150-200 mg torsémide (Furosémide: Torsémide=1:1) – 6-8 mg bumétanide (furosémide:bumétanide=20:1) Volker JR, KI 1987 Brater C , Cardiovascular Drug Ther 1993
  • 46. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Diminution de la sécrétion des diurétiques Réponse insuffisante aux diurétiques Diminution du DFG  du volume intraVx malgré un volume extracellulaire  Activation du SRAA
  • 47. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention) • l’activation des systèmes neurohormonaux, • la diminution du flux plasmatique rénal, de la filtration glomérulaire, du débit de sodium et de substance active délivrée au site d’action du diurétique induite également par la stimulation du SRAA • Si tension artérielle basse: augmentation de la réabsorption d’eau libre via un effet antiaquarétique de la vasopressine, – Effet antidiurétique de rebond : excrétion urinaire de Na+ < valeurs basales.
  • 48. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention)
  • 49. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention) Diurèse forcée maximale
  • 50. Effet antidiurétique de rebond volumedépendant (post diuretic retention) Phase d’antidiurèse
  • 51. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Diminution de la sécrétion des diurétiques Réponse insuffisante aux diurétiques Diminution du DFG  du volume intraVx malgré un volume extracellulaire  Activation du SRAA Adaptation du néphron
  • 52. EFFET D’ADAPTATION DU NÉPHRON DISTAL
  • 53. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Quelques jours d’utilisation
  • 54. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Administration continue
  • 55. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Administration intermittente
  • 56. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Effet diurétique moyen de l'administration continue
  • 57. Effet de tolérance (braking phenomenon) (1) Effet diurétique moyen de l'administration intermittente
  • 58. Augmentation du transport au niveau néphron distal • Augmentation du volume des tubes contournés distaux  100 % • Augmentation des pompes Na/K ATPase à la surface basolatérale
  • 59. Causes communes de résistance aux diurétiques Œdème lymphatique ou veineux Diagnostic différentiel Absence de respect du régime désodé Médicaments n’atteignant pas le rein Diminution de la sécrétion des diurétiques Réponse insuffisante aux diurétiques Interactions médicamenteuses
  • 60.
  • 61. Effet sur la natriurèse
  • 62. Effet sur la natriurèse
  • 63. Effet sur la natriurèse
  • 64. Arrêt ASPIRINE  Diminution de la dose de diurétiques nécessaire
  • 65. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
  • 66. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
  • 67. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
  • 68. L’administration de PG E2 améliore la natriurèse…. Kent A, Renal Physiologly vol 250, 1986
  • 69. QUELLE PRISE EN CHARGE ??
  • 70. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG
  • 71. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime
  • 72. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente
  • 73. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible
  • 74. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisante pour un blocage efficace
  • 75. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisance pour un blocage efficace Synergie avec blocage séquentiel
  • 76. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisance pour un blocage efficace Synergie avec blocage séquentiel Eviter la diminution agressive de la TA
  • 77. Quels acteurs ?? Natriurèse=FE du sodium Na plasmatiqueDFG Vérifier le respect du régime Traiter la pathologie sous-jacente Maximaliser l’arrivée du traitement à la cible Dose suffisance pour un blocage efficace Synergie avec blocage séquentiel Eviter la diminution agressive de la TA Eviter l’inhibition agressive du SRAA
  • 79. Diurétiques de l'anse Arrêt des AINS Respect du RSS strict
  • 80. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques
  • 81. 1377 patients NYHA classe II-III 10 mg/j 40 mg/j
  • 82.
  • 84. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV
  • 85. Méta-analyse de 8 essais 669 cas
  • 87. Diurèse de 24 h et de 72 ….
  • 89. Et le risque d’ototoxicité …. • Le risque d’ototoxicité est faible et la gravité est généralement modérée: – Le furosémide: 3 mg/kg chaque 6 heures chez 92 patients avec un DFG 10 ml/min pendant plus de 21 jours a provoqué une surdité réversible dans un cas – Les facteurs de risque: période cumulative avec un seuil toxique (> 100 mcg/ml) et coadministration avec d’autres traitements ototoxiques – Le Bumétanide est moins ototoxique dans des modèles animaux Shilliday IR Nephrol Dial Transplant 1987 Brown RD J clin Pharmcol 1981
  • 90. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Ajouter thiazides et/ou antagonistes des récepteurs minéralocorticoides à des doses natriurétiques. Si non tolérés/contre-indications + métolazone, +acétazolamide, + mannitol
  • 91.
  • 92.
  • 93. 50 patients Dose moyenne SP: 9423,3 (J1) 62,724,3 (J3)
  • 94. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin
  • 95.
  • 96.
  • 97.
  • 98.
  • 99.
  • 101. 13 patients: ICC réfractaire
  • 102.
  • 103.
  • 104.
  • 105. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin Sérum hypertonique
  • 106. Am J Med Sci. 2011 Jul;342(1):27-37
  • 107. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin Sérum hypertonique Dopamine
  • 108.
  • 109. Diurétiques de l'anse Switch vers d'autres diurétiques Passage a la forme IV Combiner les diurétiques Tolvaptan Nesiritide Ultratritide Levosimendan Glucocorticoïdes Rotofylline Seralaxin Sérum hypertonique Dopamine ultrafiltration
  • 110.
  • 111. Effets secondaires +++ sans supériorité Bart et al NEJM 2012
  • 112. Effets secondaires +++ sans supériorité Bart et al NEJM 2012
  • 113. Ultrafiltration: Congestion réfractaire, oligurie, K+> 6,5 mmol/l, pH< 7,2, urée > 24 mmol/l, créatinine > 300 µmol/l
  • 114. Conclusion • La résistance aux diurétiques est fréquente chez les patients atteints d’une IC aigue avec une forte association avec un mauvais pronostic. • Les diurétiques de l’anse réduisent la surcharge mais leur efficacité est réduite par le régime salé, par l’existence d’une IRC, par l’adaptation rénale aux diurétiques et par l’activation neurohormonale. • l’identification précoce des patients à risque de développer une résistance aux diurétiques peut amener à initier des traitements modifiant leurs réponses.
  • 115. • MERCI DE VOTRE ATTENTION….