1. Actualités et perspectives* dans le traitement des SIADH Olivier Chabre 13èmes journées d’Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition Hopital de la Pitié Salpétrière, Institut de Cardiologie 2 Décembre 2011 *Que nous apportent les vaptan s? ( VA so P ressin ANTagonist) TAN

2. Pas de conflit d’ interêt Avec aucun des Laboratoires qui commercialisent Des vaptans, notamment Otsuka (Tolvaptan)

3. 1. Hyponatrémies liées à l’ADH et leurs traitements : Effets cellulaires et conséquences cliniques

4. Tube collecteur: pas d ’ADH Parois imperméables à H2O Anse ascendante: Pompe NaK2Cl Gradient Cortico- Médullaire Urines diluées et abondantes

5. Tube collecteur: ADH / Recptr V2 synthèse de aquaporine-2 Parois perméables à H2O Gradient Cortico- Médullaire Urines concentrées et rares

10. Hyponatrémies liées à l’ADH : Etiologies

11. Stimulus Osmolaire Stimulus Volémique Double régulation de la sécrétion d’ADH Stimulus Hypovolémique> Stimulus Hyperosmolaire Hypovolémie « vraie » Hypovolémie « efficace » + ADH Osmolarité urinaire + Osmolarité Plasmatique Soif Volémie H 2 0

14. SIADH : étiologies Cancers Pulmonaire à petites cellules ; nasopharyngés, mésotheliome ; gastro-intestinaux, pancréatiques ; génito-urinaires ; lymphomes, sarcomes Médicaments Desmopressine ; Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ; carbamazepine, prostaglandines ; antidépresseurs tricycliques ; phénothiazines ; halopéridol ; ecstasy (3,4 MDMA) ; quinolones ; levetiracetam (Keppra) ; cyclophosphamide ; vincristine Pulmonaires (non cancéreuses) Pneumopathie infectieuse (en particulier à legionelle et mycoplasme) ; tuberculose ; abcès ; vascularité ; ventilation à pression positive Neurologiques Tumeur cérébrale ; méningite; encéphalite ; abcès ; vascularité ; hémorragie méningée ; hématome sous dural, traumatisme cérébral ; sclérose en plaques ; syndrome de Guillain-Barre Post hypophysaire : après chirurgie ou traumatisme, suit (et précède) diabète insipide

16. Traitement du SIADH : antagonistes V2 Vasopressine VAPTANS

17. Traitement du SIADH par Tolvaptan: Essais SALT-1; 2, SALTWATER Objectifs : Efficacité (Natrémie) et tolérance tolvaptan sur hyponatrémies Euvolémique : SIADH (190 patients non trauma, non médicamenteux) « hyper »volémiques: insuffisance cardiaque (138 patients) cirrhose hépatique (120 patients) Méthodes Tolvaptan, dose 15mg jusqu’à 60mg/Natrémie. 30 jours Prospectif double aveugle/ placebo deux essais consécutifs USA ( SALT-1 ) puis Europe ( SALT-2 ) total 448pts. (Schrier NEJM 2006) Critère principal Natrémie 4j et 30j et aire/courbe Critère secondaire Qualité de vie SF-12 aspects physique et psychiques Suivi essai ouvert SALTWATER (700 jours) (Berl J Am Soc Nephrol 2010)

18. Jours Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): Efficacité/ correction Natrémie HypoNa+ modérée HypoNa+ sévère hyponatrémie sévère Natrémie (mmol/l) Jours hyponatrémie modérée Natrémie (mmol/l) Tolvaptan Placebo

19. Schrier NEJM 2006 Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1): correction Natrémie: mécanisme Diurèse Apports Bilan

21. Traitement du SIADH par Tolvaptan (SALT-1/2): effets indésirables Tolvaptan Placebo Décès (defined observation period) 87 décès/100 patients x an 14/223 13/220 Myélinolyse centropontine= 0 mais correction >12mmol/24h chez 4 patients Sécheresse buccale Soif Polyurie

22. Schrier NEJM 2006 Critiques de SALT-1/2 Pas d’analyse sur sous-groupes étiologiques d’hyponatrémie: Conclusions non applicables à un seul sous-groupe, en particulier SIADH Exclusion de -plusieurs causes de SIADH -hyponatrémies aigues : analyse limitée du risque de myélinolyse Pas de données sur traitement diurétiques ou IEC dans deux groupes Taux élevé de sortie d’essai (30%) sans précisions sur patient et cause Elévation significative de la natrémie dans le groupe placebo Bénéfice réel pour les patients? (SF-12 faible) Population de patients à très haute mortalité

24. Everest

25. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER Efficacité/tolérance long terme Correction Natrémie >24 mmol/24h: 5/111 patients SALTWATER: suivi ouvert de SALT, moyenne 700jours 111 patients SIADH 51% Ins Cardiaque 30% Cirrhose 18%

26. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par Tolvaptan : SALTWATER sous groupes

27. Saltwater : 58% de Sorties d’essai (Berl J Am Soc Nephrol 2010)

28. Saltwater : Effets indésirables (Berl J Am Soc Nephrol 2010) 9 décès/100 patients x an

29. (Berl J Am Soc Nephrol 2010) Traitement du SIADH par conivaptan :

30. (Soupart Clin J Am Soc Nephrol 2005) Traitement du SIADH par satavaptan :

32. Traitement du trouble de l’équilibre des hyponatrémies modérées: un avenir pour les vaptans? Hyponatrémie Hyponatrémie corrigée Renneboog Am J Med 2006