Medicaments cardiovasoactifs

1. Pr Alexandre OUATTARA
Service d’Anesthésie Réanimation II, Hôpital du Haut-Lévêque,
Pôle d’Anesthésie-Réanimation, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux
Adaptation Cardiovasculaire à l’ischémie (Unité INSERM 1034)
alexandre.ouattara@chu-bordeaux.fr
Agents cardio vaso-actifs

2. Effets cardiaques
• Effet inotrope positif (contractilité)
• Effet lusitrope positif (relaxation)
• Effet dromotrope (conductivité)
• Effet bathmotrope (excitabilité)

3. Effets cardiaques
• Effet inotrope positif (contractilité)
• Effet lusitrope positif (relaxation)
• Effet dromotrope (conductivité)
• Effet bathmotrope (excitabilité)

4. • Sympathomimétiques directs
• Sympathomimétiques indirects
• (Parasympatholytiques)
• Inhibiteurs des phospho- diestérases
• Sensibilisateur au calcium
Pharmacopée

5. Système nerveux autonome

7. Acetylcholine
Noradrenaline
Récepteurs nicotiniques
Recepteur
adrénergique
Moelle épinière Organe cible
Ganglion
Système nerveux sympathique: récepteurs adrénergiques

8. Acetylcholine
Acetylcholine
Récepteurs nicotiniques
Récepteurs
muscariniques
Spinal Cord Ganglion Tissu cible
Système nerveux parasympathique: récepteurs muscariniques

10. Système (ortho)sympathique

11. Système parasympathique

12. Effet inotrope positif= calcium
Toller WG. et al. Anesthesiology 2006
Sarcolemme
Cytoplasme

13. Effet vasopresseur= calcium

14. Etat de choc
Défaillance du système cardiovasculaire
Inadéquation besoins et apports en O2
Altération perfusion tissulaire
Défaillance cellulaire puis d’organe
Spontanément irréversible
Beale RJ et al. Crit Care Med 2004; 32[suppl.]:S455-65

15. Etat de choc
• Choc cardiogénique
• Choc septique
• Choc hémorragique
• Choc anaphylactique

16. Bases de la réanimation circulatoire
Optimisation préalable volémie efficace (+++)
– Paramètres dynamiques
• VPS, ∆ PP, ∆ VCS, ∆ VCI…
– Paramètres statiques
• PVC, PAPO, STD….
Traitement médicamenteux cardiovasoactif
@ Patient préalablement rempli ou...presque

17. Cristalloïdes
- Ringer-lactate
- Sérum salé isotonique
- Isofundine
- Plasmalyte (148 ou A)
Colloïdes
• Naturel
- Albumine 4%, 5%, 20% et 25%
• Synthèse
- Gélatines
- Hydroxy-éthylamidons (HEA)

18. Cristalloïdes
Plasma Isofundine®
Ringer
Lactate
Plasma-
Lyte A®
NaCl 0,9 %
Na+ (mmol/l) 142 145 131 140 154
Cl-(mmol/l) 103 127 111 97 154
K+ (mmol/l) 4,5 4 5 5 0
Ca2+ (mmol/l) 2,5 2,5 2,0 0 0
Mg2+ (mmol/l) 1,25 1 0 1,5 0
Lactate (mmol/l) 0 0 29 0 0
Acétate (mmol/l) 0 24 0 27 0
Gluconate 0 0 0 23 0
Malate (mmol/l) 0 5 0 0 0
Bicarbonate (HCO3-)
(mmol/l)
24 0 0 0 0
Osmolarité (mOsm/l) 291 304 278 295 290
Balancés

19. Solutés glucosé 5 ou 10%
Eau libre avec diffusion dans tous les comportements de l’organisme
(hyponatrémie et intoxication à l’eau)
Ne sont pas des solutés de remplissage et ne peuvent se substituer au plasma

20. Objectifs hémodynamiques
Quelque peu variables selon les états de chocs
PAM > 65 mmHg (80 mmHg si traumatisme cranien)
Index cardiaque > 2,8 l/min/m2 (pas valeur idéale mais plutôt SvO2)
Diurèse > 0,5 ml/kg/h
Acide lactique < 2 mmol/L

21. SvO2= SaO2 –
Hb X DC X 1,34
VO2
Mesurée soit dans l’oreillette droite soit dans l’artère pulmonaire
Saturation veineuse en O2

22. Place déterminante des inotropes à la
phase initiale du choc septique
Etude prospective, randomisée
« Early goal-directed therapy » versus
« standard therapy » avant l’admisssion
en réanimation
Primary outcome: mortalité intra-hosp
2
1
3

23. SvO2>70%
Lactates ≤ 2 mmol.l-1
Vasoactive drugs (D1)
- 8% versus 20% (P<0.05)
Hospital stay
- 7 d versus 6 d (P<0.05)
Défaillance multiviscérale
- 6% versus 1% (P<0.05)

24. Eléments de bonne tolérance
Mesure de la SVmO2 ou SVcO2 ≥ 70%
Mesure de l’index cardiaque
– ETT ou ETO
– Thermodilution transpulmonaire (Picco)
– Analyse de la courbe de PA (Vigileo)
– Cathéter de Swan-Ganz (???)
Tonométrie gastrique (PCO2gap)? capnographie
sublinguale?, saturation tissulaire en oxygène?

25. ml/h =
mg/h =
µg/kg/min =
NON JAMAIS
OUI TOUJOURS
NON JAMAIS
Expression de la dose
(si perfusion SE)

26. 2,50 5 10 µg.kg-1.min-1
0,50 1,5 µg.kg-1
.min-1
0,10 1,0 µg.kg-1.min-1
50 15 µg.kg-1.min-1
Dobutamine
Noradrénaline
Adrénaline
Dopamine

27. Désensibilisation des récepteurs adrénergiques
• Découplage R-PG par phosphorylation
de la partie interne (β adrenoreceptor
kinase) et inactivation par une liaison à
une protéine β arrestine
• Internalisation des récepteurs
phosphorylé couplés à la β arrestine
• Régulation négative du nombre de
récepteurs à la surface cellulaire
(« down(regulation »)
d’après http://www.chez.com/rcpg/partie4.html

28. Sympathomimétiques
directs
•Ino-constricteurs
• Adrénaline
• Noradrénaline
•Ino-dilatateurs
• Dobutamine
• Isuprénaline
•
•Vasoconstricteur
• Phényléphrine
Inhibiteurs
des phosphodiestérases
• Ino-dilatateur
• Milrinone
Sympathomimétiques
indirects
• Ephédrine
Sensibilisateurs au calcium
• Levosimendan
Pharmacopée
Agonistes du système
vasopressinergique
• Arginine vasopressine
• Terlipressine

29. Toller WG. et al. Anesthesiology 2006
Sarcolemme
Cytoplasme

30. Ephédrine (sympathomimétique indirect)

31. Phényéphrine (vasopresseur pur)

32. Alcaloïde naturel
Anticholinergique (bloque l’effet de l’acétylcholine)
Antagonisme compétitif de l’acétylcholine
Inhibition des récepteurs muscariniques (pas nicotiniques à doses
cliniques)
Inhibition de l’effet modulateur de l’ACh sur la libération de
noradrénaline (effets sympathomimétiques)
Atropine (parasympatholytique)

33. Possible hallucinations, désorientation, irritabilité
Tachycardie (effet dromotrope +)
Bradycardie paradoxale (inhibition des récepteurs nicotiniques)
Troubles du rythme
Sécheresse salivaire (effet précoce)
Effet bronchodilatateur
Mydriase (CI si glaucome)
Effet relaxant sur le système génito-urinaire (rétention)
Atropine (pharmacodynamie)

34. Bradycardie périopératoire
Prévention des réactions vagales
Anesthésie pédiatrique
Décurarisation périopératoire (association avec prostigmine
anticholinestérasique = parasympathomimétique indirect)
Dose= 10-20 µg/kg
Atropine (pharmacodynamie)

35. Sympathomimétique de synthèse de référence (1978)
Mixte (récepteurs β et α)
Doses thérapeutiques 2,5 – 15 µg.kg-1.min-1
Demi-vie courte = 2min
Métabolisme inactif (3-O-méthyldobutamine)
Noyau pyrocatéchol Chaine azotée
Dobutamine

36. Cœur
Vaisseaux
Vaisseaux
β1
β2
α1
Cœur
Cœur
Inotrope +++
Dromotrope ++ (AV)
Chronotrope ++
Bathmotrope ++
Vasodilatation +
Inotrope +
Vasoconstriction +
Inotrope +
2,50 5 10 (µg.kg-1.min-1)
Effet inotrope positif
dose dépendant
Effets « équilibrés» sur les
résistances vasculaires systémiques

37. Effets hémodynamiques systémiques
IC (VES> FC)
Peu d’effets sur la PA (α1 versus β2)
- en dehors hypovolémie
- PAS , PAD
Diminution pressions de remplissage (I+)
Efficience myocardique (PVA/MVO2) diminue
Vasodilatation coronaire
- via récepteurs β + indirecte par MVO2
Vanoverschelde JL et al. Am J Physiol 1993; 265:H1884-92

38. Circulation rénale
Pas d’effet spécifique
DFG par augmentation du DC
Contre balance la vasoconstriction rénale induite par la
NA (α1) via les récepteurs β2
Circulation pulmonaire
Diminution PAP et PAPO
Augmentation du shunt intra-pulmonaire (20-40%)

39. Effets indésirables
Tachycardie (hypovolémie)
Hypotension artérielle (hypovolémie)
Troubles du rythme (ESV mono ou polymorphes)
Tachyphylaxie (désensibilisation des récepteurs β adrénergiques)

40. Indications
choc cardiogénique

41. Noradrénaline
Catécholamine naturelle ino-constrictrice
Précurseur de l’adrénaline
Efficacité > dopamine
Martin C et al. Chest 1993; 103:1826-31
Peu d’effets sur l’IC et VES ( 10-20%)
Pas d’effets sur lactates
Peu d’effets délétères sur la perfusion splanchnique si DC maintenu
0,50 1,5 µg.kg-1
.min-1

42. Indications
• Choc septique ou SIRS
• Choc vasoplégique post-CEC
• Défaillance ventriculaire droite (pression
perfusion VD)
• Choc hémorragique mal contrôlé malgré le
remplissage des PSL (maintien d’une PP)

43. Annals Intensive Care 2013,3:13

44. 0,10 1,0 µg.kg-1.min-1
Adrénaline
Catécholamine naturelle (ino-constricteur)
Effet PAM, IC, VES, TaO2 et moins RVS, FC
Effet pro-arythmogène
Altération de la perfusion splanchnique
Redistribution périphérique du DC (stress hormone)
Sans atteinte de la perfusion muqueuse gastrique
De backer D et al. Crit Care Med 2003; 31:1659-67
(Duranteau J et al. Crit Care Med 1999; 27:893-900)
hyperlactatémie (dysoxie tissulaire?)
Hyperglycémie

45. Indications
• Choc anaphylactique (+++)
• Arrêt cardiaque (+++)
• Choc cardiogénique sévère
• Choc septique avec défaillance cardiaque sévère associée

46. Isoprénaline
Catécholamine de synthèse (inodilatateur)
Agoniste β1 et β2
Diminution RVS et RVP (défaillance VD)
Diminution PAD et PAM (effet β2), du RV et VES,
Augmentation FC +++
Effet indésirables
Troubles du rythme
Augmentation de la MVO2 (diminution perfusion coronaire)
Indications
Troubles de conduction
Transplantation cardiaque (dénervation du cœur)
Place dans la défaillance du choc septique ?
Léone M et al. Shock 2006;26:353-7

47. Milrinone (Corotrope)
Inodilatateur (inotrope + vasodilatation)
Inhibiteur de l’AMPc phosphodiestèrase
Pas d’effet sur les récepteurs catécholamnergiques
Couplage ventriculo-artériel pulmonaire ( RVP)
Posologie 0,25-0,75 µg/kg/min après dose de charge 50 µg/kg sur 30 min
Effets indésirables
Arythmies
Tachycardie
Vasoplégie (nécessité parfois d’introduire de la NAD)
Indication: choc cardiogénique (VD+++)

48. Toller WG. et al. Anesthesiology 2006
Sarcolemme
Cytoplasme

49. • Effets vasodilatateurs: Ouverture canaux K+
– Vasodilatation Coronaire, pulmonaire et systémique
• Effets sur la fonction myocardique:
– Augmente la sensibilité des protéines contractiles à la troponine (effet inotrope +)
– Sans augmenter le flux calcique intracellulaire (effet lusitrope +)
– Pas d'augmentation de consommation d'oxygène
• Combinaison des deux effets:
– Amélioration du couplage ventriculo-artériel
• Effet protecteur myocardique:
– Evite la surcharge calcique mitochondriale de l’ischémie - reperfusion
– Stabilise le potentiel membranaire et préserve la fonction des mitochondries
– Economise les phosphates de haute énergie et limite l’apoptose
Levosimendan: From BasicSciencetoClinical Trials
49

50. Toller WG. et al. Anesthesiology 2006
Sarcolemme
Cytoplasme

51. Pharmacocinétique
• Levosimendan: 0,2μg/kg/min pendant 24h sans bolus
• Métabolites actifs pendant 7 à 14 jours
51

52. P=0,029

53. NS

54. • Patients bénéficiant d’une chirurgie de revascularisation coronaire avec FEVG
altérée
• Levosimendan à l’induction anesthésique
• Diminution des échecs de sevrage de CEC
• Evite le recours à l’assistance postopératoire
54

55. Etude randomisée prospective, multicentrique, en double aveugle
Chirurgie coronaire ou combinée (FE ≤40%)
Levosimendan versus placebo (0,1 µg.kg-1.min-1) pendant 24 heures (n=170 X 2)
Critères de jugement principal: utilisation d’agent inotrope positif au-delà de la 24ème heure après la fin de la
perfusion ou recours à des techniques d’assistance circulatoire mécanique (BCPIA ou autre) ou absence
d’arrêt de celles-ci si elles existent en préopératoire au-delà de la 96ème heure ou recours à une technique
d’épuration extra-rénale (hémodialyse conventionnelle intermittente ou hémofiltration continue).

56. Attente de transplantation
Femme 23 ans cardiomyopathie dilatée en attente de transplantation
LCOS indication d’assistance monoventriculaire
Amélioration après une première cure de simdax
Maintien pendant 6 mois avec une cure mensuelle de simdax
Transplanté après 7 mois avec succès
56

57. Agonistes du système
vasopressinergique

58. Axe hypothalamo-hypophysaire
Corps cellulaire
neurones magno-
cellulaire ( NSO et NPV
hypothalamiques)Hypothalamus
Hypophysis
Hypothalamic-
Hypophyseal tract
Axone terminal
Stockage (granules)
10- 20% mobilisable
Synthèse en 1 à 2 heures
Migration
(+ neurohypophysin)
d’après Holmes CL et al. Chest 2001
Hypotension et hyperosmolarité

59. Morales D et al. Circulation 1999;100:226-229
Before VAsopressin infusion
0
100
200
300
400
*
VasopressinConcentration(pg/ml)
Beginning of Hypotensive
Hemorrhage
Immediately before
Vasopressin
Déficit inapproprié en AVP

60. Arginine vasopressin (Pitressin®)
Puissant vasoconstricteur (V1A/V2= 1)
Demi-vie courte ( 10 min)
Perfusion continue
Choc septique résistant aux catécholamines
Tan SG et al. Anaesth Intensive Care 2002; 30:477-80

61. Terlipressine (Glypressine®)
Tri(gly)cyl-lysine vasopressin
Rupture varices oesophagiennes
Analogue synthétique de l’AVP
Disponible en France
Prodrogue (sans effet intrinsèque?)
Forme active lysine-vasopressine (endopeptidases)
Demi-vie longue (6h)
Administration discontinue (IVL)
Haute affinitié vasculaire (V1a/V2 =2,2)
Dose 7,5- 15 µg/kg (0,5-1 mg)

62. Effet biphasique de la terlipressine
Intrinsic effect of
Tricyl-lysine
vasopressin
(immediate effect)
Release of lysine-vasopressin
(prolonged effect)
Escorsell A et al.J Hepatol 1997;26:621-7

63. Indications
Jamais en première intention
Choc septique ou hémorragique réfractaire à tous traitement

64. Conclusion
• Agents cardio-vaso-actifs
• Restauration d’une perfusion d’organe
• Hypotension artérielle periopératoire et/ou bradycardie (atropine, éphédrine et/ou
néosynéphrine en bolus)
• Etat de choc (sympathomimétiques, IPDE, levosimendan, agonistes du système
vasopressinergique)
• Traitement symptomatique nécessitant un traitement étiologique (antibiothérapie, chirurgie,
revascularisation myocardique…)
• Optimisation du remplissage vasculaire
• Moyens de monitorage (Swan-Ganz, PiCCO, DO, ETO, SvO2, lactates)
• Tolérance ? efficacité?
• Objectif macro-circulatoires et microcirculatoires (PAM, IC, SvO2, lactates…)
• Moniteurs d’oxygénation tissulaire (NIRS?, StO2..???)