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INTRODUCTION
• HSF: lésion glomérulaire à
  caractère segmentaire et focal
• Cause d’IRCT:
  ▫ 11 % de l’enfant
  ▫ 1-5 % de l’adulte.
• Récidive après transplantation
  rénale:25-50 %
  ▫ 80-90 % en cas de 1ère perte
    de greffon par récidive.


                                   Kitiyakara, AJKD 2004
Classification des HSF
                 Causes génétiques                 HSF adaptative
                   Nephrine, podocine,      Réduction néphronique,
                     CD2AP, WT1….           Drépanocytose, Cardiopathie
                                            congénitale cyanogène, Obésité, …
     HSF        Associées aux virus               Induites par les
  secondaire    Parvovirus B19, VIH, CMV,          médicaments
                          SV40                Pamidronate, IFN , héroïne,
                                             anabolisants, lithium, Sirolimus

                                  Causes Tumorales
                 Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome
                                d'activation macrophagique



HSF primitive             « Désordres à complexes immuns »
Classification des HSF
                 Causes génétiques                 HSF adaptative
                   Nephrine, podocine,      Réduction néphronique,
                     CD2AP, WT1….           Drépanocytose, Cardiopathie
                                            congénitale cyanogène, Obésité, …
     HSF        Associées aux virus               Induites par les
  secondaire    Parvovirus B19, VIH, CMV,          médicaments
                          SV40                Pamidronate, IFN , héroïne,
                                             anabolisants, lithium, Sirolimus

                                  Causes Tumorales
                 Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome
                                d'activation macrophagique



HSF primitive             « Désordres à complexes immuns »
Pathogénie de la HSF primitive
 ▫ Cas de SN chez le NN de patientes atteintes
   d’un SN corticorésistant avec HSF.
 ▫ Récidive de protéinurie immédiatement après
   la TX et améliorée par les échanges
   plasmatiques.
 ▫ Protéinurie rapidement résolutive chez les
   receveurs de reins prélevés chez les donneurs
   en poussée de SN corticorésistants.
Un cas clinique…..




              Gallon L A. Resolution of recurrent focal segmental
              glomerulosclerosis after retransplantation.
              N Engl J Med 2012; 366: 1648–1649.
Pathogénie de la HSF primitive….




              Sahali D, Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):180-92.
Cytokines




                    cardiotrophin-like
                    cytokine 1 (CLC-1)




            McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
            2115–2121.
Cytokines




                      cardiotrophin-like
                      cytokine 1 (CLC-1)




               Diminue l’expression de la néphrine
               dans les cultures podocytaires

            McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
            2115–2121.
Cytokines




                     cardiotrophin-like
                     cytokine 1 (CLC-1)




                  Blocage de la perméabilité
            McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:
            2115–2121.
SuPar* circulante


                                                Activation de l’Intégrine b3
                                                   Podocytaire (ITGb3 )
                                    Effacement des
                                       pieds des
                                       podocytes




                    Protéinurie et lésion histologique de type HSF



                                                  Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
*: SuPar: Soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
Pathogénie de la HSF chez le Tx
• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la
  récidive de la HSF après la Tx
• Abaissement des taux après plasmaphérèses et
  association avec la réémission de la maladie.
• Mais, ces taux élevés ( > 3000 pg/ml) ont été
  aussi trouvés chez des patients sans récidive de
  la HSF
                            Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
Pathogénie de la HSF chez le Tx
• Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la
  récidive de la HSF après la Tx
• Abaissement des taux après plasmaphérèses et
  association avec la réémission de la maladie.
• Mais, ces taux élevés (> 3000 pg/ml) ont été
  aussi trouvés chez des patients sans récidive
  de la HSF
Anomalies des lymphocytes T et/ou B
Facteurs circulants
Hyperfiltration
Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)




              Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Anomalies des lymphocytes T et/ou B
Facteurs circulants
Hyperfiltration
Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)




                                Lésion podocytaire




            Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Anomalies des lymphocytes T et/ou B
                Facteurs circulants
                Hyperfiltration
                Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)




                                                Lésion podocytaire



                                                  Perte podocytaire



       < 20 %                    20-40 %                         > 40 %


Protéinurie transitoire    Protéinurie persistante     Altération progressive
et expansion mésangiale            et HSF              de la fonction du greffon
                               Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Anomalies des lymphocytes T et/ou B
          Facteurs circulants
          Hyperfiltration
          Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR)



         Protéinurie
                                            Lésion podocytaire
            TGF
 Vascular Endothelial Growth
           Factor                             Perte podocytaire

Angiotensine II et du stress de
        cisaillement
                                                      HSF
 Signalisation de la néphrine


                                            Cicatrisation progressive
                                               et perte de fonction
                           Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Classification de Columbia
           Tip (TIP)           Forme avec collapsus (COL)   Forme cellulaire (CELL)




                    Forme péri-hilaire (PH)        Forme classique
D'Agati V. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):117-34
Pronostic selon la variante
histologique
• TIP:
  ▫ Souvent sensible aux corticoïdes.
  ▫ Progresse rarement au stade de l’IRCT.
• COL:
  ▫ Pronostic sévère.
  ▫ Réponse pauvre ou absence de réponse.
• NOS, PH et CELL:
  ▫ Pronostic intermédiaire.
                                 Stokes MB et al. Kidney Int 2004.
                                 Thomas DB et al. Kidney Int 2006
Expérience de Necker
• Matériel et méthodes:
 ▫ Période: 1996-2006
 ▫ N= 875 transplantés rénaux




                                G. Canaud Necker 2009
Fréquence…..

                         Récidive
                          N=23



    HSF primitive   Incidence= 42,6 %
       N=54



                    Pas de récidive
                        N= 31


                       G. Canaud Necker 2009
Moment de la récidive….


                            Immédiate (< 48 h)

                            Précoce (< 3 mois)

                            Tardive (> 3 mois)




                          G. Canaud Necker 2009
Facteurs de risque de la récidive :
étude univariée
                     Groupe      Groupe non              P=
                     récidive     récidive
Age à l’apparition   16,7±ç,6     23,8±10,3             0,01
de la protéinurie
 Récidive sur une      8/9          0/7                0,001
greffe précédente
Délai avant l’IRCT    2,8±1,7       5±5                 0,00’
       (ans)
 Durée de l’HD       2,3±2,3       5±3 ,8               0,04

  Age donneur        49,9±13,7    42,5±13,7             0,04
     (ans)


                                              G. Canaud Necker 2009
Facteurs de risque de la récidive :
étude multivariée
                     Groupe     Groupe non              P=
                     récidive    récidive

 Récidive sur une      8/9         0/7                0,001
greffe précédente

Délai avant l’IRCT   2,8±1,7       5±5                 0,00’
       (ans)

 Durée de l’HD       2,3±2,3      5±3 ,8               0,04




                                             G. Canaud Necker 2009
Le risque est majoré….
• En cas de greffe pédiatrique
• Récidive sur une première greffe rénale
• Résistance au traitement corticoïde ou
  immunosuppresseur
• Prolifération mésangiale ?
• Durée de la dialyse avant la TX
• Age du donneur ?
• Evolution rapide vers l’IRCT
Survie du greffon rénal….




                        G. Canaud Necker 2009
Matériel et méthode…
• HSF primitive prouvée par PBR associée à une
  évolution vers l’IRCT (enfants et adultes).
• Biopsies réalisées:
 ▫ Sur les reins natifs.
 ▫ Après la TX systématiquement au 3ème et au 12ème
   mois.
 ▫ Après la TX, à la récidive de la protéinurie.
 ▫ Après la TX, en cas d’IRA.
• Classification de Columbia pour chaque biopsie
                                    G. Canaud Necker 2009
HSF sur les reins natifs……




                         G. Canaud Necker 2009
Biopsies du greffon après récidive de
la protéinurie




                            G. Canaud Necker 2009
Biopsies du greffon et classification de
Columbia




                             G. Canaud Necker 2009
Si un traitement est donné en cas de
récidive après la greffe ?
• Rémission complète: disparition de la
  protéinurie (< 0,3 g/24 h)
• Rémission partielle: diminution de la
  protéinurie de plus de 50 %
• Absence de rémission: absence de la diminution
  de la protéinurie de plus de 50 %.
Stratégies du traitement du syndrome
néphrotique
                               Facteurs circulants et
                             récepteurs des podocytes
                                                         B- Protéger les podocytes:
                                                         Stabiliser les défenses naturelles,
                                                         bloquer l’activation des
A-Diminuer les facteurs de                                   récepteurs signalant les
perméabilité: diminuer la                                      cascades, optimiser les
synthèse ou éliminer les                                         facteurs hémodynamiques
cellules sources de la
circulation




                    C- Protéger l’endothélium : bloquer la digestion
                    des glycoprotéines, optimiser les VEGF et les antioxydants
                    D- Protéger le rein : stratégies anti-inflammatoires
                    et anti-fibrotiques , contrôle lipidique

                                              Clin J Am Soc Nephrol 5: 2115–2121, 2010
Stratégie                                         Traitement courant et potentiel


Diminuer le taux des facteurs de                  Agents cytotoxiques, PP/IA, AC
perméabilité circulants:                          bloqueurs, récepteurs solubles, piège
                                                  à cytokines

Protéger les podocytes par la                     Corticoïdes, CsA, 20-HETE , 8-9 EET,
stabilisation des défenses naturelles             oxyde nitrique du donneur, éboueurs
ou par le blocage de l’activation                 ROS, antagonistes des récepteurs,
                                                  inhibiteurs de la voie de signalisation,
                                                  contrôle du flux capillaire et de la
                                                  pression
Protéger l’endothélium                            VEGF, inhibiteurs de la sérine
                                                  protéase

Protéger le rein de la fibrose                    Inhibiteurs du SRAA, antiTNF,
                                                  antiTGF, fibrates et statines

PP/IA: plasmaphérèses/immunodsorption. 20-HETE: 20-hydroxyeicosatetraenoic acid.
8-9 EET: 8,9-eicosatrieneoic acid; NO: oxyde d’azote, ROS: radicaux libres d’oxygène
Stratégie                               Traitement courant et potentiel




Diminuer le taux des facteurs           Agents cytotoxiques,
circulants de perméabilité              plasmaphérèses/Immunoadsorption
glomérulaire


Protéger les podocytes par la           Corticoïdes, Ciclosporine
stabilisation des défenses naturelles
ou par le blocage de l’activation


Protéger le rein de la fibrose          Inhibiteurs du SRAA, fibrates et
                                        statines
G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Définition de la récidive après Tx
• La récidive est définie par une protéinurie > 3
  g/24 h sans évidence de rejet aigu, de
  glomérulonéphrite ou de néphropathie
  d’allogreffe sur la PBR.
• Le traitement intensif a été débuté après 3 jours
  d’un syndrome néphrotique persistant sans
  amélioration spontanée.

                    G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Stratégie thérapeutique
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Résultats




            G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
Tx entre 1996 et 2007 (récidive : 56 %):
                                           Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.
10 séances d’EP préemptives
Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.
WAVE-1




                  COFILIN      CnA                 NFAT




                            SYNAPTODINE




*: Calcineurine                J Cell Mol Med 2012 Feb;16(2):218-27.
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Le Rituximab……
• Le Rituximab peut directement se lier à des
  molécules autre que CD20, tel que SMPDL-3b,
  exprimée au niveau des podocytes humains.
• L'exposition in vitro des podocytes à des sérums
  de patients atteints de HSF provoque une baisse
  de la SMPDL-3b:
 ▫ une protéine impliquée dans le remodelage de
   l'actine), ce qui peut être empêché par le
   Rituximab.
                          Sci Ttans Med 2011 Jun 1;3(85):85
Rituximab……..




*: réémission partielle ou complète dans 64 % des cas
                                                        J Transplant 2011; 2011: 374213.
Rituximab……..




                J Transplant 2011; 2011: 374213.
Rituximab……..




                J Transplant 2011; 2011: 374213.
Les inhibiteurs du SRAA




               Transpl Int 2009; 22: 1110–1113.
(SYNDROME NEPHROTIQUE CORTICO-
         RESISTANT)
Ciclosporine par voie IV

• Le plus tôt possible avant le bloc sur 24 h: dés
  les résultats du cross match.
• pendant 4 jours: 3 à 4 mg/kg/j à diluer dans
  500 ml de G5% flacon en verre (liposoluble)
• la perfusion doit passer sur 24h.
• le taux sanguin correspond à un T0 dit plateau
  objectif 300ng/ml(+ ou – 50).
                       J. Dantal (22/02/2011)
                       Service de Néphrologie et de transplantation
                       Nantes
Au 4ème Jour




     Pas de récidive                                Récidive


   Ciclosporine per Os                   Diagnostic : prot > 1 g/24 h
(Taux résiduel entre 200 et                   sans autre raison
       250 ng/ml)
                                            PBR avec électronique

                                           Ciclosporine IV sur 24 h
                                           pendant 15 jours au max


                                J. Dantal (22/02/2011)
                                Service de Néphrologie et de transplantation
                                Nantes
Les échanges plasmatiques….
• 3 EP consécutifs puis 3 EP /semaine à diminuer
  progressivement …
• Volume traité 50ml/kg
• Restitution avec de l’albumine 4%
• Le nombre d’EP est guidé par le niveau de
  protéinurie
• Objectif : Protéinurie < 0, 5 gr / J
                      J. Dantal (22/02/2011)
                      Service de Néphrologie et de transplantation
                      Nantes
Autres ….
• En cas d’absence de réémission ou de réémission
  partielle :
 ▫ administration précoce du Rituximab à la dose de 375
   mg/m2 (débuter par une dose unique).
 ▫ Si Sirolimus prescrit : switch vers anti-calcineurine .
 ▫ Dose maximum tolérée des inhibiteurs du système
   rénine-angiotensine.

                      Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
Conclusion…
• La récidive de la HSF primitive est fréquente après
  la Tx rénale et est associée à une perte accélérée du
  greffon.
• Malgré les remarquables progrès réalisés dans la
  compréhension de la pathogénie de la HSF,
  l’évolution des patients atteints n’a pas vraiment
  changé.
• Récemment, de nouvelles pistes basées sur
  l’investigation des anomalies immunitaires et de la
  perte progressive podocytaire semblent
  prometteuses.
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Focal segmental glomerulosclerosis and transplantation

  • 1. INTRODUCTION • HSF: lésion glomérulaire à caractère segmentaire et focal • Cause d’IRCT: ▫ 11 % de l’enfant ▫ 1-5 % de l’adulte. • Récidive après transplantation rénale:25-50 % ▫ 80-90 % en cas de 1ère perte de greffon par récidive. Kitiyakara, AJKD 2004
  • 2. Classification des HSF Causes génétiques HSF adaptative Nephrine, podocine, Réduction néphronique, CD2AP, WT1…. Drépanocytose, Cardiopathie congénitale cyanogène, Obésité, … HSF Associées aux virus Induites par les secondaire Parvovirus B19, VIH, CMV, médicaments SV40 Pamidronate, IFN , héroïne, anabolisants, lithium, Sirolimus Causes Tumorales Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome d'activation macrophagique HSF primitive « Désordres à complexes immuns »
  • 3. Classification des HSF Causes génétiques HSF adaptative Nephrine, podocine, Réduction néphronique, CD2AP, WT1…. Drépanocytose, Cardiopathie congénitale cyanogène, Obésité, … HSF Associées aux virus Induites par les secondaire Parvovirus B19, VIH, CMV, médicaments SV40 Pamidronate, IFN , héroïne, anabolisants, lithium, Sirolimus Causes Tumorales Hemopathies, notamment lymphomes, Thymome, Syndrome d'activation macrophagique HSF primitive « Désordres à complexes immuns »
  • 4.
  • 5. Pathogénie de la HSF primitive ▫ Cas de SN chez le NN de patientes atteintes d’un SN corticorésistant avec HSF. ▫ Récidive de protéinurie immédiatement après la TX et améliorée par les échanges plasmatiques. ▫ Protéinurie rapidement résolutive chez les receveurs de reins prélevés chez les donneurs en poussée de SN corticorésistants.
  • 6. Un cas clinique….. Gallon L A. Resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis after retransplantation. N Engl J Med 2012; 366: 1648–1649.
  • 7. Pathogénie de la HSF primitive…. Sahali D, Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):180-92.
  • 8. Cytokines cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1) McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2115–2121.
  • 9. Cytokines cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1) Diminue l’expression de la néphrine dans les cultures podocytaires McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2115–2121.
  • 10. Cytokines cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1) Blocage de la perméabilité McCarthy ET. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2115–2121.
  • 11. SuPar* circulante Activation de l’Intégrine b3 Podocytaire (ITGb3 ) Effacement des pieds des podocytes Protéinurie et lésion histologique de type HSF Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960. *: SuPar: Soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
  • 12. Pathogénie de la HSF chez le Tx • Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx • Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie. • Mais, ces taux élevés ( > 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF Wei C. Nat Med 2011; 17: 952–960.
  • 13. Pathogénie de la HSF chez le Tx • Des taux élevés de suPAR sont prédictifs de la récidive de la HSF après la Tx • Abaissement des taux après plasmaphérèses et association avec la réémission de la maladie. • Mais, ces taux élevés (> 3000 pg/ml) ont été aussi trouvés chez des patients sans récidive de la HSF
  • 14. Anomalies des lymphocytes T et/ou B Facteurs circulants Hyperfiltration Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  • 15. Anomalies des lymphocytes T et/ou B Facteurs circulants Hyperfiltration Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Lésion podocytaire Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  • 16. Anomalies des lymphocytes T et/ou B Facteurs circulants Hyperfiltration Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Lésion podocytaire Perte podocytaire < 20 % 20-40 % > 40 % Protéinurie transitoire Protéinurie persistante Altération progressive et expansion mésangiale et HSF de la fonction du greffon Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  • 17. Anomalies des lymphocytes T et/ou B Facteurs circulants Hyperfiltration Toxicité des immunosuppresseurs (Inhibiteurs de la mTOR) Protéinurie Lésion podocytaire TGF Vascular Endothelial Growth Factor Perte podocytaire Angiotensine II et du stress de cisaillement HSF Signalisation de la néphrine Cicatrisation progressive et perte de fonction Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  • 18.
  • 19. Classification de Columbia Tip (TIP) Forme avec collapsus (COL) Forme cellulaire (CELL) Forme péri-hilaire (PH) Forme classique D'Agati V. Semin Nephrol. 2003 Mar;23(2):117-34
  • 20. Pronostic selon la variante histologique • TIP: ▫ Souvent sensible aux corticoïdes. ▫ Progresse rarement au stade de l’IRCT. • COL: ▫ Pronostic sévère. ▫ Réponse pauvre ou absence de réponse. • NOS, PH et CELL: ▫ Pronostic intermédiaire. Stokes MB et al. Kidney Int 2004. Thomas DB et al. Kidney Int 2006
  • 21.
  • 22. Expérience de Necker • Matériel et méthodes: ▫ Période: 1996-2006 ▫ N= 875 transplantés rénaux G. Canaud Necker 2009
  • 23. Fréquence….. Récidive N=23 HSF primitive Incidence= 42,6 % N=54 Pas de récidive N= 31 G. Canaud Necker 2009
  • 24. Moment de la récidive…. Immédiate (< 48 h) Précoce (< 3 mois) Tardive (> 3 mois) G. Canaud Necker 2009
  • 25. Facteurs de risque de la récidive : étude univariée Groupe Groupe non P= récidive récidive Age à l’apparition 16,7±ç,6 23,8±10,3 0,01 de la protéinurie Récidive sur une 8/9 0/7 0,001 greffe précédente Délai avant l’IRCT 2,8±1,7 5±5 0,00’ (ans) Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04 Age donneur 49,9±13,7 42,5±13,7 0,04 (ans) G. Canaud Necker 2009
  • 26. Facteurs de risque de la récidive : étude multivariée Groupe Groupe non P= récidive récidive Récidive sur une 8/9 0/7 0,001 greffe précédente Délai avant l’IRCT 2,8±1,7 5±5 0,00’ (ans) Durée de l’HD 2,3±2,3 5±3 ,8 0,04 G. Canaud Necker 2009
  • 27. Le risque est majoré…. • En cas de greffe pédiatrique • Récidive sur une première greffe rénale • Résistance au traitement corticoïde ou immunosuppresseur • Prolifération mésangiale ? • Durée de la dialyse avant la TX • Age du donneur ? • Evolution rapide vers l’IRCT
  • 28. Survie du greffon rénal…. G. Canaud Necker 2009
  • 29.
  • 30. Matériel et méthode… • HSF primitive prouvée par PBR associée à une évolution vers l’IRCT (enfants et adultes). • Biopsies réalisées: ▫ Sur les reins natifs. ▫ Après la TX systématiquement au 3ème et au 12ème mois. ▫ Après la TX, à la récidive de la protéinurie. ▫ Après la TX, en cas d’IRA. • Classification de Columbia pour chaque biopsie G. Canaud Necker 2009
  • 31. HSF sur les reins natifs…… G. Canaud Necker 2009
  • 32. Biopsies du greffon après récidive de la protéinurie G. Canaud Necker 2009
  • 33. Biopsies du greffon et classification de Columbia G. Canaud Necker 2009
  • 34.
  • 35.
  • 36. Si un traitement est donné en cas de récidive après la greffe ? • Rémission complète: disparition de la protéinurie (< 0,3 g/24 h) • Rémission partielle: diminution de la protéinurie de plus de 50 % • Absence de rémission: absence de la diminution de la protéinurie de plus de 50 %.
  • 37.
  • 38. Stratégies du traitement du syndrome néphrotique Facteurs circulants et récepteurs des podocytes B- Protéger les podocytes: Stabiliser les défenses naturelles, bloquer l’activation des A-Diminuer les facteurs de récepteurs signalant les perméabilité: diminuer la cascades, optimiser les synthèse ou éliminer les facteurs hémodynamiques cellules sources de la circulation C- Protéger l’endothélium : bloquer la digestion des glycoprotéines, optimiser les VEGF et les antioxydants D- Protéger le rein : stratégies anti-inflammatoires et anti-fibrotiques , contrôle lipidique Clin J Am Soc Nephrol 5: 2115–2121, 2010
  • 39. Stratégie Traitement courant et potentiel Diminuer le taux des facteurs de Agents cytotoxiques, PP/IA, AC perméabilité circulants: bloqueurs, récepteurs solubles, piège à cytokines Protéger les podocytes par la Corticoïdes, CsA, 20-HETE , 8-9 EET, stabilisation des défenses naturelles oxyde nitrique du donneur, éboueurs ou par le blocage de l’activation ROS, antagonistes des récepteurs, inhibiteurs de la voie de signalisation, contrôle du flux capillaire et de la pression Protéger l’endothélium VEGF, inhibiteurs de la sérine protéase Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, antiTNF, antiTGF, fibrates et statines PP/IA: plasmaphérèses/immunodsorption. 20-HETE: 20-hydroxyeicosatetraenoic acid. 8-9 EET: 8,9-eicosatrieneoic acid; NO: oxyde d’azote, ROS: radicaux libres d’oxygène
  • 40. Stratégie Traitement courant et potentiel Diminuer le taux des facteurs Agents cytotoxiques, circulants de perméabilité plasmaphérèses/Immunoadsorption glomérulaire Protéger les podocytes par la Corticoïdes, Ciclosporine stabilisation des défenses naturelles ou par le blocage de l’activation Protéger le rein de la fibrose Inhibiteurs du SRAA, fibrates et statines
  • 41.
  • 42. G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 43. Définition de la récidive après Tx • La récidive est définie par une protéinurie > 3 g/24 h sans évidence de rejet aigu, de glomérulonéphrite ou de néphropathie d’allogreffe sur la PBR. • Le traitement intensif a été débuté après 3 jours d’un syndrome néphrotique persistant sans amélioration spontanée. G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 45. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 46. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 47. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 48. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 49. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 50. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 51. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 52. Résultats G Canaud. Am J Transplant 2009; 9: 1081–1086
  • 53. Tx entre 1996 et 2007 (récidive : 56 %): Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501. 10 séances d’EP préemptives
  • 54. Pediatr Transplant 2011 Aug;15(5):495-501.
  • 55.
  • 56. WAVE-1 COFILIN CnA NFAT SYNAPTODINE *: Calcineurine J Cell Mol Med 2012 Feb;16(2):218-27.
  • 57. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  • 58. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  • 59.
  • 60.
  • 61. Le Rituximab…… • Le Rituximab peut directement se lier à des molécules autre que CD20, tel que SMPDL-3b, exprimée au niveau des podocytes humains. • L'exposition in vitro des podocytes à des sérums de patients atteints de HSF provoque une baisse de la SMPDL-3b: ▫ une protéine impliquée dans le remodelage de l'actine), ce qui peut être empêché par le Rituximab. Sci Ttans Med 2011 Jun 1;3(85):85
  • 62. Rituximab…….. *: réémission partielle ou complète dans 64 % des cas J Transplant 2011; 2011: 374213.
  • 63. Rituximab…….. J Transplant 2011; 2011: 374213.
  • 64. Rituximab…….. J Transplant 2011; 2011: 374213.
  • 65.
  • 66. Les inhibiteurs du SRAA Transpl Int 2009; 22: 1110–1113.
  • 67.
  • 69. Ciclosporine par voie IV • Le plus tôt possible avant le bloc sur 24 h: dés les résultats du cross match. • pendant 4 jours: 3 à 4 mg/kg/j à diluer dans 500 ml de G5% flacon en verre (liposoluble) • la perfusion doit passer sur 24h. • le taux sanguin correspond à un T0 dit plateau objectif 300ng/ml(+ ou – 50). J. Dantal (22/02/2011) Service de Néphrologie et de transplantation Nantes
  • 70. Au 4ème Jour Pas de récidive Récidive Ciclosporine per Os Diagnostic : prot > 1 g/24 h (Taux résiduel entre 200 et sans autre raison 250 ng/ml) PBR avec électronique Ciclosporine IV sur 24 h pendant 15 jours au max J. Dantal (22/02/2011) Service de Néphrologie et de transplantation Nantes
  • 71. Les échanges plasmatiques…. • 3 EP consécutifs puis 3 EP /semaine à diminuer progressivement … • Volume traité 50ml/kg • Restitution avec de l’albumine 4% • Le nombre d’EP est guidé par le niveau de protéinurie • Objectif : Protéinurie < 0, 5 gr / J J. Dantal (22/02/2011) Service de Néphrologie et de transplantation Nantes
  • 72. Autres …. • En cas d’absence de réémission ou de réémission partielle : ▫ administration précoce du Rituximab à la dose de 375 mg/m2 (débuter par une dose unique). ▫ Si Sirolimus prescrit : switch vers anti-calcineurine . ▫ Dose maximum tolérée des inhibiteurs du système rénine-angiotensine. Cravedi P et al. Am J Transplant 2013; 13: 266-274.
  • 73. Conclusion… • La récidive de la HSF primitive est fréquente après la Tx rénale et est associée à une perte accélérée du greffon. • Malgré les remarquables progrès réalisés dans la compréhension de la pathogénie de la HSF, l’évolution des patients atteints n’a pas vraiment changé. • Récemment, de nouvelles pistes basées sur l’investigation des anomalies immunitaires et de la perte progressive podocytaire semblent prometteuses.