Le document présente une synthèse des gammapathies monoclonales, en se concentrant sur leur classification, la reconnaissance des différentes formes, et les méthodes de diagnostic. Il détaille également les aspects cliniques des myélomes, les traitements disponibles et les critères de suivi des patients. Enfin, il souligne l'importance de la surveillance et l'évolution des traitements dans la prise en charge de ces pathologies.

1. Association Raymond Teyrouz Les Dysglobulinémies Dr Charles Foussard Centre Hospitalier Universitaire d’Angers FMC du 12 octobre 2010

2. Introduction Pics monoclonaux : diversité des situations Fréquence Circonstances de découverte Conduite à tenir devant un pic à l’électrophorèse des protéïnes Quel bilan complémentaire Quelle surveillance Myélomes : évolution rapide des traitements éléments de surveillance Mardi 12 octobre 2010 Charles Foussard – CHU ANGERS Ch. FOUSSARD

3. Reconnaissance de gammapathies monoclonales (1) Electrophorèse des protéïnes sériques et immunofixation : Electrophorèse des protéïnes sériques en gel d’agarose : Méthode de détection et de quantification de la taille de la protéïne monoclonale Immunofixation : Après reconnaissance d’une bande localisée à l’électrophorèse, nécessaire à la confirmation du composant M (monoclonal) et les type des chaines : Légères : kappa ou lambda Lourdes : gamma, alpha, delta ou mu (IgG, IgA, IgD ou IgM) Ch. FOUSSARD

4. Reconnaissance de gammapathies monoclonales (2) Etudes quantitatives des Immunoglobulines Electrophorèse des protéïnes urinaires et immunofixation : urines de 24 heures Etude (dosage) des chaînes légères libres sériques Ch. FOUSSARD

5. Classification des gammapathies monoclonales Ch. FOUSSARD

6. Classification des gammapathies monoclonales (1) Gammapathies monoclonales malignes (1) : Myélome Multiple : « Avéré » « smouldering myeloma » Leucémie plasmocytaire Myélome non secrétant Myélome à Ig D POEMS : polyneuropathy, organomegalie, endocrinopathie, protéïne M, atteinte cutanée Plasmocytomes : Solitaire d’un os Plasmocytome extra-médullaire Ch. FOUSSARD

7. Classification des gammapathies monoclonales (2) Gammapathies monoclonales malignes (2) : Macroglobulinémie de Waldenström Leucémie lymphoïde chronique Lymphome malin (bas-grade) Lymphopathies malignes diverses Maladies des chaînes lourdes Amylose Ch. FOUSSARD

8. Classification des gammapathies monoclonales (3) MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance) ou gammapathies monoclonales d’étiologie indéterminée : Bénignes (IgG, IgA, IgD, IgM et , rarement à chaînes légères) Associées à des cancers non connus pour produire des protéïnes M Gammapathies biclonales ou triclonales Protéïnurie idiopathique de Bence- Jones Ch. FOUSSARD

9. PREVALENCE (Mayo Clinic) Ch. FOUSSARD Amylose 11% SMM 6% Plasmocytomes 1% Slymprolif. 4% Macro 3% Myélome Mult. 18% MGUS 51% autres 6%

10. Types de protéïnes monoclonales : Mayo Clinic en 2005 Ch. FOUSSARD biclonal 6% Chaînes légères 5% IgD 1% IgA 12% IgM 20% IgG 56%

11. F M C Association Raymond Teyrouz LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES « BENIGNES » (MGUS) Ch. FOUSSARD

12. LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES « BENIGNES » (MGUS) Définition Histoire naturelle Circonstances de découverte Conduite pratique GAMMAPATHIES MONOCLONALES Ch. FOUSSARD

13. LES GAMMAPATHIESMONOCLONALES « BENIGNES » ou mieux MGUS Définition Le diagnostic d'IgG, d'IgA, d’IgM ou de BJ monoclonal " bénigne " ne peut être envisagé qu'en l'absence de prolifération lympho-plasmocytaire anormale Le seul critère formel est évolutif : une surveillance prolongée doit établir la stabilité et le caractère isolé de l'anomalie . Environ 2/3 des Ig monoclonales sont, lors de leur découverte, des Ig monoclonales "apparemment bénignes" . Le terme « d’étiologie indéterminée » leur est maintenant préféré, car certaines d’entre elles vont se transformer en gammapathies monoclonales malignes Myélome (IgG, IgA, Protéïne de Bence Jones) Maladie de Waldenström Ch. FOUSSARD

14. LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES MGUS : PREVALENCE SELON AGE ET SEXE Age Hommes Femmes Total 50-59 2 % 1.4 % 1.7 % 60-69 3.7 % 2.3 % 3. % 70-79 5.6 % 3.8 % 4.6 % >80 8.3 % 6. % 6.6 % Total 3.7 % 2.9 % 3.2% Ch. FOUSSARD

15. Histoire naturelle Le suivi prolongé de sujets ayant une Ig monoclonale de signification indéterminée montre que certaine d'entre elles peuvent rester stables et isolées pendant de nombreuses années . suivi de la MAYO CLINIC portant sur 241 personnes pendant 0 à 39 ans . Chez tous les patients, le taux du composé monoclonal est < 30 g/l et la plasmocytose médullaire inférieure à 10 % Au terme de l'étude : Ig stable et vivants : 6 % (follow-up=33 ans) &quot; et décédés d'autre cause : 57 % augmentation isolée : 10 % transformation maligne ou amylose : 27 % LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES « BENIGNES » MGUS Ch. FOUSSARD

16. LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES « BENIGNES » MGUS Circonstances de découverte aucun des symptomes osseux, hématologiques ou rénaux du myélome ne peut, par définition, révéler une Ig monoclonales &quot;apparemment bénignes&quot; découverte fortuite +++ découverte lors d'exploration d'affections connues pour favoriser son apparition : 4 types infections surtout virus : sida, CMV, EBV maladies hépatiques déficits immunitaires primitifs ou acquis maladies systémiques : Gougerot-Sjögren Ch. FOUSSARD

17. FACTEURS PREDICTIFS DE PROGRESSION DES MGUS (1) Importance de la protéïne M au départ : Risque de myélome ou autre maladie maligne à 20 ans 5 g/l ou moins 14% 15 g/l 2 fois plus 25 g/l ou plus 49% (4 à 6 fois plus) Nature la protéïne monoclonale : IgA et IgM > IgG Ch. FOUSSARD

18. FACTEURS PREDICTIFS DE PROGRESSION DES MGUS (2) Plasmocytose moëlle : résultats contradictoires Ratio anormal de chaînes légères libres  /  (0.26 à 1.65) détecté chez 1/3 des patients Risque de transformation x 2.5 : 7.6 % à 15 ans Ch. FOUSSARD

19. MODEL PREDICTIF DE PROGRESSION DES MGUS (3) 3 facteurs : Ratio anormal de chaînes légères libres  /  MGUS non IgG Protéïnes M > 15 g/l Résultats : risque de progression à 20 ans 3 facteurs : 58% 2 facteurs : 37% 1 facteur : 21% 0 facteur : 5% Ch. FOUSSARD

20. Conduite pratique Ni trop, ni trop peu !!! exploration &quot; comme un myélome » ? : excessif mais … Éliminer une autre gammapathie maligne caractéristiques distinctives suivi : le seul critère permettant d'affirmer le caractère réellement bénin d'une Ig monoclonale est évolutif Tous les 4 mois, 1 an puis régulièrement (1 à 2 fois/an) Examen clinique + interrogatoire Biologie : NF + plaquettes, electrophorèse simple (+ ou – urinaire), et selon nature et évolution de la protéïne M : Ca + créatinine + CRP LES GAMMAPATHIES MONOCLONALES « BENIGNES » MGUS Ch. FOUSSARD

21. F M C Association Raymond Teyrouz Macroglobulinémies monoclonales Ig M Ch. FOUSSARD

22. SIGNIFICATION D'UNE MACROGLOBULINEMIE MONOCLONALE (Ig M) Le clone lymphoïde B : Macroglobulinémies monoclonales transitoires Macroglobulinémies MGUS Macroglobulinémie de Waldenström Autres syndromes lymphoprolifératifs Conséquences symptomatiques propres à l'IgM monoclonale : Hyperviscosité hypervolémie hémolyse par agglutinines froides Ch. FOUSSARD

23. F M C Association Raymond Teyrouz Myélomes ( Ig G , Ig A , Ig D - BJ - non excrétant ) Ch. FOUSSARD

24. MYELOME MULTIPLE DEFINITION : prolifération maligne de cellules plasmocytaires au niveau de la moëlle osseuse par l’association de 3 syndromes : BIOCHIMIQUE : Immunoglobuline sérique HEMATOLOGIQUE : Plasmocytose médullaire OSSEUX : Lacunes à l’emporte pièce Ch. FOUSSARD

25. MYELOME Diagnostic : 2 des 3 critères immunoglobuline monoclonale sérique et/ou urinaire cellules plasmocytaires médullaires ( > 10 % ) ou cellules très anormales lésoins osseuses ostéo-lytiques, « à l’emporte-pièce » Ch. FOUSSARD

26. MYELOME ASYMPTOMATIQUE Plasmocytose médul. > 10 % et/ou Pic monoclonal > 30 g/l Aucun des critères du CRAB ( hyperCalcémie, insuf. Rénale, Anémie, pas de lésions ostéo-lytiques Bone) « Surveillance armée » Ch. FOUSSARD

27. MYELOME : Entités particulières Myélome à chaînes légères : Pic monoclonal sanguin inconstant ou peu élevé Protéïne urinaire à chaïne légère kappa ou lambda Fréquence de l’atteinte rénale Myélome non excrétant : Pas d’exportation ni sanguine ni urinaire de la protéïne monoclonale Ch. FOUSSARD

28. MYELOME : Facteurs pronostiques Stades selon Salmon et Durie Albumine Taux de Béta-2 microglobulines Anomalies cytogénétiques : Défavorables : Délétion 13 t(4;14) ou t(14;16) ou t(14;20) en FISH Del 17p 13 en FISH Favorables : Hyperdiploïdie T(11;14) ou t(6;14) en FISH Ch. FOUSSARD

29. Anciennes mol. Melphalan : doses conventionnelles Haute dose CPM (Arac, BCNU, Vincristine ?) Adriamycine Corticoïdes Nouvelles mol. Thalidomide (per os) Bortézomide = Velcade (IV) Lénalidomide = Revlimid (per os) Thérapie allogénique TRAITEMENT DU MYELOME : Anciennes et nouvelles molécules Ch. FOUSSARD

30. TRAITEMENT DU MYELOME : Nouvellement diagnostiqué Sujet âgé Sujet jeune 1 - réduction tumorale M P T (melphalan, prednisone, thalidomide) Velcade-Dex M P V (melphalan, pred. Velcade) Vel Thal Dex (en essai) Revlimid ( + Dex) en essai 2 - Intensification Melphalan HD 1 ou 2 fois 3 - Entretien ? Thalidomide Revlimid en essai Ch. FOUSSARD

31. TRAITEMENT DU MYELOME : Myélome en rechute Thal. + Dex + CPM Velcade + Dex (Doxo liposomale ? ) Revlimide + Dex Revlimid + Velcade + Dex Melphalan HD Allogreffe Ch. FOUSSARD

32. TRAITEMENT DU MYELOME : Effets second. des nouvel. molécules Neuropathies périphérique : Thal Bor Risque thrombogène : Thal Lén Toxicité Hématologique : Lén > Bor > Thal Ch. FOUSSARD

33. TRAITEMENT DU MYELOME : Autres Traitements Biphosphonates Cimentoplastie Radiothérapie Immunoglobulines polyvalentes EPO Ch. FOUSSARD

34. SURVEILLANCE DU MYELOME : L’état général Les symptomes La biologie : NFS Chacune des 3 lignées Créatinine (surveillance rénale) Calcémie Electrophorèse standart des protéïnes sang (et urines) CRP Ch. FOUSSARD

35. GAMMAPATHIES MONOCLONALES CONCLUSIONS Fréquence en augmentation constante Très grande diversité Les plus fréquentes ne sont pas graves Mais les plus graves nécessitent, parfois, des traitements d’urgence, très spécifiques : Décompression neuro-chirurgicale ou radiothérapique Hypercalcémie Insuf. Rénale Le traitement du myélome évolue très rapidement (Intergroupe Français du Myélome) Ch. FOUSSARD