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Watier ppp lyon 2013
Le document traite des biomédicaments et biosimilaires comme des avancées majeures dans l'industrie pharmaceutique, avec un historique des anticorps thérapeutiques et des innovations dans leur production. Il souligne les différences entre médicaments et biomédicaments, notamment en termes de biodégradabilité, de spécificité de voie d'administration et de risques d'immunogénicité. Enfin, il aborde les défis liés à la reproduction des biomédicaments et le besoin de démontrer la biosimilitude pour les biosimilaires.
Watier ppp lyon 2013
- 1. Biomédicaments et biosimilaires : desmédicaments d’avenir pour l’industrie pharmaceutique Hervé Watier CHRU et Université de Tours UMR CNRS 7292 GDR CNRS 3260 « Anticorps et ciblage thérapeutiques » LabEx « MAbImprove » 8ème Printemps de la Production Pharmaceutique Lyon, 11 avril 2013
- 2. 1891-1894 Les premiers anticorpssur le marché « Le remède spécifique » La première thérapie ciblée ! Watier H. De la sérothérapie aux anticorps recombinants « nus », plus d’un siècle de succès en thérapie ciblée. Med Sci. 2009; 25: 999-1009.
- 3. Le chimiste, le médicament(drug), la synthèse chimique en laboratoire Le biologiste, la collecte d’un produit biologique (biologics), la fabrication par le vivant (ex. sérothérapie) Médicaments et biomédicaments : Deux conceptions historiquement opposées…
- 4. Les 4 périodesdes anticorps thérapeutiques 1 - L’antique sérothérapie sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes 2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D immunoglobulines intra-veineuse Médicaments extraitsd’organismes
- 5. Y Antigène Anticorps Anticorps monoclonaux 1975, CésarMilstein et Georges Köhler Cellules productrices d’anticorps Clones producteurs d’anticorps
- 6. Les 4 périodesdes anticorps thérapeutiques 1 - L’antique sérothérapie sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes 2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D immunoglobulines intra-veineuse 3 - Le faux-départ des anticorps monoclonaux murins OKT3 4 - L’envol des anticorps monoclonaux recombinants Médicaments extraitsd’organismes Médicaments debiotech
- 7. Les anticorps recombinants,des médicaments issus du génie génétique, fabriqués par des cellules-usines Gènes codant l’anticorps d’intérêt Production des anticorps recombinants = biomédicament, comme l’insuline, les facteurs de croissance, l’érythropoïétine, les interférons, le facteur VIII,… Multiplication cellulaire en bioréacteur CHO Sp2/0 NS0
- 8. Acm murins 1975 Acm chimériques 1984 Acmhumanisés 1988-1991 Acm intégralement humains 1994-1999 Humanisation Hybridome Ac. monoclonal Transfectants cellulaires Ac. monoclonal recombinant Recombinaison génétique Manipulation de l’ADN codant l’anticorps Avancées technologiques - brevets
- 10. 12 Ac anticancéreuxsur le marché (sur 35 Ac) Aucun issu de la recherche française Un seul sur le point d’être produit en France ~355 Ac en essais cliniques dont 165 Ac anti-cancéreux (soit ~45 %) ~1 Ac anti-cancéreux / an est approuvé Anticorps monoclonaux thérapeutiques en Oncologie Classification par aires thérapeutiques des anticorps monoclonaux en développement (source: Leem)
- 11. Médicaments…. et biomédicaments insuline 5700 Da aspirine 180 Da anticorps monoclonal 150 000 Da Biomédicaments = protéines ou glycoprotéines recombinantes Traitements substitutifs - Hormones, - Facteurs de croissance, - Facteurs de coagulation, - Enzymes du métabolisme Traitements modificatifs - Enzymes fibrinolytiques, - Vaccins, - Interférons et cytokines - Anticorps monoclonaux et protéines de fusion infinité de cibles
- 12. Médicament (smd) vs biomédicament? Ce qu’ils ont en commun, - produits inertes (≠ biothérapie) - produits formulés - PK et pharmacodynamie, - développement pré-clinique et clinique - variabilité inter-individuelle (dont pharmacogénétique) - effets indésirables (c’est du bio mais pas de la médecine douce…)
- 13. Médicament (smd) vs biomédicament? Ce qui est spécifique aux biomédicaments - biodégradables ! (à défaut d’être issus de l’agriculture bio…) - uniquement voie parentérale - galénique spécifique aux protéines (agrégats) - risque plus élevé d’immunogénicité (pas des haptènes), parfois recherchée dans le cas des vaccins - propriétés pharmacologiques restreintes par la barrière d’espèce - repliement des protéines et mélanges de glycoformes, impactant la pharmacodynamie et l’immunogénicité Structure 3D de l’étanercept
- 14. Particularités structurales d’unbiomédicament (1) Eventualité de modifications post-traductionnelles, en particulier glycosylation (C. eucaryotes) Techniques analytiques sophistiquées, type spectrométrie de masse, pour chaque site de glycosylation Polypeptide : fidélité de la transcription et de la traduction par la cellule-usine Glycosylation : processus difficilement contrôlable a priori
- 15. Dépend de lacellule-usine : - profil de glycosylation propre à chaque cellule / lignée / isolat cellulaire - rendement de synthèse glycosylation incomplète - mélange de glycoformes, quasi-impossibles à séparer Risques sur la solubilité, l’agrégabilité, la demi-vie, et l’immunogénicité ! (décor antigénique) Particularités structurales d’un biomédicament (2)
- 16. On ne copiepas un biomédicament comme on copie un médicament (la copie conforme est impossible à obtenir en pratique) Un biomédicament n’est pas généricable Il ne peut y avoir que des biosimilaires dont il faut prouver la « biosimilitude »
- 17. « Better antibodies,better developed, better used » http://mabimprove.univ-tours.fr/ GDR n°3260 « Anticorps et ciblage thérapeutique » 100 équipes en 2013, dont 1/3 privées
- 18.