Revue de la littérature sur l'angiogenèse tumorale et les principaux inhibiteurs utilisés en clinique pour le traitement des cancers. Cette revue évalue aussi les mécanismes de résistances développés par les tumeurs contre les inhibiteurs de l'angiogenèse. Cette présentation orale a été faite à Rouen le 20/04/2017 dans le cadre du congrès de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique.

1. Actualités sur les traitements
anti-angiogéniques en oncologie
Prof. Eric RAYMOND
Service de cancérologie
Hôpital Saint-Joseph – 75014 Paris

2. Hypothèses de FOLKMAN en 1971
Le “Switch ” angiogenique
20-04-2017 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Somatic
Mutation
Small
Avascular
Tumor
Tumor Secretion of
Proangiogenic
Factors Stimulates
Angiogenesis
Rapid Tumor Growth and
Metastasis
Angiogenic Inhibitors
May Reverse this Process
Somatic
Mutation
Small
Avascular
Tumor
Tumor Secretion of
Proangiogenic
Factors Stimulates
Angiogenesis
Rapid Tumor Growth and
Metastasis
Angiogenic Inhibitors
May Reverse this Process
Angiogenic
Switch

3. Bases biologiques du
développement de la néo-
angiogénèse tumorale
Partie I

4. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Un grand nombre de
tumeurs développent
une néo-angiogenèse
en condition hypoxique
(ou équivalente)

5. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Mécanismes moléculaires
d’activation de l’angiogenèse
tumorale
Faivre S, et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2010;39:811–826

6. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Peptides

7. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Communications
intercellulaires

8. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
De nombreux cofacteurs
moléculaires au delà de
VEGF/VEGFR participent à
l’angiogenèse tumorale

9. Les antiangiogéniques en
cancérologie
Partie II

10. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Principaux médicaments antiangiogeniques en cancérologie
Bevacizumab – VEGF-Trap - Ramucirumab

11. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
RECIST Choi criteria
HU
RECIST Réponse Stable Stable Progression Progression Progression
Choi Réponse Réponse Stable Réponse Progression Progression
Baseline
Changes
after
treatment
HU, Hounsfield units
Critères d’évaluation
Dreyer C, et al
ESMO 2012, Poster #1163P

12. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Double blind
Primary endpoint: PFS
n=340 (planned)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
1:1
Placebo*
(n=85)
Sunitinib
37.5 mg/day
orally, CDD*
(n=86)
Eligibility criteria
• Well-differentiated,
malignant pancreatic
endocrine tumour
• Disease progression
in past 12 months
• Not amenable to
treatment with
curative intent
Stratifiedby region
• Europe, Asia,
Americas, Australia
Study design
Crossover
at disease
progression
Study
closure†
Open-
label
sunitinib
on
extension
study
n=171 (recruited)
*With best supportive care; SSAs permitted; †Early study closure occurred owing to differences in deaths, serious AEs and PFS
CDD, continuous daily dosing
Raymond et al. N Engl J Med 2011;364:501–513
Pivotal phase III study of sunitinib in
advanced, progressive pNET

13. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
+ Second line HCC
Petites
molécules
(ATP-mimétiques)

14. Sunitinib: Une thérapie
‘multi-cible’
Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

15. Société Française de Pharmacologie et de ThérapeutiqueBergers G, et al. J Clin Invest. 2003;111:1287-1295
L’inhibition de
PDGFR et de
VEGFR exerce
un effet
synergique sur
le blocage de
l’angiogenèse

16. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
*P<0.02 vs. vehicle.†P<0.04 vs. vehicle.
CD31 = endothelial cells;
Type IV collagen = basement membrane
1. Yao VJ, et al. Poster presented at: 18th EORTC-NCI-AACR Symposium;
November 7–10, 2006; Prague, Czech Republic (abstr 78)
2. Paez-Ribes M, et al. Cancer Cell 2009;15:220–31
Sunitinib, Day 7Control
CD31
Type IV collagen
Control
CD31
Type IV collagen
100
80
60
40
20
0%Survie
Temps (semaines)
Control
Sunitinib
p=1.17x10-8
10 26
Croissance vasculaire 1
Survie 2
Sunitinib, Day 28
Sunitinib inhibe la
vascularisation et
prolonge la survie
dans le modèle
RIP-Tag

17. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Fenêtre thérapeutique

18. Effets vasculaires du sunitinib
Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

19. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
CAKI-1 and 786-0
Serova M, et al. Oncotarget 2016
Etude de la résistance
au sunitinib dans le
cancer du rein: Essais
cliniques chez la
souris

20. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
prétraitement
7 jours
oral SU11248, 50 mg/j
Coeur
Reins
SU11248 18FDG-PET
Response in GIST
With Primary
Resistance to
Imatinib

21. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
1. Réduction de
volume
2. Nécrose centrale
Deux types d’effets anti-
tumoraux peuvent être
observés avec le sunitinib

22. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
RECIST Choi criteria
HU
RECIST Réponse Stable Stable Progression Progression Progression
Choi Réponse Réponse Stable Réponse Progression Progression
Baseline
Changes
after
treatment
HU, Hounsfield units
Critères d’évaluation
Dreyer C, et al
ESMO 2012, Poster #1163P

23. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Stable par RECIST, Réponse par CHOI
Sunitinib
(n=12)
Everolimus
(n=10)
PR 1 1
SD 11 7
PD 0 2
Sunitinib
(n=12)
Everolimus
(n=10)
PR 9 2
SD 3 5
PD 0 3
RECIST criteria
CHOI criteria
Evaluation de la
réponse tenant
compte de
l’apparition de
zone de dé-
vascularisation
Dreyer C, et al
ESMO 2012, Poster #1163P

24. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Double blind
Primary endpoint: PFS
n=340 (planned)
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
1:1
Placebo*
(n=85)
Sunitinib
37.5 mg/day
orally, CDD*
(n=86)
Eligibility criteria
• Well-differentiated,
malignant pancreatic
endocrine tumour
• Disease progression
in past 12 months
• Not amenable to
treatment with
curative intent
Stratifiedby region
• Europe, Asia,
Americas, Australia
Study design
Crossover
at disease
progression
Study
closure†
Open-
label
sunitinib
on
extension
study
n=171 (recruited)
*With best supportive care; SSAs permitted; †Early study closure occurred owing to differences in deaths, serious AEs and PFS
CDD, continuous daily dosing
Raymond et al. N Engl J Med 2011;364:501–513
Pivotal phase III study of sunitinib in
advanced, progressive pNET

25. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Median progression-free survival (PFS) was
improved with sunitinib vs placebo
Overall survival (OS)
at the time of study closure
favoured sunitinib
over placebo
HR 0.41
(95% CI: 0.19–0.89; P=0.02)
Median OS was notreached
CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat; mPFS=median progression-free survival
Raymond E, et al. N Engl J Med 2011;364:501-13; Vinik A, et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl): abstr 4118
Estimates of Progression-free survival
(ITT Population)

26. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Median OS, 5 years after
study closure
Sunitinib: 38.6 months
(25.6–56.4)
Placebo: 29.1 months
(16.4–36.8)
HR 0.73
(95% CI: 0.50–1.06; P=0.094)
Group n Events
Sunitinib 86 55 (64%)
Placebo 85 58 (68%)
Median duration of follow-up:
67.4 months
A clinically relevant improvement of median OS by
9.5 months was observed with sunitinib
CI=confidence interval; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat
Faivre S, et al. Ann Oncol 2016;pii: mdw561. [Epub ahead of print]
OS (ITT population):
5 years after study
closure

27. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Biomarqueurs sanguins de
réponse au sunitinib dans
l’hépatocarcinome

28. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Toxicités potentielles des
antiangiogéniques

29. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Tous grades EIs ≥20%, n (%)
Sunitinib
(n=83)
Placebo
(n=82)
Diarrhées 49 (59) 32 (39)
Nausées 37 (45) 24 (29)
Asthénie 28 (34) 22 (27)
Vomissements 28 (34) 25 (30)
Fatigue 27 (32) 22 (27)
Blanchissement des cheveux 24 (29) 1 (1)
Neutropénies 24 (29) 3 (4)
Douleurs abdominales 23 (28) 26 (32)
Hypertension 22 (26) 4 (5)
Syndrome main-pied 19 (23) 2 (2)
Anorexie 18 (22) 17 (21)
Stomatites 18 (22) 2 (2)
Disgueusies 17 (20) 4 (5)
Epistaxis 17 (20) 4 (5)
Raymond E, et al. N Eng J Med 2011;364:501−513
Principaux effets
indésirables du
sunitinib

30. 1Faivre S, et al. J Clin Oncol 2006;24:25–35
Effets sur les
cheveux et les
ongles
(compliance)
Faivre et al, JCO 2006

31. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Lateral inter-phalange junctions Peri ungueal lesions
Metatarsi and plantar
areas
Recovery of Skin Toxicity
Faivre et al, JCO 2006
Toxicité cutanée:
Lésions bulleuses
douloureuses des
mains et des pieds

32. La résistance aux
antiangiogéniques
Partie III

33. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Journal of Hepatology 2011
EMT
La résistance aux
antiangiogéniques
survient quasi-
systématiquement
après une durée
variable d’exposition

34. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
VolumeTumoral
Mois
Résistance primaire
Resistance acquise
T0
Marqueurs
prédictifs?
Tumeur stable
TKI
à Potentiels marqueurs prédictifs de la
résistance primaire : polymorphismes de VEGFR
Reprinted with permission from: Bergers G, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8:592-603.
Résistance intrinsèque (primaire) versus
Résistance adaptative (secondaire)

35. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Hypothetical Tumor Growth
Curves Reflecting Parameters
Measured in a Typical Clinical
Trial in Comparison with a
Typical Preclinical Study
Outcome

36. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
L’inactivation de VHL et l’hypoxie sont les
facteurs clés associés avec la résistance au
thérapies ciblées
Les stratégies pour contrecarrer les résistances
sont:
• La double inhibition de voies de résistance
(eg, FGF/VEGF)
• L’inhibition de plusieurs voies de
signalisation (EGFR/mTOR)
• L’utilisation séquentielle de plusieurs voies
de signalisation
Mécanismes de
résistance en rapport
avec l’hypoxie et VHL
Tijeras-Raballand A, et al. Target Oncol 2012;7(3):173-181.

37. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
CAKI-1 and 786-0
Serova M, et al. Oncotarget 2016
Etude de la résistance
au sunitinib dans le
cancer du rein: Essais
cliniques chez la
souris

38. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
CAKI-1 & 786-0 Sont des
tumeurs initialement
sensibles développement
une résistance entre 40-
60 jours d’exposition
Sunitinib
Sunitinib
CAKI-1
786-0
Serova M, et al. Oncotarget 2016
Résultats chez la
souris – Proches
des essais
cliniques

39. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
mRNA by RT-PCR
Serova M, et al. Oncotarget 2016
La résistance au
sunitinib est
caractérisée par
l’expression d’une
différentiation
mésenchymateuse

40. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
CAKI-1
786-0
Serova M, et al. Oncotarget 2016
Les cellules du cancer
peuvent remplacer les
cellules vasculaires
(vascular mimicry)

41. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
mTOR inhibition
Immunothérapie
Antimétaboliques
Inhibition des résistances aux
antiangiogéniques

42. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Effet des traitements de seconde ligne après progression au sunitinib
Serova M, et al. Oncotarget 2016

43. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Utilisation
séquentielle de
thérapies ciblées
pour prévenir la
résistance en
clinique: exemple
des tumeurs
endocrines du
pancréas
Tijeras-Raballand A, Neuzillet C, Couvelard A, et al. Target Oncol. 2012

44. Conclusions
• L’angiogenèse tumorale joue un rôle important dans la croissance tumorale et l’inhibition de
l’angiogénèse fait aujourd’hui partie intégrante de l’approche thérapeutique classique dans
de nombreux cancer
• Le sunitinib a ouvert la voie au développement des inhibiteurs multi-cibles de
l’angiogenèse. Son action dans les cancers du reins, les tumeurs endocrines, les GIST était
suggérée dès les essais de phase I
• La plupart des effets secondaires reflètent l’effet inhibiteur du sunitinib sur VEGFR, PDGFR
et KIT
• Les mécanismes de résistances sont aujourd’hui mieux compris et ouvrent la voie au
développement de nouvelles séquences et de nouveaux agents

45. Actualités sur les traitements
anti-angiogéniques en oncologie
Prof. Eric RAYMOND
Service de cancérologie
Hôpital Saint-Joseph – 75014 Paris