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ONCOGENE & ONCOGENESE

I- INTRODUCTION :

1-1- Définitions :

PROTO-ONCOGÈNE : Gène normalement présent dans la cellule, c’est un
promoteur normal de la croissance et de la différenciation cellulaire. Son
altération le rend oncogénique et il est appelé «oncogène».

ONCOGENE : Terme issu du grec onkos : masse, et génnan : engendrer.
Synonyme : cancérigène, oncogénique.
Adjectif désignant un gène, à caractère dominant, qui, lorsqu’il est exprimé de
façon déréglée ou lorsque sa structure est altérée, contribue à la transformation
d’une cellule normale en cellule tumorale.

ONCOGENESE : Multiplication anarchique de cellules normales échappant
aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leur
multiplication.

CANCER : (Latin cancer : crabe) Nom donné par HIPPOCRATE à toutes les
tumeurs malignes qui s'étendent rapidement et ont tendance à se généraliser.
parce que le cancer « a des veines étendues de tous côtés, de même que le crabe
a des pieds » et aussi par ce que quand il s’emparé d’un organe, il ne le lâche
plus, de même que fait le crabe quand il s’attaché à quelque chose ».

TUMEUR : (Latin tumere ; enfler) Nom générique donné à des productions
pathologiques constituées par un tissu de nouvelle formation et distinctes de
processus inflammatoires (tumeurs bénignes ou tumeurs malignes).

APOPTOSE : vient d’un terme grec qui désigne la chute des feuilles d’un arbre
ou des pétales d’une fleur.
Terme utilisé pour désigner l’ensemble des morts cellulaires programmées.

1-2- intérêts :

 Véritable problème de santé public : Le cancer broncho-pulmonaire
représente actuellement un des 1èrs cancers chez l’homme. Il arrive en 2ème
position après le cancer de la prostate chez l’homme et en 3ème position chez la
femme après le cancer du sein et du colon. Cependant il est en première position
en ce qui concerne la mortalité.



                                         1
 Accessible à la prévention puisque son principal facteur de risque est le
tabagisme.

 La bonne connaissance de l’oncogenèse broncho-pulmonaire est actuellement
une voie privilégiée de recherche pour une éventuelle thérapie génique.

1-3- la cellule : de la vie à la mort.

1-3-1- la cellule :

La cellule est la plus petite unité capable de vie autonome et de reproduction. La
cellule humaine est une cellule eucaryote car elle est pourvue d’un noyau, elle
est constituée par :
- Membrane plasmique : permettant la séparation du milieu extérieur par rapport
au contenu de la cellule.
- Cytoplasme : constitué par le cytosol dans lequel baignent de multiples
organites.
- Ces organites sont :
       Mitochondries : assurent la respiration et fournissent la majeure partie de
l’énergie sous forme d’ATP.
       Réticulum endoplasmique : comportant le réticulum endoplasmique
granulaire qui assure la synthèse de protéines et le réticulum endoplasmique
lisse qui assure la synthèse de lipides.
       Appareil de Golgi qui assure les échanges intracellulaires par exocytose
ou endocytoses.
- Cytosquelette :
       Microfilaments qui assurent la forme, le mouvement et le déplacement
cellulaire.
       Microtubules qui assurent le transport intracellulaire.
       Filaments intermédiaires qui assurent la stabilité mécanique, et l’adhésion,
       Centrosome impliqué dans la division cellulaire. On le trouve très proche
du noyau.
- Noyau : organite essentiel de la cellule, Il contient le programme génétique
sous forme de chromatine.

1-3-2- Cycle cellulaire:

Lorsqu’elles ne se divisent pas, les cellules sont dites en quiescence ou aussi en
phase G0.
Sous l’effet de signaux mitogènes, elles entament un cycle de division. Le cycle
cellulaire est essentiellement constitué de l’interphase, au cours de laquelle les
chromosomes sont répliqués, et de la mitose, au cours de laquelle les
chromosomes se repartissent entre deux cellules filles. A côté de ce cycle de


                                         2
division chromosomique existent un cycle cytoplasmique, un cycle
centrosomique, un cycle nucléolaire et un cycle de l’appareil de golgi. Tous ces
événements sont interdépendants et parfaitement couplés.
En réalité le cycle cellulaire comporte classiquement 4 phases : G1, S, G2, et M.
au cours de la phase G1 (Gap : intervalle), les cellules passent par le point de
restriction, une sorte de point de non retour à partir duquel le cycle est
irréversiblement engagé et l’entrée en division ne dépend plus des signaux
mitogènes. La phase G1 est préparatrice à la phase S (Synthèse de l’ADN) au
cours de laquelle l’ADN est répliqué. La phase G2 précède la phase M, ou
mitose, au cours de laquelle les chromosomes dédoublés sont repartis dans deux
cellules filles. Cette phase M est classiquement découpée en 4 périodes : la
prophase, la métaphase, l’anaphase et la télophase. La cytokinèse achève la
division de la cellule.
Lorsque les cellules cessent toute prolifération, elles quittent le cycle et
retournent en phase de quiescence.

Les phases du cycle cellulaire s’enchaînent de façon coordonnée, chaque phase
ne pouvant commencer que lorsque la précédente s’est déroulée correctement.

1-3-3- Régulation du cycle cellulaire :

Le mécanisme de division cellulaire, extrêmement complexe, est régulé par un
grand nombre de protéines intervenant transitoirement et dans un ordre défini,
permettant ainsi la succession précise des différentes étapes du cycle cellulaire.
Il arrive occasionnellement qu’une anomalie de la division apparaisse,
apparition favorisée par les produits cancérigènes. La cellule devient ainsi
cancéreuse, et va se développer librement en une tumeur, qui par métastase va
quitter son tissu de départ et essaimer dans tout l’organisme.
On comprend alors l’intérêt d’étudier les régulateurs de la division cellulaire
dont les anomalies sont souvent à l’origine des cancers.

 Les protéines kinases dépendantes des cyclines (CDKs):

Ces protéines kinases jouent un rôle essentiel dans le déclenchement, le contrôle
et la succession harmonieuse des différentes phases du cycle.
Les CDKs sont actives uniquement sous forme d’un complexe entre une sous-
unité catalytique (CDK) et une sous-unité régulatrice (cycline).
D’après le séquençage du génome humain il existerait 13 CDK et 25 cyclines.

Schématiquement :
    - CDK4 et CDK6, associées à des cyclines de type D, régulent le
      déroulement de la phase G1.
    - Puis CDK2/cycline E prend le relais pour assurer la transition G1/S.


                                          3
-    suivie par CDK2/cycline A qui assure le contrôle de la phase S.
    -    CDK1/cycline A intervient en G2.
    -    CDK1/cycline B régule la transition G2/M et l’entrée en mitose.

Ces CDKs sont régulées à plusieurs niveaux :

   o Phosphorylation/déphosphorylation : la phosphorylation inhibitrice est
        assurée par la kinase Wee1 et la phosphatase Cdc25 assure la
        déphosphorylation pour une activation complète des CDKs

   o Les inhibiteurs protéiques : Il en existe 2 types, la famille INK4, qui
        inhibe la fixation spécifique des cyclines D sur CDK4 et CDK6. La p16
        INK4b et la p15 INK4b ont donc un rôle important en empêchant le
        déclenchement de la prolifération cellulaire, et sont de ce fait des gènes
        suppresseurs de tumeurs, fréquemment altérés dans les cancers.
        et la famille CIP/KIP, dont les membres se fixent sur les complexes CDK/
        cyclines et les inactivent. La p27 kIP1 est un gène suppresseur de tumeur
        bien établi, qui empêche la progression cellulaire en phase S en bloquant
        les complexes cycline E/CDk2 et cycline A/CDk2. La p21 CIP1 a une
        spécificité plus large, puisqu’elle inhibe l’activité des complexes cycline
        E/A:CDk2 et cycline B/CDk1. elle est l’un des principaux médiateurs de
        l’arrêt du cycle cellulaire en réponse à divers stress.

   o La dégradation des cyclines : pour s’assurer que les cyclines soient
        présentes seulement dans l’étape qu’elle régulent. elles sont sujettes d’un
        contrôle par dégradation protéolytique et de ce fait elles seront exclues de
        noyau quand leur activité n’est pas désirée. Cette dégradation est assurée
        par la voie de l’ubiquitine ligase E3, Deux types d’E3 ligases : – APC
        (anaphase promoting complex), activé par la protéine Cdc20 pendant la
        mitose et par la protéine Cdh1 pendant G1. et – SCF (Skp + Culins+ F
        box) qui agit à la transition G1/S.

 Les points de surveillance du cycle cellulaire :

Ces points de surveillance assurent le contrôle de qualité du cycle cellulaire, et
en particulier de la fidélité de la duplication du matériel génétique. En cas
d’anomalies, ces mécanismes de surveillance stoppent la progression du cycle
cellulaire et activent des processus de réparation ou de mort cellulaire par
apoptose.
Les points de surveillance G1 et G2 sont les mieux compris au niveau
moléculaire; quant au point de contrôle M, les éléments moléculaires sont en
cours d’identification.



                                          4
 Régulation de la transition G0/G1 :

Il existe une grande variété de facteurs mitogènes qui agissent, en général, par
l’intermédiaire de récepteurs trans-membranaires de type tyrosine kinases ou
encore couplés à des protéines G. Les protéines G de type Rho-Ras sont
essentielles pour le fonctionnement de la voie de signalisation. S’ensuit alors
l’activation d’une cascade de protéine kinases qui aboutit à la stimulation de la
transcription de gènes essentiels pour l’entrée en division.
Une autre voie importante également impliquée dans l’entrée en division est
celle de l’oncogène Myc. Cet oncogène forme un dimère avec la protéine Max,
dimère qui active la transcription des gènes de cyclines D et E.

      Régulation de la progression en G1 :

Le début du cycle cellulaire nécessite la transcription d’un certain nombre de
gènes, tels ceux des cyclines D et E, p21 CIP1 et p27 KIP1, et des gènes sous le
contrôle des facteurs de transcription de la famille E2F.
Les cellules sont maintenues en G1 grâce aux protéines de la famille du
rétinoblastome, pRb, p107 et p130. Ces suppresseurs de tumeurs bloquent le
cycle cellulaire en s’associant avec E2F.
Au cours de G1, les CDKs phosphorylent pRb, ce qui conduit à la dissociation
du complexe Rb/E2F, et donc à la libération de facteurs E2F actifs ce qui assure
donc leur action complète comme activateurs transcriptionnels.
La famille E2F régule l’expression de gènes impliqués dans la transition G1/S,
On comprend pourquoi les inhibiteurs naturels de CDKs, des familles INK4 et
CIP/KIP, en maintenant pRb sous forme hypo-phosphorylée, donc liée à E2F,
constituent des inhibiteurs puissants du cycle cellulaire. L’inactivation de ces
inhibiteurs permet la progression de la cellule à travers la phase G1 et la
transition G1/S.

    Régulation de la phase S :

Les mécanismes moléculaires de la réplication de l’ADN sont complexes et
dépassent le cadre de ce chapitre.
La réplication de l’ADN est catalysée par l’ADN polymérase.

      Régulation de la mitose :

Comporte classiquement 4 phases :

– La prophase : correspond à la fin de la condensation des chromosomes, et la
rupture de l’enveloppe nucléaire.



                                        5
– La métaphase : est la phase d’alignement des chromosomes dans le fuseau, à
équidistance des pôles.
– L’anaphase : voit la disjonction des chromosomes.
– La télophase : mouvement des chromosomes vers les pôles, et le début de la
cytokinèse.

La transition prophase/métaphase est contrôlée par la kinase CDK1/cycline
B.
 La transition métaphase/anaphase : est contrôlée par L’APC «Anaphase
Promoting Complex» qui présente une activité ubiquitine ligase lorsqu’il
s’associe avec cdc20.
 La transition anaphase/télophase : est contrôlée par L’APC «Anaphase
Promoting Complex» qui présente une activité ubiquitine ligase lorsqu’il
s’associe avec cdh1.

Apoptose :

L’apoptose ou mort cellulaire programmée, est un processus de mort cellulaire
physiologique qui permet à l'organisme d'éliminer les cellules non désirées ou
endommagées et potentiellement dangereuses. Permettant ainsi le maintien de
l'homéostasie cellulaire qui résulte d'un équilibre contrôlé entre la prolifération
et la mort cellulaire.

En oncologie, l'intérêt porté à l'apoptose provient des observations indiquant que
l'apparition et la croissance des tumeurs ne sont pas uniquement la conséquence
d'une prolifération cellulaire excessive mais sont le résultat d'un déséquilibre
entre la prolifération et la mort cellulaire.

De nombreux facteurs interviennent pour susciter l’apoptose, mais tous
aboutissent à une voie commune passant par la mitochondrie, la protéine Bcl-2
et les caspases (Cysteine ASPartyl-specific proteASES). Il s’agit de :
- l’atteinte de l’ADN (par des irradiations aux rayons ultraviolets ect).
- la transmission d’un signal de mort (ligand FasL pour le récepteur Fas produit
par les lymphocytes cytotoxiques ; facteur de nécrose TNFalpha, le tumor
necrosis factor).
- la privation de facteurs de croissance.

Différents signaux de mort cellulaire intrinsèques ou extrinsèques vont aboutir à
la mitochondrie et à l’ouverture des mégapores, L’ouverture induit la libération
des protéines pro-apoptotiques mitochondriaux tels que les cytochrome c ou
l'AIF (apoptosis inducing factor) et enfin, l'activation des caspases et la
protéolyse de substrats qui activent les caspases et la protéolyse de substrats
cellulaires spécifiques, conduisant à lapoptose.


                                          6
La mort cellulaire par apoptose est caractérisée par des altérations
morphologiques spécifiques :

    - Condensation de la chromatine, compaction et marginalisation de la
      chromatine nucléaire (migration de la chromatine nucléaire vers la
      membrane nucléaire).
    - Convolution des membranes nucléaires et cytoplasmique, condensation
      du cytoplasme
    - Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une
      double enveloppe.
    - Préservation des membranes cellulaires et des membranes des organites.
    - Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont
      ensuite relargués et sont phagocytés par les cellules voisines, sans
      aucune réaction inflammatoire.

1-4- les voies de signalisation cellulaire :

Pour que la cellule débute un cycle de division elle reçoit en permanence des
signaux. Ces signaux cheminent à travers le cytoplasme où ils déclenchent une
cascade de réactions biochimiques ; certains aboutissent dans le noyau où ils
régulent l’expression des gènes.

La molécule informative est qualifiée de premier messager, lorsqu'elle est
reconnue par un récepteur situé à la surface de la cellule, l’interaction induit une
longue cascade d'événements appelée « transduction du signal ». avant que le
message atteint le noyau, régulant ainsi l'expression des gènes.

Les produits des proto-oncogènes ou oncoprotéines font partie intégrante de la
signalisation de la cellule depuis le signale extra cellulaire délivré par les
facteurs de croissance jusqu'à la commande intra nucléaire de la réplication.

II- ONCOGENES :

Il est de coutume de classer les gènes du cancer en deux grandes catégories
fonctionnelles : les oncogènes d'une part et les anti-oncogènes ou gènes
suppresseurs de tumeurs d'autre part.

2-1- Oncogènes :

Les oncogènes sont des gènes qui, à l’état normal, influent positivement sur la
croissance et la division cellulaire; ils sont alors appelés proto-oncogènes. C’est
lorsqu’ils sont mutés qu’ils prennent la nomination d’oncogène.


                                         7
Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des oncoprotéines
pour lesquels ils codent :

   1. les facteurs de croissance :
        Exemple : proto-oncogènes int-2 codant pour les protéines de la famille
        FGF3 (fibroblast growth factor), proto-oncogène hst/Ks3 codant pour
        FGF4, et proto-oncogène Sis codant pour chaîne béta du PDGF.
   2.   les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance :
        Exemple : le proto-oncogène erb B1 code pour le récepteur à l'EGF
        (epidermal growth factor).
   3.   les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP :
        Exemple : proto-oncogènes de la famille ras
   4.   les tyrosines protéine-kinases membranaires.
   5.   les protéine-kinases cytosoliques.
   6.   les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes
        cibles en interagissant avec l'ADN.
        Exemple : proto-oncogènes fos, jun et c-myc.

Certains de ces oncogènes sont impliqués dans la carcinogenèse broncho-
pulmonaire :

 Le gène ras (Rous Avian Sarcoma) : gène situé sur le chromosome 11,
codant pour de petites protéines G.

Les facteurs de croissance ne peuvent pas pénétrer dans les cellules, donc agir
directement sur les kinases Erk. Ils doivent d’abord se lier à des récepteurs
localisés dans la membrane plasmique.

La protéine Ras capte ensuite le message transmis par le récepteur membranaire
et le transmet à une série de trois kinases qui s’activent en cascade (Raf, Mek, et
Erk). La dernière kinase (Erk) stimule la transcription du gène de la cycline D,
donc la progression du cycle de la phase G1 vers la phase S.
La cellule va ainsi se diviser plus fréquemment que les cellules voisine.

L'activation du proto-oncogène ras par mutation ponctuelle portant le plus
souvent sur le codon 12 est observée dans 15 à 27 % des adénocarcinomes
bronchiques primitifs et est associée à un mauvais pronostic.


 Les oncogènes myc (myélocytome): gène situé sur le chromosome 8, codant
pour des protéines nucléaires se liant à l’ADN.




                                          8
Le proto-oncogène c-myc joue un rôle essentiel dans plusieurs fonctions
biologiques telles que le développement embryonnaire, la croissance, la
prolifération et la différenciation cellulaire, et l’apoptose.

Les cellules quiescentes n’expriment pas c-Myc. Cependant, suite à leur
stimulation via des signaux mitogénes, le niveau de c-Myc augmente
drastiquement et les cellules entrent en phase G1 du cycle cellulaire.

Parmi les cibles de c-Myc se trouvent les gènes codant pour la cycline D2,
CDK4, Ce qui mène à la formation de complexes cycline D2-CDK4-Kip1 ce qui
a pour effet de séquestrer Kip1 et de mener à sa dégradation, empêchant ainsi
Kip1 d’inhiber les complexes cycline E-CDK2. Ces derniers sont donc
disponibles pour la phosphorylation par les kinases activatrices des cyclines, ce
qui mène à l’hyper phosphorylation de Rb et la progression du cycle cellulaire
en phase S.

Si les facteurs mitogéniques sont retirés, c-Myc disparaît complètement et la
cellule retombe en G0.

c-Myc est également capable de réprimer deux gènes clés du cycle cellulaire,
soit ceux codant pour INK4B (p15) et CIP1 (p21). Ces protéines sont de
puissants inhibiteurs des CDK et donc du cycle cellulaire.

Non seulement, il est capable d’induire la prolifération cellulaire, c-myc
sensibilise également les cellules à l’apoptose induite par une grande variété de
stimuli,

Plusieurs mécanismes par lesquels la dérégulation de c-Myc sensibilise
l’apoptose ont être identifiés :

    - Premièrement, la dérégulation de c-Myc a pour effet d’inhiber la voie
ARF-mdm2, ce qui résulte en la stabilisation et l’accumulation de la protéine
p53. Suite à un signal apoptotique, p53 serait ainsi capable de répondre
immédiatement en induisant ses gènes cibles, dont plusieurs, comme PUMA et
Noxa, sont impliqués dans l’induction de l’apoptose. De plus, parmi les cibles
de p53 se trouve le gène codant pour la protéine p21, qui favorise l'arrêt du cycle
cellulaire suite à la détection de dommages intracellulaires.

    - Deuxièmement, la dérégulation de c-Myc augmente le niveau de ROS et de
superoxide dans les cellules et réduit le niveau de thiols antioxydants, favorisant
ainsi l’accumulation de dommages à l’ADN.

   - Troisièmement, la dérégulation de c-Myc diminue la phosphorylation
d’Akt. Cette dernière est une kinase impliquée dans de multiples sentiers de


                                         9
survie, et son inhibition par la dérégulation de c-Myc favorise l’induction de
l’apoptose.

   - Finalement, l’action de c-Myc sur les membres de la famille Bcl-2 favorise
aussi la sensibilisation à l’apoptose.

Dans les cancers bronchiques à petites cellules les oncogèmes c-myc sont
hyperexprimés et interviendraient dans le passage des formes peu agressives aux
formes hautement malignes et peu chimiosensibles.

2-2- Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs :

Deux sont clairement identifiés :

Le gène TP53 : porté par le chromosome 17. Codant pour la protéine p53.
Dans des conditions normales (cellules non stressées), la protéine p53 est
inactive ; elle est maintenue à un faible niveau par son association avec
l’oncoprotéine Mdm2, qui provoque son transport du noyau vers le cytoplasme
et sa dégradation par la voie ubiquitine/protéasome.
En réponse à un stress provoquant une lesion de l’ADN (induite par le tabac
dans le cancer bronchopulmonaire ou les rayons UV ou X dans le cancer cutané
par exemple), p53 subit une série de modifications conduisant à son
accumulation dans le noyau et son activation comme facteur de transcription.
Cette protéine reconnaît les lésions de l’ADN en phase G1 et active la protéine
p21, cette dernière inhibe le complexe CDK4/ cycline D provocant ainsi l’arrêt
du cycle cellulaire en phase G1. Cet arrêt est maintenu jusqu’à ce que les lésions
de l’ADN soient réparées. mais si l’arrêt en G1 se prolonge en raison de lésions
de l’ADN trop nombreuses ou trop importantes, la réparation est alors
impossible, dans ce cas la p53 va déclencher le mécanisme d’apoptose de façon
à éliminer la cellule endommager.
Peut être muté ou inactivés dans les cancers bronchiques non à petites cellules et
à petites cellules.

Le gène Rb : porté par le chromosome 13 en région 13q14. Codant pour la
protéine pRb.
La protéine pRb est un régulateur du facteur de transcription E2F, l’interaction
de pRb avec E2F inhibe E2F depuis la fin de la phase M jusqu’au milieu de la
phase G1. Le complexe CDK2/ cyclineA phosphoryle pRb ce qui provoque la
libération de E2F, le facteur E2F pourra alors activer la transcription des gènes
essentiels à la synthèse d’ADN et la phase S pourra commencer. On comprend
alors que si une mutation rend pRb non fonctionnelle, les cellules vont proliferer
sans arrêt sous l’action stimulatrice de E2F et provoquer un cancer



                                        10
Peut être mutés ou inactivés uniquement dans les cancers bronchiques à petites
cellules.
Des anomalies chromosomiques sont fréquentes dans les cancers bronchiques et
notamment la délétion du bras court du chromosome 3 observée dans 20 % des
cancers bronchiques non à petites cellules mais 90 % des cancers bronchiques à
petites cellules.

L'activation de ces oncogènes semble résulter de plusieurs mécanismes
différents :

     Mutation ponctuelle : L’exemple typique est la mutation faux sens des
    gènes de la famille RAS.

     Activation par insertion virale : Un virus s’insère dans ou à proximité
    d’un proto- oncogène activant son expression ou formant une protéine
    hybride.

     Anomalies chromosomiques :

    -   Amplifications génomiques : Le nombre de copies du proto- oncogène
        sont fortement augmentées provoquant la sur-expression de
        l’oncoprotéine, elle touche surtout les gènes de la famille MYC
    -   Translocations chromosomiques : cassure et échange entre deux
        chromosomes normaux qui produisent deux chromosomes hybrides. peu
        fréquent sauf dans les leucémies
    -   Délétion : la délétion partielle ou totale du chromosome résulte d’une
        copie intacte qui peut être soumise à l’inactivation ou d’une copie
        perdue. aboutit le plus souvent à une perte de fonction et peut parfois
        entraîner une activation anormale si elle touche une région régulatrice.
        grand mode d’activation des suppresseurs de tumeur.


III- ONCOGENESE :

L'étude de la cancérogenèse a amené à distinguer puis à regrouper des
cancérogènes (virale, chimique, physique…). Et au centre de ces mécanismes se
trouve l'ADN de la cellule, les processus de réplication cellulaire, de réparation
de l’ADN, de différentiation, et d'apoptose.

3-1- Facteurs carcinogènes :

Facteurs capables, sous certaines conditions d’exposition d induire des cancers
chez l’homme dans un ou plusieurs tissus.



                                        11
Différents agents conduisent au développement d’un cancer broncho-
pulmonaire :

3-1-1- Le tabac : 90% des décès par cancer broncho-pulmonaire chez l'homme
peuvent être attribués à la consommation de cigarettes.
Le parallélisme entre la consommation de cigarettes et l'incidence du cancer
bronchopulmonaire est reconnu de longue date. Le risque relatif d'un fumeur est
de 4 à 30 fois celui du non fumeur selon la quantité fumée. Cette quantité est
exprimée en paquets-années. Un fumeur ayant consommé 10 paquets-année à 6
fois plus de risque de développer un cancer bronchique qu'un non fumeur, un
fumeur de 20 paquets-année 11 fois plus de risque, un fumeur à 30 paquets-
année 16 fois plus de risque, un fumeur à 40 paquets-année 21 fois plus de
risque, un fumeur à 60 paquets-année 36 fois plus de risque. Après arrêt du
tabac, le risque relatif diminue exponentiellement pendant la première année
pour revenir pratiquement à celui du non fumeur en 13 à 15 ans.
Le rôle du tabagisme passif dans le développement du cancer bronchique
primitif est encore en cours d'évaluation.
Plusieurs carcinogènes potentiels sont présents dans la fumée de cigarettes : les
benzopyrènes et autres hydrocarbures aromatiques polycycliques, les
nitrosamines, les phénols, le polonium - 210 et l'arsenic.

3-1-2- Les expositions professionnelles :
Leur rôle est parfois sous-estimé en raison du facteur confondant que représente
le tabagisme qui agit d'ailleurs parfois comme un facteur multiplicatif du risque
relatif lié à ces expositions professionnelles.

a) L'asbeste.
Le risque relatif associé à l'exposition à l'asbeste est de 4 à 5 par rapport à un
non fumeur non exposé. Chez un fumeur exposé à l'amiante le RR est de 53 fois
celui du non fumeur.
La distribution des types histologiques est la même que chez les non exposés
mais le cancer siège volontiers dans les lobes inférieurs et il peut exister par
ailleurs d'autres signes d'asbestose (plaques pleurales, fibrose interstitielle...). De
nombreux métiers ont été à l’origine d’une exposition asbestosique :
charpentiers des chantiers navals, couvreurs, mécaniciens autos, électriciens,
agents d’entretien dans les imprimeries, ouvriers du textile…et il importe donc
de faire un interrogatoire professionnel soigneux.

b) Le nickel.
Les cancers des bronches (et de la muqueuse nasale) sont plus fréquents chez les
ouvriers travaillant à l'affinage, au frittage et à l'extraction.

c) Le chrome.


                                          12
Les ouvriers travaillant au chromage, au tannage, à la production de pigments ou
les soudeurs à l'arc utilisant une électrode enrobée sont exposés au risque de
cancer bronchique.

d) L'arsenic.
L'exposition professionnelle concerne les mineurs, les fondeurs de minerai et les
ouvriers travaillant dans la production et l'utilisation de pesticides. L'excès de
cancers bronchiques porte essentiellement sur le type adénocarcinome et le
risque relatif serait proche de 7.

e) Les chlorométhyl ethers.
Ces substances sont largement employées comme intermédiaires dans les
synthèses organiques et dans la préparation de résines échangeuses d'ions.
L'augmentation du risque porte sur la variété à petites cellules.

f) Le gaz moutarde.
La production des gaz toxiques pendant la 1ère guerre mondiale a été à l'origine
d'une augmentation de l'incidence des cancers bronchiques spécialement dans la
trachée et les bronches souches. Les types histologiques concernés sont
l'épidermoïde et l'indifférencié à grandes cellules.

g) Les hydrocarbures provenant du charbon et du pétrole ont été impliqués
dans le développement du cancer bronchique chez les ouvriers d'usines
chimiques, les imprimeurs, les couvreurs, les travailleurs du goudron, les
ouvriers des fours à coke.
L'exposition aux huiles minérales (utilisées pour lubrifier les tours et les axes) et
aux suies est aussi à l'origine de cancers bronchiques.

3-1-3- Les radiations :

 a) L'irradiation externe :
Chez les survivants des bombes atomiques, le risque de cancer bronchique a été
légèrement augmenté. De même, il est connu que l'irradiation en mantelet
réalisée dans les maladies de Hodgkin a été suivie du développement d'un
nombre non négligeable de cancers bronchiques.

b) L'inhalation de matériaux radioactifs :
Chez les mineurs d'uranium augmente considérablement le risque de cancer
bronchique surtout du type histologique à petites cellules.

3-2- Les étapes de la carcinogenèse :




                                         13
La survenue d'un cancer se fait en plusieurs étapes : l’initiation caractérisée par
l’exposition à un agent carcinogène, suivie de la phase de promotion, au cours
de laquelle une cellule initiée, ayant acquis un avantage prolifératif sur ses
voisines, va donner naissance à un clone de cellules se développant plus
rapidement tout en acquérant une instabilité génomique qui les rend plus
vulnérables à de nouvelles agressions et va finalement aboutir à la fixation
progressive des caractères malins. Ceux-ci, après la phase de progression, vont
aboutir à la formation de la première cellule cancéreuse, qui va suivre
l’évolution clinique bien connue.

L‘évolution d’une cellule depuis la phase d’initiation jusqu’à sa transformation
en une cellule cancéreuse est un processus de longue durée, que l’on situe
généralement entre 20 et 30 années en moyenne. Il existe donc presque toujours
un long temps de latence entre l’exposition à un agent cancérigène responsable
de l’initiation et l’apparition de la première cellule cancéreuse, et a fortiori d’un
cancer cliniquement perceptible.

La phase d’initiation :

L’exposition à un agent génotoxique, c’est-à-dire produisant une lésion de
l’ADN (mutations, amplifications géniques, pertes d’allèles, instabilités
chromosomiques), représente la première étape de la cancérisation d’une cellule,
ou initiation.

En temps normal, le cycle cellulaire est bloqué par des anti-oncogènes donnant
le temps à la cellule de réparer ces altérations, une fois la réparation est obtenue
les proto-oncogènes interviennent par la suite pour poursuivre ce cycle
cellulaire.
Dans le cas ou les lésions de l’ADN sont trop nombreuses ou trop complexes
dépassant les mécanismes de réparation, les voies de signalisation cellulaire
empreintent le mécanisme d’apoptose et de mort cellulaire programmée.

La p53 est un médiateur essentiel de la réponse des cellules aux expositions à
des agents cancérogènes, capable d’entraîner l’arrêt du cycle cellulaire, la
réparation de l’ADN ou l’apoptose en fonction du type cellulaire, du degré de
différenciation, de la nature et de l’intensité du stress.

Une fois l’ADN est réparée, 2 voies de signalisation sont alors activées pour
poursuivre normalement le cycle cellulaire, la voie Ras et la voie Myc.

Mais lorsque ces oncogènes sont altérés, les déséquilibres entre oncogènes et
anti-oncogènes perturbent le cycle cellulaire, et la cellule échappe alors aux
mécanismes de contrôle donnant naissance à une cellule initiée.



                                         14
Des mutations du gène Tp53 sont décrites dans 50% des cas de carcinome non à
petite cellule et dans 70% des cas de carcinome à petite cellule.

Des mutations du gène Ras sont détectées dans 20 à 30% des adénocarcinomes,
plus rarement dans les carcinomes à petites cellules.

La phase de promotion :

La promotion est la prolifération clonale des cellules initiées.

Le promoteur n'est pas cancérigène en lui même, il ne fait que favoriser et
accélérer les lésions génétiques préalablement induites par l’agent initiateur.

La phase de progression tumorale :

La progression tumorale est liée à l’instabilité génétique des cellules
cancéreuses.

Il s'agit d'une phase qui se prolonge avec le temps, avec l'acquisition progressive
de caractéristiques de plus en plus malignes, notamment :

- Acquisition de l'indépendance de croissance.
- Immortalisation cellulaire.
- Perte de capacités apoptosiques.
- Invasion locale.
- Angiogenèse.
- Capacité métastatique.

 Invasion locale :

Les cellules cancéreuses ont la capacité d’envahir progressivement le tissu
voisin en franchissant la membrane basale, par :

    - perte de cohésion intercellulaire.
    - Production de metallo-protéases, assurant la dégradation de la membrane
      basale

 Angiogenèse :

L’angiogénèse tumorale correspond à l’apparition de nouveaux vaisseaux
destinés à répondre aux besoins métaboliques de la tumeur.

Après division anarchique, une tumeur de petite taille s’arrête de croître et
devient dormante. La croissance, l’invasion tissulaire et la dissémination des


                                         15
cancers dépendent de la capacité des cellules tumorales à développer un réseau
vasculaire.

Les 3 acteurs de la néo-angiogenèse tumorale :

    -   la cellule tumorale : qui synthétise des facteurs angiogéniques, qui sont
        les facteurs de croissance (VEGF +++ : Vascular Endothelial Growth
        Factor).
    -   La cellule endothéliale vasculaire: qui possède des récepteurs
        membranaires aux facteurs angiogéniques. Elle partice également à
        l’angiogenèse par fabrication d’enzymes protéolytiques nécessaire à la
        dissolution de la membrane basale (collagène IV et les collagénases) et
        des molécules d’adhésion (intégrines) pour la cohésion des capillaires
        néoformés.
    -   La matrice extracellulaire : qui represente le stroma tumoral
        les facteurs angiogéniques entraînent l’expression de protéases
        matricielles (MMP) responsables de la dégradation localisée de la
        matrice permettant la migration des capillaires néoformés.

La néo-angiogenèse tumorale résulte de la rupture de l’équilibre physiologique
entre la sécrétion des angiogéniques et la perte d’expression des inhibiteurs
physiologiques.

 Métastases :

L'acquisition de la mobilité des cellules cancéreuses et de la possibilité à passer
à travers les membranes des capillaires lymphatiques ou sanguins expliquent
leur présence dans ces vaisseaux.

Le processus métastatique se fait par :
• La voie lymphatique, par l'intermédiaire du drainage lymphatique du poumon,
aboutissant à des adénopathies satellites. L'aboutissement final de cette invasion
est le canal thoracique, et la circulation sanguine.
• La voie sanguine, avec une dissémination directe vers les organes filtres, puis
s'ils sont dépassés vers tous les organes.




                                         16
IV- CONCLUSION :
   ● Le cancer est une maladie du cycle cellulaire, résultant de la survenue
     de mutations génétiques.
   ● L’oncogenèse est un processus généralement étalé sur plusieurs
     années :
        ● L'évolution pré-clinique est longue.
        ● Lorsque la tumeur est découverte, il existe souvent des
          métastases infra-cliniques (métastases « occultes »).




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  • 1. ONCOGENE & ONCOGENESE I- INTRODUCTION : 1-1- Définitions : PROTO-ONCOGÈNE : Gène normalement présent dans la cellule, c’est un promoteur normal de la croissance et de la différenciation cellulaire. Son altération le rend oncogénique et il est appelé «oncogène». ONCOGENE : Terme issu du grec onkos : masse, et génnan : engendrer. Synonyme : cancérigène, oncogénique. Adjectif désignant un gène, à caractère dominant, qui, lorsqu’il est exprimé de façon déréglée ou lorsque sa structure est altérée, contribue à la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale. ONCOGENESE : Multiplication anarchique de cellules normales échappant aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leur multiplication. CANCER : (Latin cancer : crabe) Nom donné par HIPPOCRATE à toutes les tumeurs malignes qui s'étendent rapidement et ont tendance à se généraliser. parce que le cancer « a des veines étendues de tous côtés, de même que le crabe a des pieds » et aussi par ce que quand il s’emparé d’un organe, il ne le lâche plus, de même que fait le crabe quand il s’attaché à quelque chose ». TUMEUR : (Latin tumere ; enfler) Nom générique donné à des productions pathologiques constituées par un tissu de nouvelle formation et distinctes de processus inflammatoires (tumeurs bénignes ou tumeurs malignes). APOPTOSE : vient d’un terme grec qui désigne la chute des feuilles d’un arbre ou des pétales d’une fleur. Terme utilisé pour désigner l’ensemble des morts cellulaires programmées. 1-2- intérêts :  Véritable problème de santé public : Le cancer broncho-pulmonaire représente actuellement un des 1èrs cancers chez l’homme. Il arrive en 2ème position après le cancer de la prostate chez l’homme et en 3ème position chez la femme après le cancer du sein et du colon. Cependant il est en première position en ce qui concerne la mortalité. 1
  • 2.  Accessible à la prévention puisque son principal facteur de risque est le tabagisme.  La bonne connaissance de l’oncogenèse broncho-pulmonaire est actuellement une voie privilégiée de recherche pour une éventuelle thérapie génique. 1-3- la cellule : de la vie à la mort. 1-3-1- la cellule : La cellule est la plus petite unité capable de vie autonome et de reproduction. La cellule humaine est une cellule eucaryote car elle est pourvue d’un noyau, elle est constituée par : - Membrane plasmique : permettant la séparation du milieu extérieur par rapport au contenu de la cellule. - Cytoplasme : constitué par le cytosol dans lequel baignent de multiples organites. - Ces organites sont : Mitochondries : assurent la respiration et fournissent la majeure partie de l’énergie sous forme d’ATP. Réticulum endoplasmique : comportant le réticulum endoplasmique granulaire qui assure la synthèse de protéines et le réticulum endoplasmique lisse qui assure la synthèse de lipides. Appareil de Golgi qui assure les échanges intracellulaires par exocytose ou endocytoses. - Cytosquelette : Microfilaments qui assurent la forme, le mouvement et le déplacement cellulaire. Microtubules qui assurent le transport intracellulaire. Filaments intermédiaires qui assurent la stabilité mécanique, et l’adhésion, Centrosome impliqué dans la division cellulaire. On le trouve très proche du noyau. - Noyau : organite essentiel de la cellule, Il contient le programme génétique sous forme de chromatine. 1-3-2- Cycle cellulaire: Lorsqu’elles ne se divisent pas, les cellules sont dites en quiescence ou aussi en phase G0. Sous l’effet de signaux mitogènes, elles entament un cycle de division. Le cycle cellulaire est essentiellement constitué de l’interphase, au cours de laquelle les chromosomes sont répliqués, et de la mitose, au cours de laquelle les chromosomes se repartissent entre deux cellules filles. A côté de ce cycle de 2
  • 3. division chromosomique existent un cycle cytoplasmique, un cycle centrosomique, un cycle nucléolaire et un cycle de l’appareil de golgi. Tous ces événements sont interdépendants et parfaitement couplés. En réalité le cycle cellulaire comporte classiquement 4 phases : G1, S, G2, et M. au cours de la phase G1 (Gap : intervalle), les cellules passent par le point de restriction, une sorte de point de non retour à partir duquel le cycle est irréversiblement engagé et l’entrée en division ne dépend plus des signaux mitogènes. La phase G1 est préparatrice à la phase S (Synthèse de l’ADN) au cours de laquelle l’ADN est répliqué. La phase G2 précède la phase M, ou mitose, au cours de laquelle les chromosomes dédoublés sont repartis dans deux cellules filles. Cette phase M est classiquement découpée en 4 périodes : la prophase, la métaphase, l’anaphase et la télophase. La cytokinèse achève la division de la cellule. Lorsque les cellules cessent toute prolifération, elles quittent le cycle et retournent en phase de quiescence. Les phases du cycle cellulaire s’enchaînent de façon coordonnée, chaque phase ne pouvant commencer que lorsque la précédente s’est déroulée correctement. 1-3-3- Régulation du cycle cellulaire : Le mécanisme de division cellulaire, extrêmement complexe, est régulé par un grand nombre de protéines intervenant transitoirement et dans un ordre défini, permettant ainsi la succession précise des différentes étapes du cycle cellulaire. Il arrive occasionnellement qu’une anomalie de la division apparaisse, apparition favorisée par les produits cancérigènes. La cellule devient ainsi cancéreuse, et va se développer librement en une tumeur, qui par métastase va quitter son tissu de départ et essaimer dans tout l’organisme. On comprend alors l’intérêt d’étudier les régulateurs de la division cellulaire dont les anomalies sont souvent à l’origine des cancers.  Les protéines kinases dépendantes des cyclines (CDKs): Ces protéines kinases jouent un rôle essentiel dans le déclenchement, le contrôle et la succession harmonieuse des différentes phases du cycle. Les CDKs sont actives uniquement sous forme d’un complexe entre une sous- unité catalytique (CDK) et une sous-unité régulatrice (cycline). D’après le séquençage du génome humain il existerait 13 CDK et 25 cyclines. Schématiquement : - CDK4 et CDK6, associées à des cyclines de type D, régulent le déroulement de la phase G1. - Puis CDK2/cycline E prend le relais pour assurer la transition G1/S. 3
  • 4. - suivie par CDK2/cycline A qui assure le contrôle de la phase S. - CDK1/cycline A intervient en G2. - CDK1/cycline B régule la transition G2/M et l’entrée en mitose. Ces CDKs sont régulées à plusieurs niveaux : o Phosphorylation/déphosphorylation : la phosphorylation inhibitrice est assurée par la kinase Wee1 et la phosphatase Cdc25 assure la déphosphorylation pour une activation complète des CDKs o Les inhibiteurs protéiques : Il en existe 2 types, la famille INK4, qui inhibe la fixation spécifique des cyclines D sur CDK4 et CDK6. La p16 INK4b et la p15 INK4b ont donc un rôle important en empêchant le déclenchement de la prolifération cellulaire, et sont de ce fait des gènes suppresseurs de tumeurs, fréquemment altérés dans les cancers. et la famille CIP/KIP, dont les membres se fixent sur les complexes CDK/ cyclines et les inactivent. La p27 kIP1 est un gène suppresseur de tumeur bien établi, qui empêche la progression cellulaire en phase S en bloquant les complexes cycline E/CDk2 et cycline A/CDk2. La p21 CIP1 a une spécificité plus large, puisqu’elle inhibe l’activité des complexes cycline E/A:CDk2 et cycline B/CDk1. elle est l’un des principaux médiateurs de l’arrêt du cycle cellulaire en réponse à divers stress. o La dégradation des cyclines : pour s’assurer que les cyclines soient présentes seulement dans l’étape qu’elle régulent. elles sont sujettes d’un contrôle par dégradation protéolytique et de ce fait elles seront exclues de noyau quand leur activité n’est pas désirée. Cette dégradation est assurée par la voie de l’ubiquitine ligase E3, Deux types d’E3 ligases : – APC (anaphase promoting complex), activé par la protéine Cdc20 pendant la mitose et par la protéine Cdh1 pendant G1. et – SCF (Skp + Culins+ F box) qui agit à la transition G1/S.  Les points de surveillance du cycle cellulaire : Ces points de surveillance assurent le contrôle de qualité du cycle cellulaire, et en particulier de la fidélité de la duplication du matériel génétique. En cas d’anomalies, ces mécanismes de surveillance stoppent la progression du cycle cellulaire et activent des processus de réparation ou de mort cellulaire par apoptose. Les points de surveillance G1 et G2 sont les mieux compris au niveau moléculaire; quant au point de contrôle M, les éléments moléculaires sont en cours d’identification. 4
  • 5.  Régulation de la transition G0/G1 : Il existe une grande variété de facteurs mitogènes qui agissent, en général, par l’intermédiaire de récepteurs trans-membranaires de type tyrosine kinases ou encore couplés à des protéines G. Les protéines G de type Rho-Ras sont essentielles pour le fonctionnement de la voie de signalisation. S’ensuit alors l’activation d’une cascade de protéine kinases qui aboutit à la stimulation de la transcription de gènes essentiels pour l’entrée en division. Une autre voie importante également impliquée dans l’entrée en division est celle de l’oncogène Myc. Cet oncogène forme un dimère avec la protéine Max, dimère qui active la transcription des gènes de cyclines D et E.  Régulation de la progression en G1 : Le début du cycle cellulaire nécessite la transcription d’un certain nombre de gènes, tels ceux des cyclines D et E, p21 CIP1 et p27 KIP1, et des gènes sous le contrôle des facteurs de transcription de la famille E2F. Les cellules sont maintenues en G1 grâce aux protéines de la famille du rétinoblastome, pRb, p107 et p130. Ces suppresseurs de tumeurs bloquent le cycle cellulaire en s’associant avec E2F. Au cours de G1, les CDKs phosphorylent pRb, ce qui conduit à la dissociation du complexe Rb/E2F, et donc à la libération de facteurs E2F actifs ce qui assure donc leur action complète comme activateurs transcriptionnels. La famille E2F régule l’expression de gènes impliqués dans la transition G1/S, On comprend pourquoi les inhibiteurs naturels de CDKs, des familles INK4 et CIP/KIP, en maintenant pRb sous forme hypo-phosphorylée, donc liée à E2F, constituent des inhibiteurs puissants du cycle cellulaire. L’inactivation de ces inhibiteurs permet la progression de la cellule à travers la phase G1 et la transition G1/S.  Régulation de la phase S : Les mécanismes moléculaires de la réplication de l’ADN sont complexes et dépassent le cadre de ce chapitre. La réplication de l’ADN est catalysée par l’ADN polymérase.  Régulation de la mitose : Comporte classiquement 4 phases : – La prophase : correspond à la fin de la condensation des chromosomes, et la rupture de l’enveloppe nucléaire. 5
  • 6. – La métaphase : est la phase d’alignement des chromosomes dans le fuseau, à équidistance des pôles. – L’anaphase : voit la disjonction des chromosomes. – La télophase : mouvement des chromosomes vers les pôles, et le début de la cytokinèse. La transition prophase/métaphase est contrôlée par la kinase CDK1/cycline B.  La transition métaphase/anaphase : est contrôlée par L’APC «Anaphase Promoting Complex» qui présente une activité ubiquitine ligase lorsqu’il s’associe avec cdc20.  La transition anaphase/télophase : est contrôlée par L’APC «Anaphase Promoting Complex» qui présente une activité ubiquitine ligase lorsqu’il s’associe avec cdh1. Apoptose : L’apoptose ou mort cellulaire programmée, est un processus de mort cellulaire physiologique qui permet à l'organisme d'éliminer les cellules non désirées ou endommagées et potentiellement dangereuses. Permettant ainsi le maintien de l'homéostasie cellulaire qui résulte d'un équilibre contrôlé entre la prolifération et la mort cellulaire. En oncologie, l'intérêt porté à l'apoptose provient des observations indiquant que l'apparition et la croissance des tumeurs ne sont pas uniquement la conséquence d'une prolifération cellulaire excessive mais sont le résultat d'un déséquilibre entre la prolifération et la mort cellulaire. De nombreux facteurs interviennent pour susciter l’apoptose, mais tous aboutissent à une voie commune passant par la mitochondrie, la protéine Bcl-2 et les caspases (Cysteine ASPartyl-specific proteASES). Il s’agit de : - l’atteinte de l’ADN (par des irradiations aux rayons ultraviolets ect). - la transmission d’un signal de mort (ligand FasL pour le récepteur Fas produit par les lymphocytes cytotoxiques ; facteur de nécrose TNFalpha, le tumor necrosis factor). - la privation de facteurs de croissance. Différents signaux de mort cellulaire intrinsèques ou extrinsèques vont aboutir à la mitochondrie et à l’ouverture des mégapores, L’ouverture induit la libération des protéines pro-apoptotiques mitochondriaux tels que les cytochrome c ou l'AIF (apoptosis inducing factor) et enfin, l'activation des caspases et la protéolyse de substrats qui activent les caspases et la protéolyse de substrats cellulaires spécifiques, conduisant à lapoptose. 6
  • 7. La mort cellulaire par apoptose est caractérisée par des altérations morphologiques spécifiques : - Condensation de la chromatine, compaction et marginalisation de la chromatine nucléaire (migration de la chromatine nucléaire vers la membrane nucléaire). - Convolution des membranes nucléaires et cytoplasmique, condensation du cytoplasme - Le noyau se fragmente ensuite, chaque fragment est entouré d'une double enveloppe. - Préservation des membranes cellulaires et des membranes des organites. - Des corps apoptotiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont ensuite relargués et sont phagocytés par les cellules voisines, sans aucune réaction inflammatoire. 1-4- les voies de signalisation cellulaire : Pour que la cellule débute un cycle de division elle reçoit en permanence des signaux. Ces signaux cheminent à travers le cytoplasme où ils déclenchent une cascade de réactions biochimiques ; certains aboutissent dans le noyau où ils régulent l’expression des gènes. La molécule informative est qualifiée de premier messager, lorsqu'elle est reconnue par un récepteur situé à la surface de la cellule, l’interaction induit une longue cascade d'événements appelée « transduction du signal ». avant que le message atteint le noyau, régulant ainsi l'expression des gènes. Les produits des proto-oncogènes ou oncoprotéines font partie intégrante de la signalisation de la cellule depuis le signale extra cellulaire délivré par les facteurs de croissance jusqu'à la commande intra nucléaire de la réplication. II- ONCOGENES : Il est de coutume de classer les gènes du cancer en deux grandes catégories fonctionnelles : les oncogènes d'une part et les anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs d'autre part. 2-1- Oncogènes : Les oncogènes sont des gènes qui, à l’état normal, influent positivement sur la croissance et la division cellulaire; ils sont alors appelés proto-oncogènes. C’est lorsqu’ils sont mutés qu’ils prennent la nomination d’oncogène. 7
  • 8. Les oncogènes sont répartis en 6 grandes classes en fonction des oncoprotéines pour lesquels ils codent : 1. les facteurs de croissance : Exemple : proto-oncogènes int-2 codant pour les protéines de la famille FGF3 (fibroblast growth factor), proto-oncogène hst/Ks3 codant pour FGF4, et proto-oncogène Sis codant pour chaîne béta du PDGF. 2. les récepteurs transmembranaires de facteurs de croissance : Exemple : le proto-oncogène erb B1 code pour le récepteur à l'EGF (epidermal growth factor). 3. les G-protéines ou protéines membranaires liant le GTP : Exemple : proto-oncogènes de la famille ras 4. les tyrosines protéine-kinases membranaires. 5. les protéine-kinases cytosoliques. 6. les protéines à activité nucléaire : contrôlent la transcription de gènes cibles en interagissant avec l'ADN. Exemple : proto-oncogènes fos, jun et c-myc. Certains de ces oncogènes sont impliqués dans la carcinogenèse broncho- pulmonaire :  Le gène ras (Rous Avian Sarcoma) : gène situé sur le chromosome 11, codant pour de petites protéines G. Les facteurs de croissance ne peuvent pas pénétrer dans les cellules, donc agir directement sur les kinases Erk. Ils doivent d’abord se lier à des récepteurs localisés dans la membrane plasmique. La protéine Ras capte ensuite le message transmis par le récepteur membranaire et le transmet à une série de trois kinases qui s’activent en cascade (Raf, Mek, et Erk). La dernière kinase (Erk) stimule la transcription du gène de la cycline D, donc la progression du cycle de la phase G1 vers la phase S. La cellule va ainsi se diviser plus fréquemment que les cellules voisine. L'activation du proto-oncogène ras par mutation ponctuelle portant le plus souvent sur le codon 12 est observée dans 15 à 27 % des adénocarcinomes bronchiques primitifs et est associée à un mauvais pronostic.  Les oncogènes myc (myélocytome): gène situé sur le chromosome 8, codant pour des protéines nucléaires se liant à l’ADN. 8
  • 9. Le proto-oncogène c-myc joue un rôle essentiel dans plusieurs fonctions biologiques telles que le développement embryonnaire, la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaire, et l’apoptose. Les cellules quiescentes n’expriment pas c-Myc. Cependant, suite à leur stimulation via des signaux mitogénes, le niveau de c-Myc augmente drastiquement et les cellules entrent en phase G1 du cycle cellulaire. Parmi les cibles de c-Myc se trouvent les gènes codant pour la cycline D2, CDK4, Ce qui mène à la formation de complexes cycline D2-CDK4-Kip1 ce qui a pour effet de séquestrer Kip1 et de mener à sa dégradation, empêchant ainsi Kip1 d’inhiber les complexes cycline E-CDK2. Ces derniers sont donc disponibles pour la phosphorylation par les kinases activatrices des cyclines, ce qui mène à l’hyper phosphorylation de Rb et la progression du cycle cellulaire en phase S. Si les facteurs mitogéniques sont retirés, c-Myc disparaît complètement et la cellule retombe en G0. c-Myc est également capable de réprimer deux gènes clés du cycle cellulaire, soit ceux codant pour INK4B (p15) et CIP1 (p21). Ces protéines sont de puissants inhibiteurs des CDK et donc du cycle cellulaire. Non seulement, il est capable d’induire la prolifération cellulaire, c-myc sensibilise également les cellules à l’apoptose induite par une grande variété de stimuli, Plusieurs mécanismes par lesquels la dérégulation de c-Myc sensibilise l’apoptose ont être identifiés : - Premièrement, la dérégulation de c-Myc a pour effet d’inhiber la voie ARF-mdm2, ce qui résulte en la stabilisation et l’accumulation de la protéine p53. Suite à un signal apoptotique, p53 serait ainsi capable de répondre immédiatement en induisant ses gènes cibles, dont plusieurs, comme PUMA et Noxa, sont impliqués dans l’induction de l’apoptose. De plus, parmi les cibles de p53 se trouve le gène codant pour la protéine p21, qui favorise l'arrêt du cycle cellulaire suite à la détection de dommages intracellulaires. - Deuxièmement, la dérégulation de c-Myc augmente le niveau de ROS et de superoxide dans les cellules et réduit le niveau de thiols antioxydants, favorisant ainsi l’accumulation de dommages à l’ADN. - Troisièmement, la dérégulation de c-Myc diminue la phosphorylation d’Akt. Cette dernière est une kinase impliquée dans de multiples sentiers de 9
  • 10. survie, et son inhibition par la dérégulation de c-Myc favorise l’induction de l’apoptose. - Finalement, l’action de c-Myc sur les membres de la famille Bcl-2 favorise aussi la sensibilisation à l’apoptose. Dans les cancers bronchiques à petites cellules les oncogèmes c-myc sont hyperexprimés et interviendraient dans le passage des formes peu agressives aux formes hautement malignes et peu chimiosensibles. 2-2- Anti-oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeurs : Deux sont clairement identifiés : Le gène TP53 : porté par le chromosome 17. Codant pour la protéine p53. Dans des conditions normales (cellules non stressées), la protéine p53 est inactive ; elle est maintenue à un faible niveau par son association avec l’oncoprotéine Mdm2, qui provoque son transport du noyau vers le cytoplasme et sa dégradation par la voie ubiquitine/protéasome. En réponse à un stress provoquant une lesion de l’ADN (induite par le tabac dans le cancer bronchopulmonaire ou les rayons UV ou X dans le cancer cutané par exemple), p53 subit une série de modifications conduisant à son accumulation dans le noyau et son activation comme facteur de transcription. Cette protéine reconnaît les lésions de l’ADN en phase G1 et active la protéine p21, cette dernière inhibe le complexe CDK4/ cycline D provocant ainsi l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1. Cet arrêt est maintenu jusqu’à ce que les lésions de l’ADN soient réparées. mais si l’arrêt en G1 se prolonge en raison de lésions de l’ADN trop nombreuses ou trop importantes, la réparation est alors impossible, dans ce cas la p53 va déclencher le mécanisme d’apoptose de façon à éliminer la cellule endommager. Peut être muté ou inactivés dans les cancers bronchiques non à petites cellules et à petites cellules. Le gène Rb : porté par le chromosome 13 en région 13q14. Codant pour la protéine pRb. La protéine pRb est un régulateur du facteur de transcription E2F, l’interaction de pRb avec E2F inhibe E2F depuis la fin de la phase M jusqu’au milieu de la phase G1. Le complexe CDK2/ cyclineA phosphoryle pRb ce qui provoque la libération de E2F, le facteur E2F pourra alors activer la transcription des gènes essentiels à la synthèse d’ADN et la phase S pourra commencer. On comprend alors que si une mutation rend pRb non fonctionnelle, les cellules vont proliferer sans arrêt sous l’action stimulatrice de E2F et provoquer un cancer 10
  • 11. Peut être mutés ou inactivés uniquement dans les cancers bronchiques à petites cellules. Des anomalies chromosomiques sont fréquentes dans les cancers bronchiques et notamment la délétion du bras court du chromosome 3 observée dans 20 % des cancers bronchiques non à petites cellules mais 90 % des cancers bronchiques à petites cellules. L'activation de ces oncogènes semble résulter de plusieurs mécanismes différents :  Mutation ponctuelle : L’exemple typique est la mutation faux sens des gènes de la famille RAS.  Activation par insertion virale : Un virus s’insère dans ou à proximité d’un proto- oncogène activant son expression ou formant une protéine hybride.  Anomalies chromosomiques : - Amplifications génomiques : Le nombre de copies du proto- oncogène sont fortement augmentées provoquant la sur-expression de l’oncoprotéine, elle touche surtout les gènes de la famille MYC - Translocations chromosomiques : cassure et échange entre deux chromosomes normaux qui produisent deux chromosomes hybrides. peu fréquent sauf dans les leucémies - Délétion : la délétion partielle ou totale du chromosome résulte d’une copie intacte qui peut être soumise à l’inactivation ou d’une copie perdue. aboutit le plus souvent à une perte de fonction et peut parfois entraîner une activation anormale si elle touche une région régulatrice. grand mode d’activation des suppresseurs de tumeur. III- ONCOGENESE : L'étude de la cancérogenèse a amené à distinguer puis à regrouper des cancérogènes (virale, chimique, physique…). Et au centre de ces mécanismes se trouve l'ADN de la cellule, les processus de réplication cellulaire, de réparation de l’ADN, de différentiation, et d'apoptose. 3-1- Facteurs carcinogènes : Facteurs capables, sous certaines conditions d’exposition d induire des cancers chez l’homme dans un ou plusieurs tissus. 11
  • 12. Différents agents conduisent au développement d’un cancer broncho- pulmonaire : 3-1-1- Le tabac : 90% des décès par cancer broncho-pulmonaire chez l'homme peuvent être attribués à la consommation de cigarettes. Le parallélisme entre la consommation de cigarettes et l'incidence du cancer bronchopulmonaire est reconnu de longue date. Le risque relatif d'un fumeur est de 4 à 30 fois celui du non fumeur selon la quantité fumée. Cette quantité est exprimée en paquets-années. Un fumeur ayant consommé 10 paquets-année à 6 fois plus de risque de développer un cancer bronchique qu'un non fumeur, un fumeur de 20 paquets-année 11 fois plus de risque, un fumeur à 30 paquets- année 16 fois plus de risque, un fumeur à 40 paquets-année 21 fois plus de risque, un fumeur à 60 paquets-année 36 fois plus de risque. Après arrêt du tabac, le risque relatif diminue exponentiellement pendant la première année pour revenir pratiquement à celui du non fumeur en 13 à 15 ans. Le rôle du tabagisme passif dans le développement du cancer bronchique primitif est encore en cours d'évaluation. Plusieurs carcinogènes potentiels sont présents dans la fumée de cigarettes : les benzopyrènes et autres hydrocarbures aromatiques polycycliques, les nitrosamines, les phénols, le polonium - 210 et l'arsenic. 3-1-2- Les expositions professionnelles : Leur rôle est parfois sous-estimé en raison du facteur confondant que représente le tabagisme qui agit d'ailleurs parfois comme un facteur multiplicatif du risque relatif lié à ces expositions professionnelles. a) L'asbeste. Le risque relatif associé à l'exposition à l'asbeste est de 4 à 5 par rapport à un non fumeur non exposé. Chez un fumeur exposé à l'amiante le RR est de 53 fois celui du non fumeur. La distribution des types histologiques est la même que chez les non exposés mais le cancer siège volontiers dans les lobes inférieurs et il peut exister par ailleurs d'autres signes d'asbestose (plaques pleurales, fibrose interstitielle...). De nombreux métiers ont été à l’origine d’une exposition asbestosique : charpentiers des chantiers navals, couvreurs, mécaniciens autos, électriciens, agents d’entretien dans les imprimeries, ouvriers du textile…et il importe donc de faire un interrogatoire professionnel soigneux. b) Le nickel. Les cancers des bronches (et de la muqueuse nasale) sont plus fréquents chez les ouvriers travaillant à l'affinage, au frittage et à l'extraction. c) Le chrome. 12
  • 13. Les ouvriers travaillant au chromage, au tannage, à la production de pigments ou les soudeurs à l'arc utilisant une électrode enrobée sont exposés au risque de cancer bronchique. d) L'arsenic. L'exposition professionnelle concerne les mineurs, les fondeurs de minerai et les ouvriers travaillant dans la production et l'utilisation de pesticides. L'excès de cancers bronchiques porte essentiellement sur le type adénocarcinome et le risque relatif serait proche de 7. e) Les chlorométhyl ethers. Ces substances sont largement employées comme intermédiaires dans les synthèses organiques et dans la préparation de résines échangeuses d'ions. L'augmentation du risque porte sur la variété à petites cellules. f) Le gaz moutarde. La production des gaz toxiques pendant la 1ère guerre mondiale a été à l'origine d'une augmentation de l'incidence des cancers bronchiques spécialement dans la trachée et les bronches souches. Les types histologiques concernés sont l'épidermoïde et l'indifférencié à grandes cellules. g) Les hydrocarbures provenant du charbon et du pétrole ont été impliqués dans le développement du cancer bronchique chez les ouvriers d'usines chimiques, les imprimeurs, les couvreurs, les travailleurs du goudron, les ouvriers des fours à coke. L'exposition aux huiles minérales (utilisées pour lubrifier les tours et les axes) et aux suies est aussi à l'origine de cancers bronchiques. 3-1-3- Les radiations : a) L'irradiation externe : Chez les survivants des bombes atomiques, le risque de cancer bronchique a été légèrement augmenté. De même, il est connu que l'irradiation en mantelet réalisée dans les maladies de Hodgkin a été suivie du développement d'un nombre non négligeable de cancers bronchiques. b) L'inhalation de matériaux radioactifs : Chez les mineurs d'uranium augmente considérablement le risque de cancer bronchique surtout du type histologique à petites cellules. 3-2- Les étapes de la carcinogenèse : 13
  • 14. La survenue d'un cancer se fait en plusieurs étapes : l’initiation caractérisée par l’exposition à un agent carcinogène, suivie de la phase de promotion, au cours de laquelle une cellule initiée, ayant acquis un avantage prolifératif sur ses voisines, va donner naissance à un clone de cellules se développant plus rapidement tout en acquérant une instabilité génomique qui les rend plus vulnérables à de nouvelles agressions et va finalement aboutir à la fixation progressive des caractères malins. Ceux-ci, après la phase de progression, vont aboutir à la formation de la première cellule cancéreuse, qui va suivre l’évolution clinique bien connue. L‘évolution d’une cellule depuis la phase d’initiation jusqu’à sa transformation en une cellule cancéreuse est un processus de longue durée, que l’on situe généralement entre 20 et 30 années en moyenne. Il existe donc presque toujours un long temps de latence entre l’exposition à un agent cancérigène responsable de l’initiation et l’apparition de la première cellule cancéreuse, et a fortiori d’un cancer cliniquement perceptible. La phase d’initiation : L’exposition à un agent génotoxique, c’est-à-dire produisant une lésion de l’ADN (mutations, amplifications géniques, pertes d’allèles, instabilités chromosomiques), représente la première étape de la cancérisation d’une cellule, ou initiation. En temps normal, le cycle cellulaire est bloqué par des anti-oncogènes donnant le temps à la cellule de réparer ces altérations, une fois la réparation est obtenue les proto-oncogènes interviennent par la suite pour poursuivre ce cycle cellulaire. Dans le cas ou les lésions de l’ADN sont trop nombreuses ou trop complexes dépassant les mécanismes de réparation, les voies de signalisation cellulaire empreintent le mécanisme d’apoptose et de mort cellulaire programmée. La p53 est un médiateur essentiel de la réponse des cellules aux expositions à des agents cancérogènes, capable d’entraîner l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN ou l’apoptose en fonction du type cellulaire, du degré de différenciation, de la nature et de l’intensité du stress. Une fois l’ADN est réparée, 2 voies de signalisation sont alors activées pour poursuivre normalement le cycle cellulaire, la voie Ras et la voie Myc. Mais lorsque ces oncogènes sont altérés, les déséquilibres entre oncogènes et anti-oncogènes perturbent le cycle cellulaire, et la cellule échappe alors aux mécanismes de contrôle donnant naissance à une cellule initiée. 14
  • 15. Des mutations du gène Tp53 sont décrites dans 50% des cas de carcinome non à petite cellule et dans 70% des cas de carcinome à petite cellule. Des mutations du gène Ras sont détectées dans 20 à 30% des adénocarcinomes, plus rarement dans les carcinomes à petites cellules. La phase de promotion : La promotion est la prolifération clonale des cellules initiées. Le promoteur n'est pas cancérigène en lui même, il ne fait que favoriser et accélérer les lésions génétiques préalablement induites par l’agent initiateur. La phase de progression tumorale : La progression tumorale est liée à l’instabilité génétique des cellules cancéreuses. Il s'agit d'une phase qui se prolonge avec le temps, avec l'acquisition progressive de caractéristiques de plus en plus malignes, notamment : - Acquisition de l'indépendance de croissance. - Immortalisation cellulaire. - Perte de capacités apoptosiques. - Invasion locale. - Angiogenèse. - Capacité métastatique.  Invasion locale : Les cellules cancéreuses ont la capacité d’envahir progressivement le tissu voisin en franchissant la membrane basale, par : - perte de cohésion intercellulaire. - Production de metallo-protéases, assurant la dégradation de la membrane basale  Angiogenèse : L’angiogénèse tumorale correspond à l’apparition de nouveaux vaisseaux destinés à répondre aux besoins métaboliques de la tumeur. Après division anarchique, une tumeur de petite taille s’arrête de croître et devient dormante. La croissance, l’invasion tissulaire et la dissémination des 15
  • 16. cancers dépendent de la capacité des cellules tumorales à développer un réseau vasculaire. Les 3 acteurs de la néo-angiogenèse tumorale : - la cellule tumorale : qui synthétise des facteurs angiogéniques, qui sont les facteurs de croissance (VEGF +++ : Vascular Endothelial Growth Factor). - La cellule endothéliale vasculaire: qui possède des récepteurs membranaires aux facteurs angiogéniques. Elle partice également à l’angiogenèse par fabrication d’enzymes protéolytiques nécessaire à la dissolution de la membrane basale (collagène IV et les collagénases) et des molécules d’adhésion (intégrines) pour la cohésion des capillaires néoformés. - La matrice extracellulaire : qui represente le stroma tumoral les facteurs angiogéniques entraînent l’expression de protéases matricielles (MMP) responsables de la dégradation localisée de la matrice permettant la migration des capillaires néoformés. La néo-angiogenèse tumorale résulte de la rupture de l’équilibre physiologique entre la sécrétion des angiogéniques et la perte d’expression des inhibiteurs physiologiques.  Métastases : L'acquisition de la mobilité des cellules cancéreuses et de la possibilité à passer à travers les membranes des capillaires lymphatiques ou sanguins expliquent leur présence dans ces vaisseaux. Le processus métastatique se fait par : • La voie lymphatique, par l'intermédiaire du drainage lymphatique du poumon, aboutissant à des adénopathies satellites. L'aboutissement final de cette invasion est le canal thoracique, et la circulation sanguine. • La voie sanguine, avec une dissémination directe vers les organes filtres, puis s'ils sont dépassés vers tous les organes. 16
  • 17. IV- CONCLUSION : ● Le cancer est une maladie du cycle cellulaire, résultant de la survenue de mutations génétiques. ● L’oncogenèse est un processus généralement étalé sur plusieurs années : ● L'évolution pré-clinique est longue. ● Lorsque la tumeur est découverte, il existe souvent des métastases infra-cliniques (métastases « occultes »). 17