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Génétique humaine et
susceptibilité au paludisme
Muriel N. MAEDER (Suisse)
Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar)
Atelier Paludisme 2009
EVALUATION
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susceptibilité au paludisme
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Plan
 Définitions
 Résistance à l’infection
 Résistance aux manifestations cliniques
 Discussion
 Conclusion
 Bibliographie
Mots clé: Résistance/susceptibilité, paludisme, hémoglobinopathies, immunité
Introduction
Résistance/susceptibilité: capacité d’un organisme de résister/ de ne pas résister à
une influence extérieure donnée. Elle se développe via la sélection
naturelle par une mutation aléatoire ou par acquisition de gènes
Résistance/susceptibilité à l’infection: capacité de l’organisme humain d’empêcher/
de ne pas empêcher la pénétration des sporozoïtes dans les cellules
hépatiques ou le développement du parasite dans les érythrocytes.
Résistance/susceptibilité aux manifestations cliniques: capacité de l’organisme
humain de ne pas développer/ développer un paludisme grave suite à
l’infection
Introduction
Les points clé de la défense de l’hôte
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Stade érythrocytaire
Immunité
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Inhibition des manifestations cliniques
Hypothèse
Au sein d’une même population, dans un même environnement,
certaines personnes présentent une forte susceptibilité au paludisme et
d’autres pas .
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La pression du paludisme favorise le polymorphisme de plusieurs gènes humains
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Immunologie
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Chr5q31-33
IFN-γ
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Résistance à l’infection
Hémoglobinopathies
HbAE
Elliptocytose
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HbE
Mutation structurelle
Fenneteau et al., Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36
Mutation ponctuelle ou délétion dans l’hémoglobine
Morphologie modifiée de l’érythrocyte
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Ryan, Am. J. Trop. Med. Hyg., 75(4), 2006, pp. 575–581
Résistance à l’infection
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Tolia et al., Cell, 2005, 122(2), 183-93
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Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192
Résistance à l’infection
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Faible prévalence de parasitémie
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Fry et al., Genes and Immunity, 2008, 9: 462–69
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Mutation des récepteurs
TNFα
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Conclusion
D’après Kwiatkowski (2005)
Gène Protéine Fonction
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D’après Kwiatkowski (2005)Récepteurs de l’hôte jouant un rôle dans la cytoadhérence
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paludisme grave en Gambie,
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Chromosome X?
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Pression multiple? Présence d’autres parasites?
Bibliographie
O Fenneteau et al., Aspect cytologique normal et pathologique du sang chez le nouveau-né et le jeune enfant,
Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36
D Carpenter et al., Genetics of susceptibility to malaria related phenotypes, Infection, Genetics and Evolution
2009, 9: 97–103
NH Tolia et al., Structural Basis for the EBA-175 Erythrocyte Invasion Pathway of the Malaria Parasite
Plasmodium falciparum, Cell, 2005, 122(2), 183-93
RA Burt, Genetics of host response to malaria, Int J Parasitology, 1999, 29: 973-79
CTimmann et al., Genome-wide linkage analysis of malaria infection intensity and mild disease, PLoS Genet,
2007, 3(3)
D Labie, Hémoglobinopathies et paludisme à Plasmodium falciparum: un exemple d’effet épistatique négatif ?,
Cahiers Santé, 2006, 16(4): 269-70
JI Freya, Host erythrocyte polymorphisms and exposure to Plasmodium falciparum in Papua New Guinea, Malaria
Journal 2008, 7(1)
SParikh et al., Human Genetics and Malaria: Relevance for the Design of Clinical Trials, J Inf Diseases, 2008,
198 (1): 1255-57
R Cholera et al., Impaired cytoadherence of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes containing sickle
hemoglobin, PNAS, 2008, 22(105)3: 991-96
JR Ryan et al., Evidence for transmission of Plasmodium vivax among a Duffy antigen negative population in
Western Kenya, Am J Trop Med Hyg, 75(4), 2006, pp. 575–581
Bibliographie
DP Kwiatkowski, How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us about
Malaria, Am J Hum Genet, 2005, 77:171-92
EM Landry et al., Human genetic polymorphisms and asymptomatic Plasmodium falciparum malaria in gabonese
schoolchildren, Am J Trop Med Hyg, 2003, 68(2): 186–90
TN Williams et al., Human red blood cell polymorphisms and malaria, Current Opinion in Microbiology, 2006, 9:
388-94
CE Cavasini et al., Plasmodium vivax infection among Duffy antigen-negative individuals from the Brazilian Amazon
region: an exception?, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2007, 101, 1042-
44
A Ferreira et al., Inhibition of Development of Exoerythrocytic Forms of Malaria Parasites by γ-Interferon,
Science,1986, 232: 881-84
M Vafa et al., Multiplicity of Plasmodium falciparum infection in asymptomatic children in Senegal: relation to
transmission, age and erythrocyte variants, Malaria J, 2008, 7:17
N Mohandas et al., Rigid Membranes of Malayan Ovalocytes: A Likely Genetic Barrier Against Malaria, Blood,
1984, 63(6): 1385-92
JG Beeson and Crabb BS, Towards a Vaccine against Plasmodium vivax Malaria, PLoS Medicine, 2007, 4(12)
AE Fry et al., Variation in the ICAM1 gene is not associated with severe malaria phenotypes, Genes and
Immunity, 2008, 9: 462–69
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Génétique humaine et susceptibilité au paludisme

  • 1. Génétique humaine et susceptibilité au paludisme Muriel N. MAEDER (Suisse) Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar) Atelier Paludisme 2009 EVALUATION par les FACILITATEURS
  • 2. Code de classement Excellente présentation : 5 étoiles colorées sur 5 (voir diapositive de titre) Adressez vos questions ou commentaires à : atelier.paludisme@pasteur.mg Bonne lecture !
  • 3. Génétique humaine et susceptibilité au paludisme Muriel N. MAEDER (Suisse) Angela N. RAHANITRARINIVO (Madagascar) Atelier Paludisme 2009 EVALUATION par les FACILITATEURS
  • 4. Plan  Définitions  Résistance à l’infection  Résistance aux manifestations cliniques  Discussion  Conclusion  Bibliographie Mots clé: Résistance/susceptibilité, paludisme, hémoglobinopathies, immunité
  • 5. Introduction Résistance/susceptibilité: capacité d’un organisme de résister/ de ne pas résister à une influence extérieure donnée. Elle se développe via la sélection naturelle par une mutation aléatoire ou par acquisition de gènes Résistance/susceptibilité à l’infection: capacité de l’organisme humain d’empêcher/ de ne pas empêcher la pénétration des sporozoïtes dans les cellules hépatiques ou le développement du parasite dans les érythrocytes. Résistance/susceptibilité aux manifestations cliniques: capacité de l’organisme humain de ne pas développer/ développer un paludisme grave suite à l’infection
  • 6. Introduction Les points clé de la défense de l’hôte Stade hépatique Stade érythrocytaire Immunité Inhibition de la pénétration Inhibition de l’infection Inhibition des manifestations cliniques
  • 7. Hypothèse Au sein d’une même population, dans un même environnement, certaines personnes présentent une forte susceptibilité au paludisme et d’autres pas . Facteurs propres à l’Homme La malaria est la pression sélective la mieux étudiée sur le génome humain La prémunition n’empêche pas le portage de parasites
  • 8. Hypothèse Evolution: La pression du paludisme favorise le polymorphisme de plusieurs gènes humains
  • 9. Résistance à l’infection Erythrocytes Immunologie Mutation structurelle Mutation de récepteurs Mutation fonctionnelle HbE Elliptocytose Ovalocytose HLA-B53 IL-4 Chr5q31-33 IFN-γ Ag- Duffy Glycophorines
  • 10. Résistance à l’infection Hémoglobinopathies HbAE Elliptocytose Ovalocytose HbS HbE Mutation structurelle Fenneteau et al., Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36 Mutation ponctuelle ou délétion dans l’hémoglobine Morphologie modifiée de l’érythrocyte Inhibe la fixation du parasite sur l’érythrocyte
  • 11. Ryan, Am. J. Trop. Med. Hyg., 75(4), 2006, pp. 575–581 Résistance à l’infection Ag- Duffy Mutation fonctionnelle Afrique P. vivax Asie et Amérique du Sud P. vivax Récepteur érythrocytaire des mérozoïtes de P. vivax
  • 12. Résistance à l’infection Mutation fonctionnelle Glycophorines A, B, C Mutation du gène codant la glycophorine Modification des protéines de glycophorine (récepteurs) Inhibe l’attachement des plasmodies à la membrane cellulaire de l’érythrocyte Tolia et al., Cell, 2005, 122(2), 183-93 Blocage de la première étape d’invasion des érythrocytes par les parasites
  • 13. Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192 Résistance à l’infection Mutation des récepteurs Afrique de l’Ouest Fulani Faible prévalence de parasitémie Faible attaque clinique Beaucoup d’anticorps antipaludiques Pas de variation au niveau des globines protectrices Pas de variation au niveau des autres facteurs de résistance IL-4
  • 14. Globules blancs Noyau Pathogène Cellule T Cellule B HLA-B53 IL-4 Chr 5q31-33 IFN-γ Activation des cellules T Prolifération et différenciation des cellules B produisant les anticorps Peu d’attaque et haut degré d’anticorps antipaludique Facteur de résistance à la malaria Résistance à l’infection
  • 15. Résistance aux manifestations cliniques Erythrocytes Immunologie Mutation structurelle Mutation fonctionnelle Groupe O G6PD- CR1 Erythrocytes HbS HbC HbEE Thalassémies α et β Mutation structurelle Mutation de récepteurs TNFα ICAM PECAM
  • 16. Résistance aux manifestations cliniques Hémoglobinopathies Mutation structurelle Mutations dans l’hémoglobine Morphologie modifiée de l’érythrocyte HbS HbC HbEE Thalassémies α et β α- et β-thalassémies Inhibition du développement des parasites dans les érythrocytes (asphyxies, non-cytoadhérence) Augmentation de la clearance immunitaire Inhibition ou réduction du phénomène de séquestration α- et β-thalassémies
  • 17. Résistance aux manifestations cliniques Mutation fonctionnelle Groupe O G6PD- CR1 Introduction normale du parasite mais destruction pendant la réplication Protection contre l’augmentation de la multiplicité d’infection après infection Réduction ou suppression du phénomène de séquestration Kwiatkowski , Am. J. Hum. Genet. 2005, 77:171–192
  • 18. Fry et al., Genes and Immunity, 2008, 9: 462–69 Résistance aux manifestations cliniques Mutation des récepteurs TNFα Immunomodulateur 9.6% Africains d’Afrique subsaharienne 2.1% Afro-américains Forte multiplicité d’infection à plusieurs souches de parasites Accélération de l’acquisition de l’immunité Diminution du neuropaludisme mais pas anémie Autres récepteurs: ICAM-1 PECAM-1
  • 19. Conclusion D’après Kwiatkowski (2005) Gène Protéine Fonction Effets rapportés sur le paludisme FY Antigène Duffy Récepteur chémokine Allèle FY*O: protection complète contre l’infection à P. vivax G6PD Glucose-6-phosphatase déshydrogénase Enzyme protectrice contre le stress oxydatif G6PD- : protection contre le paludisme grave GYPA Glycophorine A Sialoglycoprotéine GYPA-/ -B-/ -C-: érythrocytes résistant à l’invasion de P. falciparum GYPB Glycophorine B GYPC Glycophorine C HBA α-Globine Composant de l’hémoglobine Thalassémie-α+: protection contre le paludisme grave mais augmentation des accès palustres dans certains environnements HBB β-Globine HbS/ HbC: protection contre le paludisme grave HbE: réduction de l’invasion parasitaire SCL4A1 CD233 Echangeur chlorure/bicarbonate Délétion (ovalocytose): protection contre le neuropaludisme Mutations des érythrocytes affectant la résistance au paludisme
  • 20. Conclusion D’après Kwiatkowski (2005)Récepteurs de l’hôte jouant un rôle dans la cytoadhérence Gène Protéine Interaction avec l’érythrocyte parasité (EP) Effets rapportés sur le paludisme CR1 Récepteur complément 1 Récepteurs liant EP sur les érythrocytes Polymorphismes CR1: associations variables avec le paludisme grave en Gambie, Thaïlande, Papouasie Nouvelle-Guinée ICAM1 Molécule d’adhésion intercellulaire 1 (CD54) Récepteurs liant EP sur l’endothélium Polymorphismes ICAM1: associations variables avec le paludisme grave au Kenya, Gabon, Gambie PECAM1 Molécule d’adhésion plaquettes-cellules endothéliales (CD31) Polymorphismes PECAM1: associations variables avec le paludisme grave en Thaïlande, Kenya, Papouasie Nouvelle-Guinée
  • 21. Conclusion Le phénomène d’adhérence dépend de l’hôte et non pas du parasite Le polymorphisme des gènes de l’hôte et le polymorphisme des gènes du parasites entraînent une grande complexité d’interactions Coévolution Les différentes hémoglobinopathies et autres mutations ne sont pas essentiels à la survie dans les zones palustres mais sont favorables
  • 22. Discussion Chromosome X? Coévolution parasites-Homme, coévolution récente? Autres gènes? Pression continue ou discontinue? Zone stable et instable? Pression multiple? Présence d’autres parasites?
  • 23. Bibliographie O Fenneteau et al., Aspect cytologique normal et pathologique du sang chez le nouveau-né et le jeune enfant, Ann Biol Clin 2006 ; 64 (1) : 17-36 D Carpenter et al., Genetics of susceptibility to malaria related phenotypes, Infection, Genetics and Evolution 2009, 9: 97–103 NH Tolia et al., Structural Basis for the EBA-175 Erythrocyte Invasion Pathway of the Malaria Parasite Plasmodium falciparum, Cell, 2005, 122(2), 183-93 RA Burt, Genetics of host response to malaria, Int J Parasitology, 1999, 29: 973-79 CTimmann et al., Genome-wide linkage analysis of malaria infection intensity and mild disease, PLoS Genet, 2007, 3(3) D Labie, Hémoglobinopathies et paludisme à Plasmodium falciparum: un exemple d’effet épistatique négatif ?, Cahiers Santé, 2006, 16(4): 269-70 JI Freya, Host erythrocyte polymorphisms and exposure to Plasmodium falciparum in Papua New Guinea, Malaria Journal 2008, 7(1) SParikh et al., Human Genetics and Malaria: Relevance for the Design of Clinical Trials, J Inf Diseases, 2008, 198 (1): 1255-57 R Cholera et al., Impaired cytoadherence of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes containing sickle hemoglobin, PNAS, 2008, 22(105)3: 991-96 JR Ryan et al., Evidence for transmission of Plasmodium vivax among a Duffy antigen negative population in Western Kenya, Am J Trop Med Hyg, 75(4), 2006, pp. 575–581
  • 24. Bibliographie DP Kwiatkowski, How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us about Malaria, Am J Hum Genet, 2005, 77:171-92 EM Landry et al., Human genetic polymorphisms and asymptomatic Plasmodium falciparum malaria in gabonese schoolchildren, Am J Trop Med Hyg, 2003, 68(2): 186–90 TN Williams et al., Human red blood cell polymorphisms and malaria, Current Opinion in Microbiology, 2006, 9: 388-94 CE Cavasini et al., Plasmodium vivax infection among Duffy antigen-negative individuals from the Brazilian Amazon region: an exception?, Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 2007, 101, 1042- 44 A Ferreira et al., Inhibition of Development of Exoerythrocytic Forms of Malaria Parasites by γ-Interferon, Science,1986, 232: 881-84 M Vafa et al., Multiplicity of Plasmodium falciparum infection in asymptomatic children in Senegal: relation to transmission, age and erythrocyte variants, Malaria J, 2008, 7:17 N Mohandas et al., Rigid Membranes of Malayan Ovalocytes: A Likely Genetic Barrier Against Malaria, Blood, 1984, 63(6): 1385-92 JG Beeson and Crabb BS, Towards a Vaccine against Plasmodium vivax Malaria, PLoS Medicine, 2007, 4(12) AE Fry et al., Variation in the ICAM1 gene is not associated with severe malaria phenotypes, Genes and Immunity, 2008, 9: 462–69