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06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 1
GENETIQUE HUMAINE ET LA SENSIBILITE A
L’INFECTION PALUSTRE: APERCU SUR
L’ETAT DES CONNAISSANCES ACTUELLES
Présenté par: - Dr MANDOKO NKOLI
- Dr RAKOTOARIVELO RIVONIRINA ANDRY
EVALUATION
par les FACILITATEURS
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06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 4
1.Inhibition de multiplication de
Plasmodium dans l’hépatocyte
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au niveau du foie.
(Hill et al.1991) et (Adoo et al.2000)
06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 5
2.Inhibition de l’invasion du globule
rouge par le Plasmodium
2.1.Gène Duffy
• Miller et al.1975-1976: Ag Duffy (gène Fy) → invasion
P. knowlesi; Duffy négatif protège contre P. vivax
• Miller et al.1992: Duffy binding protein (DBP) P. vivax
• Ceravolo et al.2008: ↑ Ac anti-DBP ≠ DBPII du P. vivax
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2.2.Elliptocytose
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bande 4.1
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espèces plasmodiales
sauf pour le P. falciparum
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2.3.Ovalocytose
• Resistance à toutes les espèces plasmodiales
paludisme et absence de la protéine de la bande 3
(Mohanda N et al.1984) et (Bichis N et al.2000)
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densité faible chez les enfants de 2 à 4 ans.
(Cattani et al.2007)
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2.4.HbE
• Asie sud-est
• Hétérozygote résiste à l’invasion P.falciparum
(Chotivanich et al.2002)
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3.Contrôle de l’infection dans le
globule rouge
C’est au niveau du locus de
DSS658 que se trouve le gène
(P. falciparum infection level:
Pfil1) qui joue un rôle central dans
le contrôle de la parasitémie.
( Rihet P et al.1998)
3.1.Chromosome 5q31-q33
06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 10
3.2.IL4
• IL4 codé par IL4, allèle IL4-524T
• IL4:
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- ↑ d’Ac: facteur résistant au paludisme
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3.Contrôle de l’infection dans le
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06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 11
3.3.Groupe sanguin O
Les porteur du groupe
sanguin O sont
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paludisme grave du fait
que le phénomène de
rosetting est réduit.
(Rowe JA et al.2007)
3.Contrôle de l’infection dans le
globule rouge
06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 12
3.4.Hb S
• L'allèle de HbS:
- substitution acide glutamique à la valine au
codon 6 du chromosome 11.
- Afrique sub-saharien et Moyen-Orient.
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génétiques humaines
(Pauling et al.1949)
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06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 13
- L‘Hb S tend à polymériser à de basses concentrations en
oxygène, qui fait déformer l'érythrocyte en faucille
(Brittenham et al.1985).
- PASVOL en 1978: absence schizogonie dans les globules rouges
- SHEAR en1993: destruction splénique des globules rouges parasités
- WILLIAM en 2005: immunité acquise et naturelle
3.4.HbS
06/05/2008 14
3.5.Thalassémie
• Haldane .1949: hétérozygote thalassémie protégé
• Flint et al.1986 et Allen et al.1997: protecteur de
α+ et α0-thalassémie par pression sur Plasmodium
• Williams et al. 2002: Réponse immunitaire
↑ 44 % d’Immunoglobuline à la surface des
GR α-thalassémie par rapport au GR contrôle
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3.Contrôle de l’infection dans le
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06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 15
3.5.Thalassémie
• "Les enfants affectés d'α-thalassémie se
sont adaptés à la perte de GR associée au
paludisme en produisant plus de GR avec
moins d‘Hb".
• "Ces enfants résistent mieux parce qu'ils se
retrouvent avec un taux d‘Hb supérieur à
celui des enfants normaux, lorsqu'ils ont le
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• C'est très remarquable et tellement simple."
(Karen Day et al.2008)
06/05/2008 16
3.6.Déficit en G6PD
( Hill A et al.1998)
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06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 17
3.6.Déficit en G6PD
(Doumbo et al.2007)
Homme hétérozygote se protège
mieux que femme hétérozygote
06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 18
4.Théorie familiale
• Domarle O en 2002 au Gabon
• Ranque S en 2005 au Mali
• Mackinnon en 2005 au Kenya
Théorie avancée:
susceptibilité et
résistance sont
liées à un gène pas
encore bien
identifié
06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 19
Conclusions
• Les études récentes montrent une relation
étroite entre la génétique humaine et
sensibilité à l’infection palustre.
• Mais il persiste encore beaucoup des
zones d’ombre qu’on doit éclaircir afin
d’adapter la stratégie de lutte en fonction
de tous facteurs.
• Qui vivra, verra.
06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 20
Bibliographies
-Kwiatkowski DP.How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us
about Malaria , The American Journal of Human Genetics 2005;77(2) 171-192.
-Rihet P et al :Malaria in Human:Plasmodium falciparun blood infection levels are lynked to chromosome
5q31-q33.Am.j.Hum.Genet 1998;63:498-505.
-Nicolas F et al.Association analuses of NCR3 polymorphims with P.falciparum mild malaria.Microbes and
infection 2007; 9:160-166.
-Margaret J. Mackinnon:Heritability of Malaria in Africa ,PLoS MEDICINE,vol 2,2005.
-Guinda A, Fairhust M, Ogobara K. Doumbo et al.X-lynked G6PD Deficiency Protects Hemizygous Males but
not Heterozygous Females against severe Malaria.Plos MEDECINE 2007; 4
-OLIVIER DOMARLE et al.FAMILY ANALYSIS OF MALARIA INFECTION IN DIENGA, GABON.Am J Trop
Med Hyg 2002;66(2).
- Ranque S et al :Familial Aggregation of Cerebral Malaria and Severe Malarial Anemia, JID ,2005.
-- Stevenson et al. Innate immunity to malaria. Nat Rev Immunol 2004; 4:169–180
Bibliographies (suite)
-Florence Migot-Nabias et al :Red blood cell polymorphisms in relation to Plasmodium falciparum
asymptomatic parasite densities and morbidity in Senegal,ScienceDirect ,2006.
-Kirsten E. Lyke et al :HLA-A2 Supertype-Restricted Cell-Mediated Immunity by Peripheral Blood
Mononuclear Cells Derived from Malian Children with Severe or Uncomplicated Plasmodium
falciparum ,Malaria and Healthy Controls, INFECTION AND IMMUNITY 2005;5799–5808
- Rowe A et al. Blood group O protects against severe Plasmodium falciparum malaria through the
mechanism of reduced rosetting. PNAS 2007;104(44):17471–6.
-Chotivanich K et al. Hemoglobin E: a balanced polymorphism protective against high parasitemias and
thus severe P.falciparum malaria. Blood 2002;100(4):1172-6.
- Modiano D et al. Haemoglobin C protects against clinical Plasmodium falciparum malaria. Nature
2001;414(6861):305-8.
- Ceravolo IP et al. Inhibitory Properties of the Antibody Response to Plasmodium vivax Duffy Binding
Protein in an Area with Unstable Malaria Transmission. Scandinavian Journal of Immunology 2008;
67: 270–278
- Hill A et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and malaria. J Mol Med 1998;76:581–588
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Génétique humaine et la sensibilité à l'infection palustre: aperçu sur l'état des connaissances actuelles

  • 1. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 1 GENETIQUE HUMAINE ET LA SENSIBILITE A L’INFECTION PALUSTRE: APERCU SUR L’ETAT DES CONNAISSANCES ACTUELLES Présenté par: - Dr MANDOKO NKOLI - Dr RAKOTOARIVELO RIVONIRINA ANDRY EVALUATION par les FACILITATEURS
  • 2. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 2 Connaissances actuelles • Associations de plus en plus rapportées, résistance et susceptibilité au paludisme et génétique humaine • Connaissances actuelles: - Immunité - Interaction globule rouge et Plasmodium ( Kwiatkowski et al.2005)
  • 3. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 3 Connaissances actuelles A quels niveaux l’organisme peuvent résister au paludisme? 1.Inhibition de multiplication de Plasmodium dans l’hépatocytes 2.Inhibition de l’invasion du globule rouge par le Plasmodium 3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge 4.Théorie familiale 1 2 3
  • 4. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 4 1.Inhibition de multiplication de Plasmodium dans l’hépatocyte • HLA-B53 - Commun en Afrique occidentale . - Exprimé par des cellules de foie mais pas par des érythrocytes . - Activation de lymphocyte T cytotoxique (LTC) Immunité protectrice naturellement acquise au niveau du foie. (Hill et al.1991) et (Adoo et al.2000)
  • 5. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 5 2.Inhibition de l’invasion du globule rouge par le Plasmodium 2.1.Gène Duffy • Miller et al.1975-1976: Ag Duffy (gène Fy) → invasion P. knowlesi; Duffy négatif protège contre P. vivax • Miller et al.1992: Duffy binding protein (DBP) P. vivax • Ceravolo et al.2008: ↑ Ac anti-DBP ≠ DBPII du P. vivax
  • 6. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 6 2.2.Elliptocytose - Absence de la protéine bande 4.1 - Résistance à toutes espèces plasmodiales sauf pour le P. falciparum 2.Inhibition de l’invasion du globule rouge par le Plasmodium
  • 7. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 7 2.3.Ovalocytose • Resistance à toutes les espèces plasmodiales paludisme et absence de la protéine de la bande 3 (Mohanda N et al.1984) et (Bichis N et al.2000) • Toutefois observation de P. vivax et P. falciparum à densité faible chez les enfants de 2 à 4 ans. (Cattani et al.2007) 2.Inhibition de l’invasion du globule rouge par le Plasmodium
  • 8. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 8 2.4.HbE • Asie sud-est • Hétérozygote résiste à l’invasion P.falciparum (Chotivanich et al.2002) 2.Inhibition de l’invasion du globule rouge par le Plasmodium
  • 9. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 9 3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge C’est au niveau du locus de DSS658 que se trouve le gène (P. falciparum infection level: Pfil1) qui joue un rôle central dans le contrôle de la parasitémie. ( Rihet P et al.1998) 3.1.Chromosome 5q31-q33
  • 10. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 10 3.2.IL4 • IL4 codé par IL4, allèle IL4-524T • IL4: - Produit par LT activé - Prolifération et différentiation LB producteur d’Ig - ↑ d’Ac: facteur résistant au paludisme (Luoni et al.2001) 3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge
  • 11. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 11 3.3.Groupe sanguin O Les porteur du groupe sanguin O sont protégés contre le paludisme grave du fait que le phénomène de rosetting est réduit. (Rowe JA et al.2007) 3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge
  • 12. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 12 3.4.Hb S • L'allèle de HbS: - substitution acide glutamique à la valine au codon 6 du chromosome 11. - Afrique sub-saharien et Moyen-Orient. - l'une des premières variantes génétiques humaines (Pauling et al.1949) 3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge
  • 13. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 13 - L‘Hb S tend à polymériser à de basses concentrations en oxygène, qui fait déformer l'érythrocyte en faucille (Brittenham et al.1985). - PASVOL en 1978: absence schizogonie dans les globules rouges - SHEAR en1993: destruction splénique des globules rouges parasités - WILLIAM en 2005: immunité acquise et naturelle 3.4.HbS
  • 14. 06/05/2008 14 3.5.Thalassémie • Haldane .1949: hétérozygote thalassémie protégé • Flint et al.1986 et Allen et al.1997: protecteur de α+ et α0-thalassémie par pression sur Plasmodium • Williams et al. 2002: Réponse immunitaire ↑ 44 % d’Immunoglobuline à la surface des GR α-thalassémie par rapport au GR contrôle infecté par P. falciparum dans 10 cas/12 Atelier Paludisme 2008 3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge
  • 15. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 15 3.5.Thalassémie • "Les enfants affectés d'α-thalassémie se sont adaptés à la perte de GR associée au paludisme en produisant plus de GR avec moins d‘Hb". • "Ces enfants résistent mieux parce qu'ils se retrouvent avec un taux d‘Hb supérieur à celui des enfants normaux, lorsqu'ils ont le paludisme. • C'est très remarquable et tellement simple." (Karen Day et al.2008)
  • 16. 06/05/2008 16 3.6.Déficit en G6PD ( Hill A et al.1998) 3.Contrôle de l’infection dans le globule rouge
  • 17. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 17 3.6.Déficit en G6PD (Doumbo et al.2007) Homme hétérozygote se protège mieux que femme hétérozygote
  • 18. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 18 4.Théorie familiale • Domarle O en 2002 au Gabon • Ranque S en 2005 au Mali • Mackinnon en 2005 au Kenya Théorie avancée: susceptibilité et résistance sont liées à un gène pas encore bien identifié
  • 19. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 19 Conclusions • Les études récentes montrent une relation étroite entre la génétique humaine et sensibilité à l’infection palustre. • Mais il persiste encore beaucoup des zones d’ombre qu’on doit éclaircir afin d’adapter la stratégie de lutte en fonction de tous facteurs. • Qui vivra, verra.
  • 20. 06/05/2008 Atelier Paludisme 2008 20 Bibliographies -Kwiatkowski DP.How Malaria Has Affected the Human Genome and What Human Genetics Can Teach Us about Malaria , The American Journal of Human Genetics 2005;77(2) 171-192. -Rihet P et al :Malaria in Human:Plasmodium falciparun blood infection levels are lynked to chromosome 5q31-q33.Am.j.Hum.Genet 1998;63:498-505. -Nicolas F et al.Association analuses of NCR3 polymorphims with P.falciparum mild malaria.Microbes and infection 2007; 9:160-166. -Margaret J. Mackinnon:Heritability of Malaria in Africa ,PLoS MEDICINE,vol 2,2005. -Guinda A, Fairhust M, Ogobara K. Doumbo et al.X-lynked G6PD Deficiency Protects Hemizygous Males but not Heterozygous Females against severe Malaria.Plos MEDECINE 2007; 4 -OLIVIER DOMARLE et al.FAMILY ANALYSIS OF MALARIA INFECTION IN DIENGA, GABON.Am J Trop Med Hyg 2002;66(2). - Ranque S et al :Familial Aggregation of Cerebral Malaria and Severe Malarial Anemia, JID ,2005. -- Stevenson et al. Innate immunity to malaria. Nat Rev Immunol 2004; 4:169–180
  • 21. Bibliographies (suite) -Florence Migot-Nabias et al :Red blood cell polymorphisms in relation to Plasmodium falciparum asymptomatic parasite densities and morbidity in Senegal,ScienceDirect ,2006. -Kirsten E. Lyke et al :HLA-A2 Supertype-Restricted Cell-Mediated Immunity by Peripheral Blood Mononuclear Cells Derived from Malian Children with Severe or Uncomplicated Plasmodium falciparum ,Malaria and Healthy Controls, INFECTION AND IMMUNITY 2005;5799–5808 - Rowe A et al. Blood group O protects against severe Plasmodium falciparum malaria through the mechanism of reduced rosetting. PNAS 2007;104(44):17471–6. -Chotivanich K et al. Hemoglobin E: a balanced polymorphism protective against high parasitemias and thus severe P.falciparum malaria. Blood 2002;100(4):1172-6. - Modiano D et al. Haemoglobin C protects against clinical Plasmodium falciparum malaria. Nature 2001;414(6861):305-8. - Ceravolo IP et al. Inhibitory Properties of the Antibody Response to Plasmodium vivax Duffy Binding Protein in an Area with Unstable Malaria Transmission. Scandinavian Journal of Immunology 2008; 67: 270–278 - Hill A et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and malaria. J Mol Med 1998;76:581–588