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Dr J.B. LEKANA-DOUKI, Ph. D
Département de Parasitologie-Mycologie
de l’Université des Sciences de la Santé, Libreville
Unité de Parasitologie Médicale, Franceville CIRMF
GABON
L’ANEMIE SEVERE PALUSTRE:
OU EN EST-ON EN CE DEBUT DE 21°SIECLE?
JB LEKANA-DOUKI, ATELIER PALUDISME INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR, MARS 2008
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obstruction de capilaire
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des HP
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L’ANEMIE PALUSTRE: DEFINITION ET CAUSES
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- 10,5 g/dl chez la femme enceinte
En zone endémique; définition variable
ANEMIE SEVERE PALUSTRE: Hb < 5g/dl
Chute brutale
Paludisme non compliqué: 1960
(62%)
Paludisme grave: 1202
(38%)
Paludisme sévère
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570 (47,4%)
Paludisme modéré: 632
(52,6%)
Total enfants fébriles: 8036 Impaludés:
3162 (39%)
90% P. falciparum
LE PALUDISME À LIBREVILLE, GABON
Transmission pérenne, zone hyperendémique
DZEING-ELLA et al. , Malaria J. 2005
70% Anémie Sévère Palustre, souvent microcytaire
LE PALUDISME À LIBREVILLE, GABON
Age SMA: < 24 mois
CCéérréébralebrale (41 %)(41 %)
AnAnéémiemie (6.8 %)(6.8 %)
AutresAutres (6.8 %)(6.8 %)
CCéérréébralebrale ++ ananéémiemie
(7.8 %)(7.8 %)
HyperparasitemieHyperparasitemie
(37.5 %)(37.5 %)
•• HbHb << 5 g/dl5 g/dl
•• AsexualAsexual tftf >>
500,000/mm3500,000/mm3
•• Coma,Coma, omnibulationomnibulation,,
BCSBCS << 2,2,
•• MoyenneMoyenne dd’’âgeâge: 40.8: 40.8
moismois
••MortalitMortalitéé 18/19818/198 (9.1%)(9.1%)
D’après Lyke, MIM2005, Yaoundé
PALUDISME GRAVE A BANDIAGARA, MALI
-Transmission saisonnière, hyperintense (20-60 piqûres infectantes /mois)
FEMMES ENCEINTES
GABON
AFRIQUE: prévalence 60 à 80%
Primipares
Carence en fer et folates
Faible poids de BB à la naissance, prématurité
Libreville
311
202
236
57%
10% 2.1%
0
50
100
150
200
250
300
350
janvier-00 janvier-00 janvier-00
N
Prévalence
1996 2005 2006 Mabicka-Mamfoumbi
Retard de développement
Production de GR Destruction de GR
RBC
CFU-S
BFU-E
CFU-E
Reticulocyte
~~~
~~~
~~
burst-forming-
unit-erythroid
colony-forming
unit-erythroid
Erythroblaste
Moelle
RATE
120 J
MACROPHAGES
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EPO
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dans la moelle osseuse
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Baisse d’Hct
CFU
Distribution de HLADistribution de HLA--A*2902 plusA*2902 plus importanteimportante chez leschez les enfantsenfants
ddééveloppantveloppant uneune ASP par rapportASP par rapport àà ceuxceux qui font PSAS (qui font PSAS (HbHb > 5> 5
g/dl)g/dl)
D’après Lyke, MIM2005, Yaoundé
LE SYSTEME HLA
RECEPTEUR DU COMPLEMENT : CR1
Surface du G.R.
Élimination du complexe immun, inactivation du C3b
Polymorphisme CR1 :
H/L: NT 3650 in exon 22,
L: ASP protecteur
MIF : Macrophage migration Inhibiteur Factor
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K.O. : amplification de la maturation érythroïdes
Polymorphisme du nombre de répétition CATT
dans le promoteur 5 - 8
5 - 6 CATT: SUSCEPTIBLES
IMPLICATION DES FACTEURS DE L’HOTE
DANS L’Anémie Sévère Palustre (ASP)
INFLUENCE DU POLYMORPHISME DES TRANSPORTEURS
DU FER DANS LA SURVENUE DE ASP
??
Tf
Tf-Fe
mitochondrie
Membrane
Fe2+
Représentation schématique de l’absorption du fer dans
les cellules de la lignée érythropoïétique
Ferritine
Fe2+
synthèse d’Hb
HFE
TfR1
Tf= transferrine, TfR1= Récepteur à la transferrine 1,
HFE= Gène déficient de l’hémochromatose humaine
LA TRANSFERRINE ET FER
POLYMORPHISMES DE LA TRANSFERRINE HUMAINE
195G
208S
G277S*
(C3)
247L
D296G (D1)
R300H
R319H (Chi)
C377W
A477P
524LS142G
R55S
K627E
K646E
(Bv)
E671G
(B2)
P570S
P589S
(C1/C2)
V448I
P645T
1 2 3 4 6 75 98 10 11 12 14 17161513
G258S*
1251-1293
3181-3394
8400-8513
9305-9478
10173-292
11092-147
11640-819
12579-756
13985-14139
18992-19085
19685-717
21088-243
22838-974
25318-382
30243-427
31859-32228
33396-430
TRANSFERRINE
- GLYCOPROTEINE DU SERUM
- Chromosome 3, brin sens
- 17 exons
1 2 3 4 6 75 98 10 11 12 14 17161513
- Maladie de Parkinson, Borie 2002,
- Risque d’anémie associée à un déficit en fer, Lee 2001
POLYMORPHISME DE LA TRANSFERRINE
ET PATHOLOGIE HUMAINE
P570S
(C2)
VARIANT C2: 8-12% en Afrique
- Poly arthrite rhumatoïde, El-Hazni 1991
- Maladie d’Alzheimer, Namekata 1997
A477P
- Atransferrinemie, Beutler 2000A477P :
G258S
(C3)
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R300H (DChi)
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PREVALENCE DU C3 ET REPARTION
DANS LES GROUPES ETUDIES
PCR, exon 7
Digestion Bbv I
27751
27635
465
520
280
594
30 934
Figure 1A
ASP AMP SA
4/39
10,3%
0/117
0 %
0/38
0 % p < 0,05
VARIANT C3: AUGMENTATION DU RISQUE D’ASP
PREVALENCE DU C2 ET REPARTION
DANS LES GROUPES ETUDIES
PCR, exon 15
Digestion Bst E II
ASP AMP SA
1/39
2,6 %
13/117
11,1 %
10/ 38
26,3 %
Figure 1B
Heterozygosous Homozygosous
C1/C1C2/C2C1/C2
n. dig.
110 pb
90 pb
45
110
27230
688
189
544
875
ASP # SA : p < 0,01
AMP # SA : p < 0,05
ASP # AMP : p<0,2 ; NS
(ASP+AMP) # SA : p < 0,01
VARIANT C2: DIMINUTION DU RISQUE D’ANEMIE PALUSTRE
FACTEURS PARASITAIRES
D’après Chang 2004
LE ROLE DE L’HEMOZOÎNE DANS LA PHYSIOPATH DE L’ASP
Réduction du burst oxydatif des macrophages
Limite la up-regulation des marqueurs d’activation
Stimule la sécrétion des endopéroxides chez les monocytes qui
affecte le développement des précurseurs de G.R.
La présence de l’hémozoïne dans les monocytes est associée
à la sévérité de la maladie
Au niveau des macrophages
Au niveau des monocytes
La présence de l’hémozoïne dans les monocytes est associée
à la suppression du taux de réticulocytes
IL-10
pRBCpRBC
RBCCFU-S BFU-E CFU-E Reticulocyte
TGF-ββββ1
Monocyte
Lymphocyte
TNF-αααα
Parasitic
Products
IL-12
IFN-γγγγ
Parasitic
Products
MIF
NOPGE2
MonocyteMonocyteMonocyte
~~~
~~~
~~
Bone Marrow
Periphery
Monocyte
Hemozoin
Hemozoin
Model of Severe Malarial Anemia
LutyLuty et alet al., 2000,., 2000,
InfectInfect ImmunImmun,,
68:390968:3909
PerkinsPerkins et alet al., 2000,., 2000,
JID, 182JID, 182
La présence de l’hémozoïne provoque la réduction de la production IL-2 et IL-10
LE ROLE DE L’HEMOZOÎNE DANS LA PHYSIOPATH DE L’ASP
Une concentration de hémozoïne de 10microg/ml provoque l’inhibition de
L’érythropoïèse.
Stimulation de la production de cytokines proinflammatoires :
- Augmentation de la clairance des G.R.
- Réduction de la durée de vie du globule rouge
Cas de P. vivax: invasion des réticulocytes
RETICULOPENIE
BAISSE DE PRODUCTION DE G.R.
FACTEURS PARASITAIRES DE L’ASP
INVASION DU G.R. : Rupture du schizonte Perte de GRINVASION DU G.R. : Rupture du schizonte Perte de GR
Ex: Hyperparasitémie
DESTRUCTION DES G.R.N.P. ET G.R.P.
Ex: RAP2
42 kDa
Rhoptries
Rôle biologique de PfRAP2 (1)
Mérozoïte
Rhoptries
Globule rouge
Figure: Processus d’invasion du globule rouge par le mérozoïte
EXPRESSION DE RSP2 AU COURS DU CYCLE
ERYTHROCYTAIRE
TROPHOZOITE SCHIZONTE ROSACE
H>20Échec d ’invasion H 0-20CONTACT
Lekana-Douki et al. Blood 2003
H0-20
30% of total RBC
RAP2 présent sur les globules rouges sains
ANEMIE SEVERE PALUSTRE
POLYMORPHISME RAP2 ?
mAbs concentrations (µµµµg/ml)
0
20
40
60
80
100
300 150 75 37,5 19 9,5
CSA
CD36
ICAM-1
InvasionInhibition(%contrôle)
B4
Différence épitopique RAP2 en fonction du phenotype parasitaire
Polymorphismes single nucléotide substitution (SNP) de
RAP2 chez les isolats de P. falciparum gabonais.
Position SNP* Fréquences
142 C/A 15,4 % AA 48
317 G/A 10,0 %
367 G/A 16,1 %
601 C/T 30,6 %
678 C/T 8,1 %
710 T/C 13,3 %
714 T/A 11,7 %
742 C/A 8,3 %
759 T/A 23,3 %
772 A/C 21,7 %
809 T/A 8,3 %
870 C/T 15,0 %
943 A/T 8,3 %
980 T/C 21,6 % AA 327
1047 G/T 11,7 %
Distribution des polymorphismes selon les groupes cliniques
2/10 (20,0 %)8/10 (80,0%)7/10 (70%)3/10 (30%)PSA
14/50 (28,0 %)36/50 (72,0%)45/54 (83,3%)9/54 (16,7%)APM
0/14 (0 %)14/14 (100%)14/14 (100%)0/14 (0%)ASP
L327P327H48N48
RAP2/RSP2 ET ERYTHROBLASTES
TRANSFERT DE RAP2/RSP2 SUR ERYTHROBLASTES
ACTIVATION DE LA VOIE DU COMPLEMENT
Layez 2005
MULTIFACTORIELLE
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CONTROVERSE
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L'anémie sévère palustre: ou en est-on en ce debut du 21è sicle?

  • 1. Dr J.B. LEKANA-DOUKI, Ph. D Département de Parasitologie-Mycologie de l’Université des Sciences de la Santé, Libreville Unité de Parasitologie Médicale, Franceville CIRMF GABON L’ANEMIE SEVERE PALUSTRE: OU EN EST-ON EN CE DEBUT DE 21°SIECLE?
  • 2. JB LEKANA-DOUKI, ATELIER PALUDISME INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR, MARS 2008 RAPPEL DES GENERALITES SUR PHYSIOPATHOLOGIE PALUSTRE L’ANEMIE PALUSTRE DANS DIFFERENTES ZONES ENDEMIQUES LES FACTEURS ASSOCIES A L’ANEMIE PALUSTRE - LES FACTEURS PARASITAIRES - LES FACTEURS DE L’HOTE LES INTERVENTIONS DEFINITION DE L’ANEMIE PALUSTRE
  • 4. GENERALITES PHYSIOPATHOLOGIE: PALUDISME NON COMPLIQUE : Fièvres, troubles digestifs PALUDISME SEVERE Anémie sévère, paludisme cérébral, détresse respiratoire, convulsions répétées, hypoglycémie PALUDISME COMPLIQUE PALUDISME MODÉRÉ
  • 5. cytokines proinflammatoires (1), toxines (2). 1 Flux sanguin 6 2 Mécanismes responsables de la séquestration des hématies parasitées par P. falciparum PALUDISME ASSOCIE A LA SEQUESTRATION PARASITAIRE obstruction de capilaire Cytoadhérence des HP Rosette Autoagglutination des HP 1 PHYSIOPATHOLOGIE DU PALUDISME ET SEQUESTRATION PARASITAIRE: JB LEKANA-DOUKI
  • 6. L’ANEMIE PALUSTRE: DEFINITION ET CAUSES DEFINITION: Diminution de la concentration d’hémoglobine en l’absence d’hémodilution - 13g/dl chez l’homme - 12g/dl chez la femme - 14g/dl chez le nouveau-né - 10,5 g/dl chez la femme enceinte En zone endémique; définition variable ANEMIE SEVERE PALUSTRE: Hb < 5g/dl Chute brutale
  • 7. Paludisme non compliqué: 1960 (62%) Paludisme grave: 1202 (38%) Paludisme sévère (ASP, Neuropalu): 570 (47,4%) Paludisme modéré: 632 (52,6%) Total enfants fébriles: 8036 Impaludés: 3162 (39%) 90% P. falciparum LE PALUDISME À LIBREVILLE, GABON Transmission pérenne, zone hyperendémique
  • 8. DZEING-ELLA et al. , Malaria J. 2005 70% Anémie Sévère Palustre, souvent microcytaire LE PALUDISME À LIBREVILLE, GABON Age SMA: < 24 mois
  • 9. CCéérréébralebrale (41 %)(41 %) AnAnéémiemie (6.8 %)(6.8 %) AutresAutres (6.8 %)(6.8 %) CCéérréébralebrale ++ ananéémiemie (7.8 %)(7.8 %) HyperparasitemieHyperparasitemie (37.5 %)(37.5 %) •• HbHb << 5 g/dl5 g/dl •• AsexualAsexual tftf >> 500,000/mm3500,000/mm3 •• Coma,Coma, omnibulationomnibulation,, BCSBCS << 2,2, •• MoyenneMoyenne dd’’âgeâge: 40.8: 40.8 moismois ••MortalitMortalitéé 18/19818/198 (9.1%)(9.1%) D’après Lyke, MIM2005, Yaoundé PALUDISME GRAVE A BANDIAGARA, MALI -Transmission saisonnière, hyperintense (20-60 piqûres infectantes /mois)
  • 10. FEMMES ENCEINTES GABON AFRIQUE: prévalence 60 à 80% Primipares Carence en fer et folates Faible poids de BB à la naissance, prématurité Libreville 311 202 236 57% 10% 2.1% 0 50 100 150 200 250 300 350 janvier-00 janvier-00 janvier-00 N Prévalence 1996 2005 2006 Mabicka-Mamfoumbi Retard de développement
  • 11. Production de GR Destruction de GR RBC CFU-S BFU-E CFU-E Reticulocyte ~~~ ~~~ ~~ burst-forming- unit-erythroid colony-forming unit-erythroid Erythroblaste Moelle RATE 120 J MACROPHAGES HEMOLYSE
  • 12. LES FACTEURS DE L’HOTE EPO 30 kDa produite dans le rein Circulation dans le sang Stimulation de l’érythropoïèse dans la moelle osseuse Expression de Epo R - - - Réponse à l’Epo inefficace Baisse d’Hct CFU
  • 13. Distribution de HLADistribution de HLA--A*2902 plusA*2902 plus importanteimportante chez leschez les enfantsenfants ddééveloppantveloppant uneune ASP par rapportASP par rapport àà ceuxceux qui font PSAS (qui font PSAS (HbHb > 5> 5 g/dl)g/dl) D’après Lyke, MIM2005, Yaoundé LE SYSTEME HLA
  • 14. RECEPTEUR DU COMPLEMENT : CR1 Surface du G.R. Élimination du complexe immun, inactivation du C3b Polymorphisme CR1 : H/L: NT 3650 in exon 22, L: ASP protecteur
  • 15. MIF : Macrophage migration Inhibiteur Factor Cytokine pro-inflammatoire, amplificateur de la réponse K.O. : amplification de la maturation érythroïdes Polymorphisme du nombre de répétition CATT dans le promoteur 5 - 8 5 - 6 CATT: SUSCEPTIBLES
  • 16. IMPLICATION DES FACTEURS DE L’HOTE DANS L’Anémie Sévère Palustre (ASP) INFLUENCE DU POLYMORPHISME DES TRANSPORTEURS DU FER DANS LA SURVENUE DE ASP ??
  • 17. Tf Tf-Fe mitochondrie Membrane Fe2+ Représentation schématique de l’absorption du fer dans les cellules de la lignée érythropoïétique Ferritine Fe2+ synthèse d’Hb HFE TfR1 Tf= transferrine, TfR1= Récepteur à la transferrine 1, HFE= Gène déficient de l’hémochromatose humaine LA TRANSFERRINE ET FER
  • 18. POLYMORPHISMES DE LA TRANSFERRINE HUMAINE 195G 208S G277S* (C3) 247L D296G (D1) R300H R319H (Chi) C377W A477P 524LS142G R55S K627E K646E (Bv) E671G (B2) P570S P589S (C1/C2) V448I P645T 1 2 3 4 6 75 98 10 11 12 14 17161513 G258S* 1251-1293 3181-3394 8400-8513 9305-9478 10173-292 11092-147 11640-819 12579-756 13985-14139 18992-19085 19685-717 21088-243 22838-974 25318-382 30243-427 31859-32228 33396-430 TRANSFERRINE - GLYCOPROTEINE DU SERUM - Chromosome 3, brin sens - 17 exons
  • 19. 1 2 3 4 6 75 98 10 11 12 14 17161513 - Maladie de Parkinson, Borie 2002, - Risque d’anémie associée à un déficit en fer, Lee 2001 POLYMORPHISME DE LA TRANSFERRINE ET PATHOLOGIE HUMAINE P570S (C2) VARIANT C2: 8-12% en Afrique - Poly arthrite rhumatoïde, El-Hazni 1991 - Maladie d’Alzheimer, Namekata 1997 A477P - Atransferrinemie, Beutler 2000A477P : G258S (C3) VARIANT C3: < 1% en Afrique - Réduction de la capacité de fixation du fer, Lee 2001 R300H (DChi) R300H Dchi : Largement répandu en Asie
  • 20. PREVALENCE DU C3 ET REPARTION DANS LES GROUPES ETUDIES PCR, exon 7 Digestion Bbv I 27751 27635 465 520 280 594 30 934 Figure 1A ASP AMP SA 4/39 10,3% 0/117 0 % 0/38 0 % p < 0,05 VARIANT C3: AUGMENTATION DU RISQUE D’ASP
  • 21. PREVALENCE DU C2 ET REPARTION DANS LES GROUPES ETUDIES PCR, exon 15 Digestion Bst E II ASP AMP SA 1/39 2,6 % 13/117 11,1 % 10/ 38 26,3 % Figure 1B Heterozygosous Homozygosous C1/C1C2/C2C1/C2 n. dig. 110 pb 90 pb 45 110 27230 688 189 544 875 ASP # SA : p < 0,01 AMP # SA : p < 0,05 ASP # AMP : p<0,2 ; NS (ASP+AMP) # SA : p < 0,01 VARIANT C2: DIMINUTION DU RISQUE D’ANEMIE PALUSTRE
  • 24. LE ROLE DE L’HEMOZOÎNE DANS LA PHYSIOPATH DE L’ASP Réduction du burst oxydatif des macrophages Limite la up-regulation des marqueurs d’activation Stimule la sécrétion des endopéroxides chez les monocytes qui affecte le développement des précurseurs de G.R. La présence de l’hémozoïne dans les monocytes est associée à la sévérité de la maladie Au niveau des macrophages Au niveau des monocytes La présence de l’hémozoïne dans les monocytes est associée à la suppression du taux de réticulocytes
  • 25. IL-10 pRBCpRBC RBCCFU-S BFU-E CFU-E Reticulocyte TGF-ββββ1 Monocyte Lymphocyte TNF-αααα Parasitic Products IL-12 IFN-γγγγ Parasitic Products MIF NOPGE2 MonocyteMonocyteMonocyte ~~~ ~~~ ~~ Bone Marrow Periphery Monocyte Hemozoin Hemozoin Model of Severe Malarial Anemia LutyLuty et alet al., 2000,., 2000, InfectInfect ImmunImmun,, 68:390968:3909 PerkinsPerkins et alet al., 2000,., 2000, JID, 182JID, 182
  • 26. La présence de l’hémozoïne provoque la réduction de la production IL-2 et IL-10 LE ROLE DE L’HEMOZOÎNE DANS LA PHYSIOPATH DE L’ASP Une concentration de hémozoïne de 10microg/ml provoque l’inhibition de L’érythropoïèse. Stimulation de la production de cytokines proinflammatoires : - Augmentation de la clairance des G.R. - Réduction de la durée de vie du globule rouge
  • 27. Cas de P. vivax: invasion des réticulocytes RETICULOPENIE BAISSE DE PRODUCTION DE G.R.
  • 28. FACTEURS PARASITAIRES DE L’ASP INVASION DU G.R. : Rupture du schizonte Perte de GRINVASION DU G.R. : Rupture du schizonte Perte de GR Ex: Hyperparasitémie DESTRUCTION DES G.R.N.P. ET G.R.P. Ex: RAP2 42 kDa Rhoptries
  • 29. Rôle biologique de PfRAP2 (1) Mérozoïte Rhoptries Globule rouge Figure: Processus d’invasion du globule rouge par le mérozoïte
  • 30. EXPRESSION DE RSP2 AU COURS DU CYCLE ERYTHROCYTAIRE TROPHOZOITE SCHIZONTE ROSACE H>20Échec d ’invasion H 0-20CONTACT Lekana-Douki et al. Blood 2003
  • 31. H0-20 30% of total RBC RAP2 présent sur les globules rouges sains ANEMIE SEVERE PALUSTRE POLYMORPHISME RAP2 ? mAbs concentrations (µµµµg/ml) 0 20 40 60 80 100 300 150 75 37,5 19 9,5 CSA CD36 ICAM-1 InvasionInhibition(%contrôle) B4 Différence épitopique RAP2 en fonction du phenotype parasitaire
  • 32. Polymorphismes single nucléotide substitution (SNP) de RAP2 chez les isolats de P. falciparum gabonais. Position SNP* Fréquences 142 C/A 15,4 % AA 48 317 G/A 10,0 % 367 G/A 16,1 % 601 C/T 30,6 % 678 C/T 8,1 % 710 T/C 13,3 % 714 T/A 11,7 % 742 C/A 8,3 % 759 T/A 23,3 % 772 A/C 21,7 % 809 T/A 8,3 % 870 C/T 15,0 % 943 A/T 8,3 % 980 T/C 21,6 % AA 327 1047 G/T 11,7 %
  • 33. Distribution des polymorphismes selon les groupes cliniques 2/10 (20,0 %)8/10 (80,0%)7/10 (70%)3/10 (30%)PSA 14/50 (28,0 %)36/50 (72,0%)45/54 (83,3%)9/54 (16,7%)APM 0/14 (0 %)14/14 (100%)14/14 (100%)0/14 (0%)ASP L327P327H48N48
  • 34. RAP2/RSP2 ET ERYTHROBLASTES TRANSFERT DE RAP2/RSP2 SUR ERYTHROBLASTES ACTIVATION DE LA VOIE DU COMPLEMENT Layez 2005
  • 36. LA PRISE EN CHARGE DE L’ANEMIE Carences nutritionnelles Apport en Fer, folates et autres micronutriments CONTROVERSE Traitement préventif T P I MOUSTIQUAIRES IMPREGNEES
  • 37. LA PRISE EN CHARGE DE L’ANEMIE IMMEDIATE ET RAPIDE : diagnostic/traitement Transfusion BAISSE DE LA MORTALITE
  • 38. EST-IL POSSIBLE DE FAIRE DISPARAÎTRE LA MORTALITE DUE A L’ASP CHEZ L’ENFANT ?