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Le récepteur du calcium  et ses maladies … Pascal Houillier Université Paris Descartes INSERM U872, CNRS ERL 7226 Hopital Georges Pompidou
 
P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009
P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009
CaSR and salinity sensing in fishes 100 0 Extracellular Calcium concentration (mM) Signal % Sea  water Fresh water
 
Serum calcium concentration (mM) Calcium flux 2.30 What maintains serum calcium concentration ? ECF  urine Bone  ECF 150 0 Serum PTH concentration (pg/ml) 100 50
Approche des relations structure-fonction
 
Quelques autres localisations de CaSR … Cortex rénal Médullaire externe Intestin SNC  …/…
 
Un rôle pour CaSR dans le colon ? Geibel J. et.al. PNAS 2006;103:9390-9397 ©2006 by National Academy of Sciences
CaSR +/+ CaSR +/- CaSR -/- CaSR -/- Inactivation de  CASR
Copyright ©2003 American Society for Clinical Investigation Phénotype murin
The calcium-sensing receptor belongs  to family 3 GPCRs H 2 N P P P COOH Int 560 20 40 80 60 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 580 600 606 852 860 880 P 990 900 920 940 960 980 1000 1020 1040 1060 Ext 1078 Inactivating mutations in FHH and NSHPT Activating mutations in ADH
Hypercalcémie familiale bénigne ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
CaSR mutant : perte de fonction Vargas-Poussou, JASN, 2002
CaSR mutant : séquestration WT C542R NP P M. Ruat, résultats non publiés
Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Hypocalcémie autosomique dominante ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Vargas-Poussou, JASN, 2002 CaSR mutant : gain de fonction
CaSR et hypercalciurie Gain-of-function mutations in  CASR  gene induce a renal leak of calcium Yamamoto et al, JCEM, 2000
CaSR and model of ion transport in the TAL PTH Na 2Cl K K Ca, Mg - - + Ca CaSR Lumen Cell Interstitium Cl PCLN-1 -
CaSR in idiopathic hypercalciuria ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Peut-on leurrer CaSR ? Calcimimétiques et calcilytiques
Hyperparathyroidism in CKD patients O. M o ranne et al, Nephrotest study group, J A S N , 2009
Dysregulation of PTH synthesis and parathyroid cells proliferation in chronic kidney disease
Effet du Cinacalcet sur l ’ hyperparathyroïdie secondaire Block et al. New Eng J Med 350 (15): 1516, 2004
Copyright restrictions may apply. Moe, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2005 20:2186-2193; Effets à long terme du Cinacalcet
Effets du Cinacalcet dans la maladie rénale chronique ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Effets du Cinacalcet et hyperparathyroïdie primitive Shoback, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-49
Comparison of predose serum calcium concentrations  in patients receiving cinacalcet or placebo Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
Cinacalcet  n ’ augmente pas la densité minérale osseuse Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ? M. Gowen, et al.  J. Clin. Invest.  105:1595
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Pascal houillier

  • 1. Le récepteur du calcium et ses maladies … Pascal Houillier Université Paris Descartes INSERM U872, CNRS ERL 7226 Hopital Georges Pompidou
  • 2.  
  • 3. P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009
  • 4. P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009
  • 5. CaSR and salinity sensing in fishes 100 0 Extracellular Calcium concentration (mM) Signal % Sea water Fresh water
  • 6.  
  • 7. Serum calcium concentration (mM) Calcium flux 2.30 What maintains serum calcium concentration ? ECF urine Bone ECF 150 0 Serum PTH concentration (pg/ml) 100 50
  • 8. Approche des relations structure-fonction
  • 9.  
  • 10. Quelques autres localisations de CaSR … Cortex rénal Médullaire externe Intestin SNC …/…
  • 11.  
  • 12. Un rôle pour CaSR dans le colon ? Geibel J. et.al. PNAS 2006;103:9390-9397 ©2006 by National Academy of Sciences
  • 13. CaSR +/+ CaSR +/- CaSR -/- CaSR -/- Inactivation de CASR
  • 14. Copyright ©2003 American Society for Clinical Investigation Phénotype murin
  • 15. The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs H 2 N P P P COOH Int 560 20 40 80 60 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 580 600 606 852 860 880 P 990 900 920 940 960 980 1000 1020 1040 1060 Ext 1078 Inactivating mutations in FHH and NSHPT Activating mutations in ADH
  • 16.
  • 17. CaSR mutant : perte de fonction Vargas-Poussou, JASN, 2002
  • 18. CaSR mutant : séquestration WT C542R NP P M. Ruat, résultats non publiés
  • 19.
  • 20.
  • 21. Vargas-Poussou, JASN, 2002 CaSR mutant : gain de fonction
  • 22. CaSR et hypercalciurie Gain-of-function mutations in CASR gene induce a renal leak of calcium Yamamoto et al, JCEM, 2000
  • 23. CaSR and model of ion transport in the TAL PTH Na 2Cl K K Ca, Mg - - + Ca CaSR Lumen Cell Interstitium Cl PCLN-1 -
  • 24.
  • 25. Peut-on leurrer CaSR ? Calcimimétiques et calcilytiques
  • 26. Hyperparathyroidism in CKD patients O. M o ranne et al, Nephrotest study group, J A S N , 2009
  • 27. Dysregulation of PTH synthesis and parathyroid cells proliferation in chronic kidney disease
  • 28. Effet du Cinacalcet sur l ’ hyperparathyroïdie secondaire Block et al. New Eng J Med 350 (15): 1516, 2004
  • 29. Copyright restrictions may apply. Moe, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2005 20:2186-2193; Effets à long terme du Cinacalcet
  • 30.
  • 31. Effets du Cinacalcet et hyperparathyroïdie primitive Shoback, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-49
  • 32. Comparison of predose serum calcium concentrations in patients receiving cinacalcet or placebo Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
  • 33. Cinacalcet n ’ augmente pas la densité minérale osseuse Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
  • 34. Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ? M. Gowen, et al. J. Clin. Invest. 105:1595
  • 35. Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ? Résultats non publiés
  • 36.

Notes de l'éditeur

  1. Model for CaSR-mediated abrogation of secretagogue effects on fluid transport by colonic crypts. cAMP and cGMP are generated by activation of receptors coupled to adenylyl cyclase (AC) and guanylyl cyclase (GC), respectively. Stimulation of either receptor pathway [guanylin or STa toxin for cGMP; cholera toxin or forskolin (FSK) for cAMP] enhances fluid secretion and reduces fluid absorption. Activation of the CaSR by Ca2+ or R-568 stimulates phospholipase C (PLC) activity that generates IP3, resulting in the release of Ca2+ from thapsigargin-sensitive stores. Ca2+-dependent activation of phosphodiesterases (PDE) in crypt cells metabolizes cyclic nucleotides and reverses the effect of secretagogues on fluid transport.