Le récepteur de calcium (CaSR) est essentiel au métabolisme du calcium et est impliqué dans plusieurs maladies, y compris l'hypercalcémie familiale bénigne et l'hyperparathyroïdie primitive néonatale. Des mutations activatrices et inactivatrices de ce récepteur entraînent des troubles variés, notamment des déséquilibres de calcium et de parathormone (PTH). Les calcimimétiques et calcilytiques se révèlent prometteurs comme cibles thérapeutiques, bien que leur efficacité à long terme reste à définir.

1. Le récepteur du calcium et ses maladies … Pascal Houillier Université Paris Descartes INSERM U872, CNRS ERL 7226 Hopital Georges Pompidou

3. P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009

4. P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009

5. CaSR and salinity sensing in fishes 100 0 Extracellular Calcium concentration (mM) Signal % Sea water Fresh water

7. Serum calcium concentration (mM) Calcium flux 2.30 What maintains serum calcium concentration ? ECF urine Bone ECF 150 0 Serum PTH concentration (pg/ml) 100 50

8. Approche des relations structure-fonction

10. Quelques autres localisations de CaSR … Cortex rénal Médullaire externe Intestin SNC …/…

12. Un rôle pour CaSR dans le colon ? Geibel J. et.al. PNAS 2006;103:9390-9397 ©2006 by National Academy of Sciences

13. CaSR +/+ CaSR +/- CaSR -/- CaSR -/- Inactivation de CASR

14. Copyright ©2003 American Society for Clinical Investigation Phénotype murin

15. The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs H 2 N P P P COOH Int 560 20 40 80 60 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 580 600 606 852 860 880 P 990 900 920 940 960 980 1000 1020 1040 1060 Ext 1078 Inactivating mutations in FHH and NSHPT Activating mutations in ADH

16. Hypercalcémie familiale bénigne Mutation inactivatrice à l ’ état hétérozygote Maladie autosomique dominante à pénétrance totale Hypercalcémie &quot;asymptomatique&quot; apparaissant dès la naissance Concentration de PTH sérique normale, inappropriée Calciurie normale ou basse (U C a/U C r < 0,2 mmol/mmol) Magnésémie normale

17. CaSR mutant : perte de fonction Vargas-Poussou, JASN, 2002

18. CaSR mutant : séquestration WT C542R NP P M. Ruat, résultats non publiés

19. Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère Habituellement autosomique récessive Hypercalcémie néonatale sévère retard de croissance déshydratation extracellulaire Concentration sérique de PTH élevée Déminéralisation osseuse sévère déformations de la cage thoracique fractures multiples détresse respiratoire

20. Hypocalcémie autosomique dominante Mutation activatrice à l ’ état hétérozygote Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique Concentration sérique de PTH normale, inappropriée Calciurie normale ou élevée Magnésémie basse

21. Vargas-Poussou, JASN, 2002 CaSR mutant : gain de fonction

22. CaSR et hypercalciurie Gain-of-function mutations in CASR gene induce a renal leak of calcium Yamamoto et al, JCEM, 2000

23. CaSR and model of ion transport in the TAL PTH Na 2Cl K K Ca, Mg - - + Ca CaSR Lumen Cell Interstitium Cl PCLN-1 -

24. CaSR in idiopathic hypercalciuria Petrucci et al, 2000:No significant linkage between CaSR variants and idiopathic hypercalciuria Lerolle et al, 2002: No point mutation in CASR gene in families with idiopathic hypercalciuria Vezzoli et al, 2002: higher urinary Ca excretion in patients bearing the R990G polymorphism (A R Q/A G Q or A G Q/A G Q) Yao et al, 2005: GHS rats have a higher renal content in CaSR protein and mRNA

25. Peut-on leurrer CaSR ? Calcimimétiques et calcilytiques

26. Hyperparathyroidism in CKD patients O. M o ranne et al, Nephrotest study group, J A S N , 2009

27. Dysregulation of PTH synthesis and parathyroid cells proliferation in chronic kidney disease

28. Effet du Cinacalcet sur l ’ hyperparathyroïdie secondaire Block et al. New Eng J Med 350 (15): 1516, 2004

29. Copyright restrictions may apply. Moe, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2005 20:2186-2193; Effets à long terme du Cinacalcet

30. Effets du Cinacalcet dans la maladie rénale chronique Expérimental : Effet sur Sécrétion de PTH Modulation des gènes CASR et VDR Prolifération des cellules parathyroïdiennes Hyperplasie parathyroïdienne Apoptose parathyroïdienne Ostéite fibreuse Calcifications vasculaires Clinique : Effet sur Sécrétion de PTH

31. Effets du Cinacalcet et hyperparathyroïdie primitive Shoback, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-49

32. Comparison of predose serum calcium concentrations in patients receiving cinacalcet or placebo Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009

33. Cinacalcet n ’ augmente pas la densité minérale osseuse Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009

34. Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ? M. Gowen, et al. J. Clin. Invest. 105:1595

35. Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ? Résultats non publiés

36. Conclusion CaSR : Molécule originale, cruciale dans le métabolisme du calcium Propriétés mal comprises Nombreux rôles mal définis Cible thérapeutique Efficacité biologique certaine des calcimimétiques et calcilytiques Effets à long terme ? Effets directs et/ou indirects ?