Le document présente une approche diagnostique et thérapeutique pour gérer les effets secondaires musculaires des statines, en se concentrant sur des symptômes comme la myalgie et la myopathie. Il aborde des éléments comme le caractère des symptômes, les facteurs favorisants, et propose des recommandations pour l'optimisation du traitement, y compris l'utilisation de suppléments comme le coenzyme Q10. Les stratégies incluent également des ajustements diététiques et la possibilité d'utiliser d'autres médicaments si nécessaire.

1. Comment gérer en pratique les effets secondaires musculaires des statines ? Boris Hansel Service d’endocrinologie Unité de Prévention des Maladies Cardiovasculaires Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France

2. Définitions Démarche diagnostique Démarche thérapeutique

3. Les définitions… ACC/AHA/NHLBI FDA NLA Myopathie Myalgie Myosite Rhabdomyolyse Terme générique : N’importe quel signe musculaire Douleur/faiblesse musculaire SANS des CPK Douleur/faiblesse musculaire ET des CPK Symptômes musculaires ET CPK > 10 N ET élévation de la créatininémie CPK > 10 N ND ND CPK > 50 N ET complication telle qu’une atteinte rénale Douleurs musculaire crampes, faiblesse ET CPK >10 N ND ND CPK > 10 000 UI/L OU CPK > 10 N ET créatininémie ou réhydratation IV

4. Démarche diagnostique 1) Caractéristiques des symptômes 2) Retentissement clinique ? 3) Élévation des CPK ? - Relation causale avec la statine ? 4) Recherche de facteurs favorisants

5. Caractéristiques des symptômes musculaires sous statine localisation/intensité S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Oui Non Pas de réponse Douleur tendineuse 46.2% 40% 13.8% Permanente 27.6% 53.8% 8.3% Diffuse 50.3% 41.4% 8.3% Nécessite antalgique 38.6% 51.7% 9.7%

6. Caractéristiques des symptômes musculaires sous statine « Types » de douleurs S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003 Oui Non Pas de réponse Courbatures 55.9% 37.2% 6.9% Crampes 45.5% 37.9% 16.6% Lourdeur 23.4% 67.6% 9% Faiblesse 23.4% 68.3% 8.3%

7. Relation causale avec la statine Relation temporelle avec la prise de statine(s) ? Délai de survenue des symptômes Etude de Hansen et al. sur l’apparition de « myopathies » Durée moyenne: 6,5 mois Dans le 1 er mois: 1/3 des cas Dans les 6 premiers mois 1/3 des cas Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-

8. Relation causale avec la statine Délai de survenue des symptômes 832 sujets ayant des symptômes musculaires sous statine Etude PRIMO 1 1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec médiane médiane

9. Relation causale avec la statine Délai de disparition des symptômes à l’arrêt du traitement Variable+++ En moyenne: 2,3 mois 1 Dans le 1 er mois dans 57% des cas Dans les 6 mois dans 34% des cas Dans les 14 mois dans 7% les des cas Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-

10. Symptômes et relation causale Description des symptômes Localisation Type Intensité Horaire/facteurs aggravants AVANT - APRES Schéma daté

11. Démarche diagnostique 1) Caractéristiques des symptômes 2) Retentissement clinique 3) Élévation des CPK ? - Relation causale avec la statine ? 4) Recherche de facteurs favorisants

12. Retentissement des symptômes musculaires Aucun Douleur invalidante Gêne fluctuante sans retentissement Réduction involontaire des APS Réduction volontaire des APS 38% 1 4% 1 ? 1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec

13. Dosage des CPK Indications Douleurs musculaires Avant traitement si FDR : Age avancé Hypothyroïdie Insuffisance rénale Bithérapie avec fibrate

14. En cas d’élévation des CPK CPK < 5N CPK ≥ 5N Arrêt traitement même si asymptomatique « Traitement optimisé » +/- surveillance des CPK Recherche d’un facteur favorisant Recherche d’un facteur favorisant « Traitement optimisé » +/- surveillance des CPK

15. Démarche diagnostique 1) Caractéristiques des symptômes 2) Retentissement clinique 3) Élévation des CPK ? - Relation causale avec la statine ? 4) Recherche de facteurs favorisants

16. Recherche de facteurs de risque de d’intolérance musculaire aux statines Hypothyroïdie Interactions médicamenteuses, jus de pamplemousse - inhibiteurs de CYP450, pour atorva et simva ) - voie de la glucuronidation Jeune Exercice physique intense Alcool Âge avancé (déclin rénal, hépatique, réduction du %MM) ATCD personnel /familial de douleurs musculaires sous statine ATCD d’élévation des CPK Femme Faible IMC Infection, chirurgie

17. Traitement hypocholestérolémiant optimisé Principes Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicament Optimisation de la diététique Correction de facteurs favorisant Coenzyme Q10 Levure de riz rouge

18. Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicament Petite dose voire « toute petite dose »: rosuvastatine 2,5 Fluvastatine: la moins puissante mais la mieux tolérée Rosuva / Atorva 1 à 3 j/semaine (1/2 vie longue) Options possibles avec les statines Ezétimibe seul ou + statine Options possibles avec d’autres molécules Cholestyramine seul ou + statine seul +/- ezetimibe Essai d’au moins 3 molécules

19. Tolérance de l’ézétimibe et/ou fluvastatine chez des « intolérants aux statines » Critère d’inclusion: Arrêt d’une statine (sauf la fluva) en raison d’un effet musculaire indésirable % de sujets ayant un effet indésirable musculaire 24% 17% 14%

20. Amandes/noix Fibres solubles avoine, orge, psyllium, aubergines, gombos Stérols végétaux Soja (Tophu, Tonyu) et autres protéines végétales JAMA 2003 Optimisation de la diététique « Le régime portfolio »

21. Le régime « Portfolio » résultats JAMA 2003

22. Amandes/noix: 30 g/j Stérols végétaux: 2 g/j Fibres solubles “autant que possible” avoine, orge, psyllium, aubergines, gombos Éventuellement….Soja (Tophu, Tonyu) Optimisation de la diététique En pratique Réaction du patient Conseil du médecin Pourquoi pas ! Je vais essayer…

23. 1 Lee JH, et al. Am Coll Cardiol. 2008;52:194. 2 Ahmed et al. Translational Research 2009;153:11–16 Correction d’un facteur favorisant Traitement d’une hypothyroïdie Substitution en vitamine D si déficit 1,2 Limitation des interactions médicamenteuses Adaptation des APS Réduction de la consommation d’alcool

24. Coenzyme Q10 Le traitement par statine réduit les concentrations sanguines de CoQ10 de près de 40% La supplémentation corrige cette réduction Absence de donnée concluantes sur l’effet des statines sur les concentrations intramusculaires Effets cliniques contradictoires Joy et al. Ann intern med 2009 Mabuchi H Atherosclerosis 2007 Marcoff L et al. JACC 2007 Conclusions: -pas de preuve de l’efficacité. -Pas d’effet toxique connu à ce supplément. Intérêt au moins de l’effet placebo?

25. Levure de riz rouge « faire baisser son cholestérol naturellement » ????

26. Levure de riz rouge chez les patients intolérants aux statines Ann Intern Med. 2009;150:830 Durée: 24 semaines -21,3% -8,7% Arrêt du traitement pour effets musculaires: Baisse du LDL-C 2/29 1/30 64 sujets randomisés Levure de riz rouge X 600 mg/j Monacoline K: 1 mg x 3 Placebo

27. Table 2 Gordon, Ram; Arch Intern Med., October 2010. Variabilité du contenu en monacoline des produits commercialisés 12 produits analysés

28. Conclusion « Le triangle de la juste prescription » Bénéfice Tolérance clinique Risque