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Effets pléiotropes des insulines par Bruno Fève
- 1. Effets pléiotropes del’insuline Bruno Fève Service d’Endocrinologie, Hôpital Saint-Antoine CDR Saint-Antoine UMR S_938 INSERM-UPMC
- 2. Effets pléiotropes del’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
- 3. Effets pléiotropes del’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
- 4. Effets Métaboliques del’insuline Métabolisme glucidique - Transport du glucose - Glycogénolyse - Inhibition de néoglucogenèse Métabolisme lipidique - Anti-lipolyse Anabolisme protéique Métabolisme des Acides nucléiques
- 5. Pléiotropie des effetsde l’insuline Effets de l’insuline sur des cellules où elle n’exerce pas d’activité métabolique Cellules endothéliales Cellules musculaires lisses Monocytes En particulier: - Effets anti-inflammatoires - Effets anti-thrombotiques - Effets anti-athérogènes Aspect « artificiel » de cette définition: Intrication fréquente des effets métaboliques et « extra-métaboliques » Plaquettes
- 6. Effets pléiotropes del’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
- 7. La vasodilatation induitepar l’insuline: un phénomène NO-dépendant Volontaires sains Clamp euglycémique hyperinsulinémique En absence ou présence de L-NMMA (inhibiteur de NOS) Flux sanguin brachial Résistances vasculaires Flux sanguin brachial Flux sanguin brachial Clamp Clamp + L-NMMA Clamp Clamp + L-NMMA Clamp Clamp A jeun A jeun Scherrer et al, JCI 1994 Cellules endothéliales
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- 9. Endothélium Vasoconstriction Vasodilatation Récepteur de l’insuline SHC GRB2 SOS RAS RAF MEK MAPK ET-1 IRS PI3K PDK1 Akt eNOS NO PIP2 PIP3 Excès d’acidesgras et de cytokines Pro-inflammatoires Contexte Pathologique Obésité Syndrome Métab. DT2 Molécules d’adhésion
- 10. Interférence de l’insuline surles fonctions plaquettaires Activation puis Agrégation plaquettaire Effecteurs: ADP, ATP, TxA2, thrombine, collagène… Effecteurs s’opposant à l’agrégation plaquettaire: prostacycline, adénosine, NO La plaquette produit du NO, qui induit lui-même GMPc et AMPc Inhibition de l’agrégation plaquettaire X Plaquettes
- 11. Effet anti-aggrégant plaquettairede l’insuline: un phénomène relayé par le NO Trovati et al, Diabetes 1997 Plaquettes humaines Activité NOS plaquettaire GMPc AMPc
- 12. Effets de l’insulinesur la cellule musculaire lisse vasculaire Effet indirect de l’insuline via la cellule endothéliale Insuline NO GMPc Vasorelaxation Effet direct de l’insuline su la CMLV Mécanismes invoqués: - Induction de NOS de CMLV - Réduction ou modulation des flux calciques intracellulaires - Activation de pompes à Na - Activation de canaux K Muniyappa et al, Endoc Rev 2007 VasorelaxationInsuline Cellules musculaires lisses
- 13. Effets pléiotropes del’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
- 14. Effets anti-inflammatoires: balanceentre les effets du glucose et de l’insuline Cellule endothéliale Monocyte/macrophage Insuline Glucose
- 15. Chaudhuri et al,JCEM 2012
- 16. Effets de l’insulinesur la cellule endothéliale aortique humaine (in vitro) Aljada et al, JCEM 2001 Effet de l’insuline sur la liaison du NF B à ses promoteurs Effet de l’insuline sur l’expression de MCP1
- 17. Effets anti-inflammatoires del’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo) Dandona et al, JCEM 2001 Liaison NFKB Production ROS Expression NADPH oxydase MCP-1 S-ICAM1
- 18. Effets anti-inflammatoires etanti-oxydantes de l’insuline sur les monocytes humains circulants (in vivo) L’insuline diminue l’expression des récepteurs du LPS L’insuline diminue les effets pro-oxydants et pro-inflammatoires du LPS Dandona et al, Diabetes Care 2010 Ghanim et al, Diabetes Care 2008
- 19. Effets pléiotropes del’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
- 20. Modèle « dechoix »: KO (inductible) du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales (fond ApoE-/-) NB: pas d’effet du KO sur: - Métabolisme glucidique - Profil lipidique - PA Rask-Madsen et al, Cell Metab 2010
- 21. Rask-Madsen et al,Cell Metab 2010 KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales
- 22. Rask-Madsen et al,Cell Metab 2010 Esters de CT de la paroi Collagène (Masson) Alpha-actine Macrophages KO du récepteur de l’insuline dans les cellules endothéliales
- 23. Effets pléiotropes del’insuline • Notion de pléiotropie des effets de l’insuline • La paroi vasculaire: cible privilégiée des effets pléiotropes de l’insuline – Effets cardio-vasculaires – Effets anti-inflammatoires – Effets anti-athérogènes • Réconcilier les observations expérimentales avec les données cliniques?
- 24. Les données duDCCT/EDIC Bras conventionnel Bras intensif DCCT (6,5 ans) EDIC 1ère écho carotidienne 1994-96 (1 ou 2 ans après début de EDIC) 2ème écho carotidienne 1998-2000 (6 ans après début de EDIC) NEJM, 2003 Mesure de l’épaisseur intima-média
- 25. Les données duDCCT/EDIC NEJM, 2003 Mesure de l’épaisseur intima-média
- 26. Les données duDCCT/EDIC Mais….pas de dissection entre les effets métaboliques et non métaboliques de l’insulinothérapie intensifiée
- 27. L’insuline dans lessyndromes coronariens aigus • Les discordances des résultats de DIGAMI-1 et -2 DIGAMI-1: réduction de mortalité de 29 % Malmberg et al, JACC 1995 Effet métabolique ou « extra-métabolique » ??
- 28. L’insuline dans lessyndromes coronariens aigus Insuline IV en aigu puis Insuline SC Insuline IV en aigu puis traitement conventionnel Traitement conventionnel Equilibre glycémique identique Insuline IV en aigu puis Insuline SC Insuline IV en aigu puis traitement conventionnel Traitement conventionnel Malmberg et al, Eur Heart L, 2005 DIGAMI-2 Mortalité Pas de différence de mortalité NB: par rapport à DIGAMI-1: pas de différence obtenue sur glycémies
- 29. L’étude ORIGIN 12537 patients:DT2 (récent), ou HAJ, ou ITG Randomisation: (médiane de suivi 6,2 ans) - Glargine (objectif GAJ: 0,95 g/L) - Trt conventionnel Critères d’évaluation: - primaire: IDM + AVC + décès CV - Secondaires: - IDM + AVC + décès CV + Revasc. + Hosp. Pour IVG - Dècès toutes causes Equilibre glycémique moyen comparable entre les 2 groupes Grosse différence dans l’emploi de l’insuline entre les 2 groupes IDM + AVC + décès CV IDM + AVC + décès CV + revasc. + hosp pour IVG décès toutes causes NEJM 2012
- 30. Messages pour leweek-end… • Existence de cibles extra-métaboliques de l’insuline • Intérêt particulier pour les cibles vasculaires • Beaucoup d’arguments expérimentaux en faveur d’un effet favorable de l’insuline, opposé à celui de l’hyperglycémie • En clinique: pas encore d’arguments « lourds » pour un bénéfice particulier de l’insuline en comparaison d’autres agents hypoglycémiants
- 31. Les leçons desétudes de « moyen terme » (à l ’échelle du diabète) ACCORD (NEJM 2008) 10251 DT2 60 ans Ancienneté DT2 10 ans ATCD MACE: 35 % HbA1c initiale: 8,1 % Bras conventionnel Bras intensif (objectif HbA1c<6 %) Critère composite principal: IDM non fatal + AVC non fatal + décès CV 7,5 % 6,4 %
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