Le développement du tissu adipeux est critique, surtout pendant la grossesse et l'allaitement, influencé par des facteurs nutritionnels tels que la composition des acides gras. Une surconsommation d'acides gras de la série ω-6 favorise une accumulation excessive du tissu adipeux, contribuant ainsi à l'obésité. Les changements dans l'alimentation au cours des dernières décennies sont corrélés à l'augmentation de la prévalence de l'obésité chez l'enfant et l'adulte.

1. DEVELOPPEMENT du TISSU ADIPEUX: MECANISMES, FACTEURS NUTRITIONNELS, CONSEQUENCES METABOLIQUES Prof. Gérard Ailhaud UMR-6543 CNRS Nice (France-E.U.) Conférence Régionale Nutrition-Obésité Saint Denis- LA REUNION Octobre 2006

2. LIPOATROPHIE DIABETE IMC optimal OBESITE DIABETE LE TISSU ADIPEUX PERMET D’ASSURER DES FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES MAJEURES MASSE ADIPEUSE REPRODUCTION RESISTANCE AU JEUNE HOMEOSTASE GLUCIDO-LIPIDIQUE

3. N Macrophage Preadipocyte Adipocyte N N IL-6 IL-1  TNF-  MCP-1 MCP-1 CSF-1 Haptoglobin PTX-3 PAI-1 Hemostasis Lipoprotein lipase CETP Dyslipidemia Angiotensinogen Hypertension Leptin Adiponectin X, Y, Z IL-8 FIAF Visfatin Vaspin Metalloproteinases Autotaxin Factor B Factor C3 Factor D (adipsin) C3a Acylation Stimulating Protein Food intake Angiogenesis Fat oxidation

4. Rappels ● La vie fœtale et la prime enfance sont des périodes de développement, très sensibles aux stimuli externes, présentant à la fois une grande vulnérabilité et une grande adaptabilité ● Le tissu adipeux est présent dès le second semestre de la grossesse. Il se développe au cours du troisième trimestre et plus encore après la naissance.

5. MASSE ADIPEUSE CHEZ LE MAMMIFERE NOUVEAU-NE* ESPECE g/100g POIDS FRAIS HOMME COCHON D’INDE SOURIS RAT LAPIN CHAT PORC 16.1 15.0 2.1 1.1 2.0 1.8 1.1 * Widdowson EM (1950); Aswhell M et al. (1967)

6. LE DEVELOPPEMENT DU TISSU ADIPEUX EST IMPORTANT DANS LE PREMIER AGE MAIS ….. PEUT CONTINUER CHEZ L’ENFANT ET L’ADULTE

7. IRREVERSIBLE Accumulation de triglycerides HYPERTROPHIE ? APOPTOSE Développement normal et excédentaire du tissu adipeux blanc Surprolifération HYPERPLASIE HYPERTROPHIE Prolifération Différenciation Adipocytes Adipocytes Cellule précurseur Cellules souches (mesenchymateuses) Auto-renouvellement Auto-renouvellement Cellules précurseurs Accumulation de triglycerides

8. 0 20 40 60 80 100 120 140 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 µg lipides /cellule Nombre de cellules x 10 9 Avant 10 ans 10-20 ans > 20 ans Non-obèse La cellularité du tissu adipeux des patients obèses dépend de l’âge d’apparition de l’obésité (Knittle JL. et al., 1979)

9. Effect of donor age on the proliferation and differentiation of human adipose precursor cells from sub-cutaneous adipose tissue (Hauner et al ., 1988) 0 10 20 30 40 50 60 70 I II III Adults n=8 n=8 n=7 n=12 Doubling time (hours) Proliferation 18-58years 1 1.5-5.5 7-11 18-58 Age (years) Group 0 50 100 150 200 250 I II III Adults Fat cells/cm 2 n=12 n=8 n=8 n=7 Differentiation 1 1.5-5.5 7-11 18-58 Age (years) Group

10. PARMI LES FACTEURS NUTRITIONNELS, LES ACIDES GRAS JOUENT UN ROLE « HORMONAL » (ADIPOGENIQUE) DIFFERENT SELON LEUR NATURE.

11. Intestin Lipides (TG) Glucides AG Glucose Foie Capillaire Adipocytes Cellules précurseurs d’adipocytes Chylomicrons (TG) AG VLDL (TG) Le tissu adipeux est exposé à un flux d’acides gras provenant essentiellement des lipides alimentaires

12. LA DIFFÉRENCIATION ADIPOCYTAIRE EST UN PROCESSUS SÉQUENTIEL ALBP (aP2) FAS ACS GPDH HSL Leptine Adiponectine Angiotensinogène Adipoblaste Préadipocytes Adipocytes Prolifération et engagement Aucun marqueur spécifique Prolifération limitée LPL FAT IGF1… Prostacycline LIF Préadipocytes Différenciation Terminale ADIPOGENESE Hormones adipogéniques (Glucocorticoïdes, Insuline, IGF1) Acides gras

13. Docosapentaenoic acid (DPA) Docosahexaenoic acid (DHA) 18:2n Linoleic acid (LA) Arachidonic acid (ARA) 18:4n-3  -linolenic acid (LNA) Eicosapentaenoic acid (EPA) Elongase desaturase Elongase 22:5n-3 22:4n-6 18:3n -6  6 desaturase 20:4n-3 Elongase  5 desaturase Elongase Elongase,  6 desaturase and peroxisomal  -oxidation Dihomo-  - linolenic acid (DGLA) (n-3) series (  3) 18:2n 18:2n 18:2n 18:2n 1series PGs 3 series LTs 2 series PGs 4 series LTs 3 series PGs 5 series LTs (n-6) series (  6) 20:3n-6 18:2n-6 18:3n-3 20:5n-3 22:6n-3 22:5n-6 20:4n-6 COOH CH 3 CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH CH 3 COOH COOH CH 3

14. MATURE ADIPOCYTE IMMATURE ADIPOCYTE C/EBP  PPAR  /RXR  e-FABP/ a-FABP/aP2 TARGET GENES ARA Metabolite(s) LOXs TG LCFAs Arachidonic acid (ARA) PPAR  /RXR  e-FABP/Mal-1 TARGET GENES C/EBP  /  ARA PGI 2 PREADIPOCYTE Key event COXs IP- R LIF LIF-R ADIPOBLAST PKA ERK Dietary LCFAs Dietary linoleic acid

15. PROTOCOLE EXPERIMENTAL Souris gestantes (type sauvage et ip-r-/- ) Régime enrichi en huile de maïs (régime LO  6) Allaitement Souriceaux de 16 jours Souris de 8 semaines Souris de 22 semaines Allaitement . Poids corporel (4 à 22 semaines) . Prise alimentaire . Masse adipeuse totale . Poids du tissu adipeux épididymaire . Cellularité Régime enrichi en huile de maïs et en huile de Perilla Souris gestantes (type sauvage et ip-r-/- ) Souriceaux de 16 jours Souris de 8 semaines Souris de 22 semaines Conditions iso-énergétiques (régime LO/LL  6  3)

16. Poids corporel des souris de type sauvage et ip-r-/- 10 15 20 25 30 35 Age (semaines) Poids (g) Régimes LO, LO/LL & standard ip-r-/- 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 10 15 20 25 30 35 40 * * * * * * * * * * * * * * * * * Age (semaines) Poids (g) Régime LO Régime LO/LL Régime standard Sauvage 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

17. CONCLUSIONS ● Les résultats obtenus avec les souris de type sauvage et les souris ip- r -/- montrent que les acides gras de la série  6 (linoléique) sont plus adipogéniques que les acides gras de la série  3 (  -linolénique) pour promouvoir un développement important du tissu adipeux ● La période gestation/allaitement apparaît comme la période critique qui conduit à un développement excédentaire du tissu adipeux

18. LA COMPOSITION EN ACIDES GRAS DES LIPIDES ALIMENTAIRES S’EST PROFONDEMENT MODIFIEE AU COURS DES DERNIERES DECENNIES, FAVORISANT LE DEVELOPPEMENT EXCESSIF DU TISSU ADIPEUX.

19. ● Les études transversales comme longitudinales chez l’enfant et l’adulte montrent une association entre une alimentation riche en lipides et l’augmentation de la masse adipeuse. ● En réponse à un régime hyperlipidique, le tissu adipeux se révèle donc très plastique mais … au cours des deux dernières décennies, les apports lipidiques sont restés stables (?) alors que la prévalence du surpoids et de l’obésité n’a cessé d’augmenter de manière spectaculaire.

20. (6-11 months) PERCENTAGE OF CHILDREN ABOVE THE 95th PERCENTILE OF THE WEIGHT-FOR-LENGTH GROWTH REFERENCE,1971 THROUGH 1974 TO 1988 THROUGH 1994 All races NHANES I † † NHANES II 4.0 (1.3) 6.2 (2.4) NHANES III 7.5 (1.1) 10.8 (1.2) White NHANES I † † NHANES II 2.7 (1.3) 6.5 (2.8) NHANES III 7.3 (1.3) 11.1 (1.4) Black NHANES I NHANES II 9.0 (3.3) ‡ NHANES III 9.5 (3.2) 10.7 (2.9) Mexican-American HHANES 4.5 (2.7) 7.3 (3.1) NHANES III 12.2 (4.4) 16.3 (3.9) - National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) I, 1971 through 1974 - NHANES II, 1976 through 1980 - Hispanic Health and Nutrition Examination Survey (HHANES), 1982 through 1984 - NHANES III, 1988 through 1994 SURVEY BOYS, % (SE) GIRLS, % (SE)

21. - Chez l’homme adulte, l’acide  -linolénique diminue considérablement la synthèse de prostaglandines (Adam et al., 1986) cependant que, chez la souris, une augmentation des lipides dans l’alimentation (5-20%) avec une diminution du rapport  6/  3 (de > 100 à 0,1) conduit à une diminution spectaculaire de la production de prostacycline (Broughton et Wade, 2002). - Chez l’enfant né à terme recevant 16% d’acide linoléique  6 et de 0,4 à 3,2% d’acide  -linolénique  3 (rapport  6/  3 variant de 44 a 5), une diminution de l’acide arachidonique et une augmentation du DHA sont observées et associées à une diminution du poids corporel (Jensen et al., 1997).

22. 2000 1990 1980 1970 1960 1950 1940 0 5 10 15 20 25 30 Years % of total fatty acids Temporal increase in linoleic acid content of mature breast milk of US women (adapted from Jensen, R.G., in Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006) LA (18.5 ± 3.5%) * LNA (0.9 ± 0.2.%) * * Values determined from adipose tissue lipids of adult US women (Garland et al , 1998)

23. Years Apparent consumption of linoleic acid (% energy) Apparent consumption of linoleic acid in North-America, Australia and Europe (U.K.)* U.S.A. C ANADA U. K. A USTRALIA *Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006 2000 1995 1990 1985 1980 1975 1970 1965 1960 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

24. Infant formulas marketed between 1980 and 1995 9.0 – 22.0 (up to 57.0) 6.3 – 61.0 (up to 120) Linoleic Acid * LA/LNA ratio Fat sources Cow milk fat, corn; soybean, rapeseed, coconut Corn oil High-oleic safflower or sunflower, coconut, palm, soybean, rapeseed Main Infant formulas marketed after 1995 8.9 – 26.0 8.5 – 21.7 Range of linoleic acid levels and LA/LNA ratios, and fat sources used in term infant formulas marketed in Western countries in the last two decades a,b a LA content is expressed as% of total fatty acids. Total lipid contents were in the ranges of 2.5-3.6 g/100 mL of prepared milk. b Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006

25. Main changes in fatty acid consumption in France between 1960 and 2000* Current intake g/day/adult (in 2000) “ ANC” recommendations 40 years evolution (fold increase) Plant lipid -related increase (g/d) Animal lipid-related increase (g/d) Total FA 104 81 1.4 +18.8 +10.1 Palmitic acid (C16:0) 22 1.4 +1.3 +5.0 Oleic acid (C18:1) 33 1.2 +2.3 +2.2 Linoleic acid (C18:2 n-6) 21 10 2.5 +11.9 +1.0 Arachidonic acid (C20:4 n-6) 0.5 2.3 +0.3 Total n-6 PUFAs 22 2.5 +11.9 +1.3 n-6/n-3 PUFAs 12 LA/LNA 23 5 2.9 4.2  -linolenic acid (C18 :3 n-3) 0.9 2 0.6 +0.3 -0.9 *Ailhaud et al, Prog Lip Res 2006

26. CONCLUSIONS & PROPOSITIONS ● Au cours des dernières décennies, des changements notables mais passés inaperçus sont intervenus dans la composition en acides gras des lipides ingérés par les futures mères et par les nouveaux-nés. Ces changements qualitatifs sont corrélés avec l’augmentation de la prévalence de l’adiposite ● Chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte, les changements a la fois qualitatifs & quantitatifs observés favoriseraient le développement excessif du tissu adipeux conduisant au surpoids et a l’obésité ● Si l’on considère la prévention comme essentielle, des modifications dans la composition des lipides de la chaîne alimentaire devront être apportées

27. Preadipocytes & Adipogenesis Ez-Zoubir AMRI Jérome AUBERT( former ) Nathalie BELMONTE( former ) Rose-Marie CATALIOTO ( former ) Christian DANI Danièle GAILLARD ( former ) Paul GRIMALDI ( former ) Michel LAGARDE (Lyon) Raymond NEGREL ( former ) Georges VASSAUX ( former ) Cecile VERNOCHET (former ) Nutritional studies Sponsored by 1999-2003 Bristol Myers Squibb Foundation (Unrestricted Grant ’’Metabolism’’) 1989-2005 Centre National de la Recherche Scientifique Florence MASSIERA Sophie DESSOLIN ( former ) Perla SAINT-MARC GENEVA Josiane SEYDOUX JOUY-en-JOSAS Philippe GUESNET Jean-Marc ALESSANDRI KYOTO Takuya KOBAYASHI Takiko MURATA Shuh NARUMIYA RENNES & COMBOURTILLE Philippe LEGRAND Pierre WEILL 2006-2007 Agence Nationale pour la Recherche