Le document traite du contrôle de la prise alimentaire, soulignant le rôle clé de l'hypothalamus et des signaux énergétiques et non énergétiques dans la régulation de la faim, de la satiété et de l'équilibre énergétique. Il examine également les mécanismes physiologiques sous-jacents à la prise alimentaire, y compris les contributions des hormones telles que la leptine et la ghreline. Enfin, il aborde les défaillances de cette régulation, en installant une discussion sur les comportements alimentaires complexes influencés par des facteurs hédoniques et psychosociaux.

1. Les Systèmes Biologiques du Contrôle de la Prise Alimentaire Frédéric Dadoun Service d’endocrinologie, CHU Nord INSERM UMR 626, Faculté de Médecine Timone Marseille

2. Contrôle de la Prise Alimentaire Le Boom… Epidémie mondiale d’obésité Morbidité – Mortalité Coût socio-économique Une prise en charge thérapeutique peu efficace Modifier le mode de vie est difficile Une recherche au pas de course Des enjeux majeurs Des avancées spectaculaires

3. Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Un contrôle physiologique conjoint Des apports énergétiques : prise alimentaire De la dépense énergétique : Métabolisme de base Thermogenèse prandiale, voire activité physique

4. Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Un contrôle physiologique conjoint Des apports énergétiques : prise alimentaire De la dépense énergétique : Métabolisme de base Thermogenèse prandiale, voire activité physique Selon le principe d’homéostasie Objectif théorique : équilibre énergétique

5. Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Un contrôle physiologique conjoint Des apports énergétiques : prise alimentaire De la dépense énergétique : Métabolisme de base Thermogenèse prandiale, voire activité physique Selon le principe d’homéostasie Objectif théorique : équilibre énergétique Rôle essentiel du système nerveux central : Hypothalamus = centre de contrôle

6. Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Un contrôle physiologique conjoint Des apports énergétiques : prise alimentaire De la dépense énergétique : Métabolisme de base Thermogenèse prandiale, voire activité physique Selon le principe d’homéostasie Objectif théorique : équilibre énergétique Rôle essentiel du système nerveux central : Hypothalamus = centre de contrôle Mécanismes de rétrocontrôles classiques

7. Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Hypothalamus Signaux d’équilibre énergétique Signaux de carence énergétique Signaux d’excédent énergétique Dépense d’énergie + _ = Prise Alimentaire Etat énergétique stable Dépense d’énergie + _ = Prise Alimentaire > Carence énergétique Dépense d’énergie + _ Prise Alimentaire < SNC Excédent énergétique Etat énergétique initial

8. Contrôle de la Prise Alimentaire Une Affaire d’Homéostasie Hypothalamus Signaux d’équilibre énergétique Dépense d’énergie + _ = Prise Alimentaire Etat énergétique stable SNC

9. Contrôle de la Prise Alimentaire Rôle d’intégration de l’hypothalamus Réception de multiples signaux afférents “énergétiques” humoraux et nerveux, qui indiquent : La disponibilité énergétique immédiate L’état de la digestion et du métabolisme L’état des réserves énergétiques

10. Contrôle de la Prise Alimentaire Rôle d’intégration de l’hypothalamus Réception de multiples signaux afférents “énergétiques” Intervention de signaux et facteurs “non énergétiques” Système limbique et cortex cérébral Signaux sensoriels élaborés : palatabilité Phénomènes d’aversion et de renforcement Facteurs psycho-affectifs et cognitifs Facteurs sociaux et environnementaux…

11. Contrôle de la Prise Alimentaire Rôle d’intégration de l’hypothalamus Réception de multiples signaux afférents “énergétiques” Intervention de signaux et facteurs “non énergétiques” Intégration et Genèse de réponses “adaptées” Motrices : prise alimentaire Modulation de la motivation au comportement Nerveuses végétatives : tonus  et para  Hormonales hypothalamo-hypophysaires

12. Contrôle de la Prise Alimentaire La Tour de Contrôle Hypothalamique SNC HYPOTHALAMUS Neuromédiateurs Dépense et stockage énergétiques Autres tissus Hormones Métabolites ADIPOCYTES Leptine Acides gras TUBE DIGESTIF Nutriments : Glucose, AA, AG Hormones : CCK/GLP-1/PYY/Ghreline PANCREAS Insuline Entérostatine MILIEU INTERIEUR AFFERENCES NERVEUSES SENSORIELLES Goût, odorat... Prise alimentaire AFFERENCES CENTRALES (Système limbique, Cortex...) Signaux psychoaffectifs et cognitifs Système nerveux végétatif Fonctions hypophysaires AFFERENCES NERVEUSES DIGESTIVES SENSITIVES Nerf vague TC NTS

13. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Régulation à court terme Discontinuité de la prise alimentaire journalière Succession faim, rassasiement et satiété Liée à la situation énergétique immédiate ? Disponibilité des substrats énergétiques Digestion des aliments Métabolisme des nutriments Manifestement imprécise : Variabilité de la prise alimentaire journalière Inadéquation entre apport et dépense énergétiques journaliers

14. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Régulation à court terme Effet du saut d’un repas Levitsky DA. Physiol Behav 2005;86:623-632

15. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Régulation à long terme Stabilité pondérale malgré : Variations de la prise alimentaire journalière Variations de la dépense énergétique journalière Correction “ spontanée ” de la prise alimentaire après : Restriction alimentaire / Suralimentation

16. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Régulation à long terme Effet d’une suralimentation Levitsky DA. Physiol Behav 2005;84:669-675

17. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Régulation à long terme Stabilité pondérale malgré : Variations de la prise alimentaire journalière Variations de la dépense énergétique journalière Correction “ spontanée ” de la prise alimentaire après : Restriction alimentaire / Suralimentation Liée aux réserves énergétique de l’organisme ? Théorie lipostatique (Kennedy GC. Proc R Soc Lond 1953) Autour d’un set point ?

18. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Settling zone plutôt que set point ? Levitsky DA. Physiol Behav 2005;86:623-632

19. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Régulation à long terme Stabilité pondérale malgré : Variations de la prise alimentaire journalière Variations de la dépense énergétique journalière Correction spontanée de la prise alimentaire après : Restriction alimentaire / Suralimentation Liée aux réserves énergétique de l’organisme ? Théorie lipostatique (Kennedy GC. Proc R Soc Lond 1953) Autour d’un set point ? Manifestement plus précise

20. Contrôle de la Prise Alimentaire Un Contrôle Hypothalamique à Court et Long Terme Signaux de court terme Signaux de court terme Energie disponible Réserves énergétiques = + + Prise Alimentaire _ _ Dépense d’énergie SNC Hypothalamus

21. Les Signaux de Court Terme Parole de Ventre ? Blundell JE et al. Annu Rev Nutr 1996 Havel PJ. Exp Biol Med 2001 Small CJ & Bloom SR. Trends Endocrinol Metab. 2004;15:259-63 Badman MK & Flier JS. Science 2005;307:1909-14

22. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme Signaux de la situation énergétique immédiate Multiples signaux humoraux et nerveux Origine principalement digestive En majorité inhibiteurs de la prise alimentaire Organisation temporelle : La cascade de la satiété Succession de signaux inhibiteurs de la faim Contribuent au rassasiement puis à la satiété

23. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : La Cascade de la Satiété HYPOTHALAMUS FOIE PANCREAS TISSU ADIPEUX TRONC CEREBRAL Blundell JE et al. annu Rev Nutr 1996 Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1 Oxynto, PYY… Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1 Oxynto, PYY… - Nutriments Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1, Oxynto, PYY… - Nutriments - Insuline Signaux Humoraux - Peptides digestifs CCK, NT, GLP-1, Oxynto, PYY… - Nutriments - Insuline - Leptine Prise Alimentaire Signaux Nerveux Sensoriels Signaux Nerveux Sensitifs Nerf Vague

24. Contrôle de la Prise Alimentaire Exemple de facteur de satiété : le peptide YY Taux circulants de peptide YY Figure 3. Mean (±SE) Plasma Peptide YY (PYY) Levels in 12 Obese and 12 Lean Subjects during and after Infusion of Saline. A buffet lunch was provided at the time indicated. (Batterham et al. NEJM 2003;349:941-948)

25. Contrôle de la Prise Alimentaire Exemple de facteur de satiété : le peptide YY Effets anorexigène chez l’humain (Batterham et al. NEJM 2003;349:941-948)

26. Contrôle de la Prise Alimentaire Exemple de facteur de satiété : le peptide YY Effets sur la sensation de faim chez l’humain (Batterham et al. NEJM 2003;349:941-948)

27. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : des signaux de faim ? Ghreline : le petit creux à l’estomac ? Identification de la ghreline (Kojima et al. Nature 1999) Ligand endogène du récepteur des GHS Production par l’estomac (glandes oxyntiques du fundus) Action orexigène chez l’animal et l’homme  Prise alimentaire (injection centrale et périphérique) Chez l’animal (Tschop et al. Nature 2000; Nakazato et al. Nature 2001) Chez l’humain (Wren al al. JCEM 2001)  Poids si injections répétées (Tschop et al. Nature 2000)  action anorexigène de la leptine

28. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : Ghreline, Signal de Faim ? La neutralisation de la ghréline endogène inhibe la prise alimentaire chez le rongeur (Nakazato et al. Nature 2001)

29. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Court Terme : Ghreline, Signal de Faim ? Les repas sont précédés par une  de ghréline (Cummings et al. Diabetes 2001)

30. Les Signaux de Long Terme Parole de graisse ?

31. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine La théorie lipostatique et les expériences de parabiose Découverte de la leptine et de ses récepteurs Souris ob/ob et db/db et rats fa/fa et cp/cp Obésités monogéniques chez l’humain Leptine signal des réserves énergétiques ? Produite par les adipocytes, proportionnelle à la masse grasse même dans l’obésité… Caro et al. Diabetes 1996; Spiegelman & Flier. Cell 1996 & 2001; Bray & York JCEM 1997; Campfield & Smith Proc Nutr Soc 1998

32. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine Relation leptine circulante / masse grasse (Rosenbaum et al. JCEM 1996)

33. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine La théorie lipostatique et les expériences de parabiose Découverte de l’hormone leptine et de ses récepteurs Souris ob/ob et db/db et rats fa/fa et cp/cp Obésités monogéniques chez l’humain Leptine signal des réserves énergétiques ? Produite par les adipocytes, proportionnelle à la masse grasse Régulation nutritionnelle (jeûne, suralimentation) Actions hypothalamiques  prise alimentaire  dépense énergétique Caro et al. Diabetes 1996; Spiegelman & Flier. Cell 1996 & 2001; Bray & York JCEM 1997; Campfield & Smith Proc Nutr Soc 1998

34. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la Leptine La neutralisation de la leptine endogène augmente la prise alimentaire chez le rongeur (Brunner et al. Int J Obes 1997)

35. Mutations ob et db chez l’homme Rarissimes Obésité familiale, massive et précoce Leptine et physiopathologie de l’obésité “ commune ” ? Signal d’adiposité mais résistance à la leptine ? Défaut de transport de la leptine vers l’hypothalamus ? Signal de variation des réserves énergétiques ? Aucun ? Signal de carence énergétique / adaptation au jeûne ? Traitement par la leptine dans l’obésité ? Chez l’animal obèse / Chez l’homme obèse Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : Leptine et Obésité

36. Contrôle de la Prise Alimentaire Signaux de Long Terme : la leptine et l’insuline ? Porte et al. Diabetologia 1998 Tronc Cérébral Système nerveux végétatif  / para  Système Porte Fonctions hypophysaires Système limbique et Cortex Prise alimentaire HYPOTHALAMUS Neuromédiateurs ADIPOCYTES Nutriments Leptine Cellule  Insuline

37. Contrôle de la Prise Alimentaire Interactions entre Signaux de Court et Long Terme Actions de la leptine / autres signaux de long terme Sur la production de signaux de court terme Leptine et Ghreline Sur les actions centrales de signaux de court terme Leptine et CCK

38. Mécanismes de la régulation centrale Avec la leptine, entrons dans l’hypothalamus...

39. Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : le Temps des Noyaux... Les données « anciennes » Tumeurs / lésions Stimulation électrique NA NDM NPV NVM Les données « anciennes » Tumeurs / lésions Stimulation électrique Centre de la satiété : lésion  obésité NVM - NPV HL APF Les données « anciennes » Tumeurs / lésions Stimulation électrique Centre de la satiété : lésion  obésité NVM - NPV Centre de la faim : lésion  amaigrissement Hypothalamus latéral

40. Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : le Temps des Neuromédiateurs... Neuromédiateurs stimulant la prise alimentaire : Monoamines Noradrénaline ( α 2) Gamma-amino-butyric acid - GABA Neuropeptides Agouti-related peptide - AgRP Endocanabinoïdes Galanine Ghréline Growth hormone-releasing hormone - GHRH Melanin-concentrating hormone - MCH Neuropeptide Y - NPY Orexines Peptides opiacés Neuromédiateurs inhibant la prise alimentaire : Monoamines Noradrénaline ( β ) Sérotonine Dopamine Histamine Neuropeptides Amyline, Bombésine, Calcitonin-gene related peptide Cholécystokine - CCK Corticotropin-releasing hormone - CRH Glucagon-like peptides - GLP-1 / GLP-2  -melanocyte-stimulating hormone -  -MSH Neurotensine, Ocytocine Peptides CART issus du Cocain-amphetamine-regulated transcript Somatostatine, Thyrotropin-releasing hormone - TRH Urocortine

41. Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : le Temps des Circuits Neuronaux Cerveau Hypothalamus Signaux énergétiques Neurones « capteurs » Neuromédiateurs Neuromédiateurs Neurones « intégrateurs » Commande de la prise alimentaire Commande de la dépense énergétique Ne u r omé d i a t e u r s Neurones « effecteurs »

42. Contrôle de la Prise Alimentaire Des neurones « sensor » d’énergie ? Prise alimentaire Dépense énergétique NA NPY NPV Y5-R Y1-R AgRP  -MSH CART HL MC4-R MC3-R Prise alimentaire Dépense énergétique Glucose Leptine Insuline PYY - + Ghréline + -

43. Rôle crucial du récepteur MC4-R Du rongeur à l’humain… Contrôle de la Prise Alimentaire Noyau arqué : « sensor » d’énergie ? Lu et al. Nature 1994; Fan et al. Nature 1997; Huszar et al. Cell 1997 Seeley et al. Nature 1997; Yeo et al. Nat Genet 1998; Vaisse et al. Nat Genet 1998

44. Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : Ebauche de Réseaux Neuronaux Prise alimentaire Dépense énergétique NA HL Y Y Y NDM Y NPY AgRP - Y Y Y - Y Y - +  -MSH CART MCH ? ? ORX ? GLP-1 NPV Hypothalamus NVM N. Vague Y CRH Urocortine NTS Leptine Insuline PYY Ghréline Glucose

45. Et les endocannabinoïdes… Contrôle de la Prise Alimentaire Hypothalamus : Ebauche de Réseaux Neuronaux

46. Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation énergétique : des défaillances ?

47. Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation énergétique : des défaillances ? Régulation à court terme Effet de la prise de collations Effet du saut d’un repas

48. Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation énergétique : des défaillances ? Régulation à long terme Effet d’une suralimentation Effet d’un jeûne ou d’une restriction de 24h

49. Régulation non énergétique ou Non-régulation ?! Parole de tête : le dernier mot ? Levitsky. Physiol Behav 2005;86:623-632 Yeomans, Blundell & Leshem. Br J Nutr 2004;92:S3-S14 Kelley et al. Physiol Behav 2005;86:773-795

50. Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation non-énergétique : Parole de Tête La finalité de la prise alimentaires est-elle seulement d’ordre énergétique ? Le retour à une approche globale d’un comportement complexe aux dimensions multiples… Hédonique liée à la recherche de plaisir… par l’aliment Un comportement motivé par une nécessité énergétique Ou des motivations souvent prioritairement non énergétiques ? Un déterminisme double ? Faim  prise alimentaire  rassasiement  satiété Envie  prise alimentaire  plaisir  satisfaction

51. Contrôle de la Prise Alimentaire Régulation non-énergétique : Parole de Tête La finalité de la prise alimentaires est-elle seulement d’ordre énergétique ? Le retour à une approche globale d’un comportement complexe aux dimensions multiples Hédonique liée à la recherche de plaisir… par l’aliment Affective et émotionnelle Conditionnée, sociale et culturelle Et enfin cognitive Où la décision volontaire a le dernier mot…

52. Contrôle de la Prise Alimentaire Vers une neurobiologie intégrative… Kelley et al. Physiol Behav 2005;86:773-795

53. Contrôle de la Prise Alimentaire Vers une neurobiologie intégrative… Kelley et al. Physiol Behav 2005;86:773-795

54. En conclusion… Une régulation énergétique établie De multiples signaux énergétiques périphériques De multiples neurones / neuropeptides « cibles » Quels circuits / hiérarchie dans l’hypothalamus ? Des perspectives thérapeutiques pour l’obésité ? Malgré une redondance nécessaire à la survie Quid de la régulation non-énergétique et de sa biologie ?!