Le document traite du syndrome métabolique, en établissant des liens entre l'obésité, l'indice de masse corporelle (IMC) et le risque accru de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Il souligne l'importance de l'adiposité intra-abdominale comme facteur de risque majeur et analyse des études sur la relation entre le poids corporel, la mortalité cardiovasculaire et la résistance à l'insuline. Enfin, il met en évidence le rôle des adipokines, notamment l'adiponectine, dans la régulation de ces risques métaboliques.

1. De l ’obésité au diabète Le syndrome métabolique. Définition, diagnostic. Que prédit-il? Nathalie Le Moullec - Service d ’Endocrinologie-Diabétologie- GHSR 27-28 octobre 2006

3. IMC ET RISQUE DE DIABETE DE TYPE 2 Chan J et al. Diabetes Care 1994;17:961. Colditz G et al. Ann Intern Med 1995;122:481. RR ajusté sur l’âge Indice de masse corporelle(kg/m 2 ) Hommes Femmes 1.0 2.9 1.0 4.3 1.0 5.0 1.5 8.1 2.2 15.8 4.4 27.6 40.3 54.0 93.2 6.7 11.6 21.3 42.1 <22 <23 23 - 23.9 24 - 24.9 25 - 26.9 27 - 28.9 29 - 30.9 31 - 32.9 33 - 34.9 35+

4. Prise de poids à l’âge adulte et risque de DT2 Risque relatif Variation du poids Willett et al. N Engl J Med 1999;341:427. Hommes Femmes -10 -5 0 5 10 15 20

5. IMC ET MORTALITE CARDIO-VASCULAIRE Décès- Risque relatif Indice de Masse Corporelle <18.5 Hommes Femmes Calle et al. N Engl J Med 1999;341:1097. 18.5 – 20.4 20.5 – 21.9 22.0 – 23.4 23.5 – 24.9 25.0 – 26.4 26.5 – 27.9 28.0 – 29.9 30.0 – 31.9 32.0 – 34.9 35.0 – 39.9 > 40.0 Normal Surpoids Obesité

6. Le risque cardio-métabolique Le risque cardio-métabolique global est le risque de développer un diabète de type 2 et/ou une MCV (dont IDM et AVC) et qui est du à une constellation de facteurs de risque modifiables. A côté des FR « classiques » (tabac,  LDL, HTA,diabète), on décrit désormais d ’autres facteurs de risque très liés à l ’obésité viscérale (  HDL,  Tg, insulino-résistance et les marqueurs d ’inflammation…)

7. Relation entre l’IMC et la graisse corporelle chez les hommes et les femmes Adapted from: Gallagher et al. Am J Clin Nutr 2000;72:694. Graisse corporelle (%) Indice de masse corporelle (kg/m 2 ) 0 10 30 40 60 20 50 Femmes Hommes

10. L’adiposité intra-abdominale contribue de façon majeure à l’augmentation du risque cardio-métabolique Kershaw EE et al , 2004; Lee YH et al , 2005; Boden G et al , 2002 Inflammation Insulino résistance Dyslipidémie Augmentation du risque cardiometabolique AIA =graisse à haut risque AIA: adiposité intra-abdominale Association avec marqueurs de l’inflammation  Acides gras libres  Secretion des adipokines ( ↓ adiponectine) 

17. Etude Prospective Parisienne L’obésité abdominale, et non l’IMC, est associée à une augmentation du risque de mort subite D’après « Sagittal abdominal diameter and risk of sudden death in asymptomatic middle-aged men: the Paris Prospective Study I. » Empana et al. Circulation November 2, 2004; 2781-2785 Evaluation de la mortalité durant une période de suivi de 23 ans portant sur 7079 hommes asymptomatiques à l’inclusion Quintiles d’IMC (kg/m²) p = 0,0003 (quintiles) Quintiles de diamètre sagittal abdominal (cm) OR ajustés sur l’âge pour la survenue de mort subite

18. Etude HOPE Un périmètre abdominal élevé est un facteur indépendant du risque d’IDM et de mortalité toutes causes 1 1 1 1.17 [1.00 – 1.44] 1.16 [0.95 - 1.37] 1.14 [0.96 – 1.34] 1.29 [1.00 - 1.68] 1.27 [1.03 – 1.56] 1.35 [1.10 – 1.66] 0.8 1 1.2 1.4 Mortalité CV (n=656) IDM (n=1017) Mortalité (toutes causes) (n=1032) Risque relatif ajusté « Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease » Dagenais et al. Am Heart J 2005;149:54-60 Tertile 1 Tertile 2 Tertile 3 Périmètre abdominal p = 0,05 (tertiles) p = 0,026 (tertiles) p = 0,005 (tertiles) Essai randomisé contrôlé (HOPE). 8802 patients de plus de 55 ans à haut risque cardiovasculaire suivis pendant les 4,5 ans Périmètre abdominal mesuré chez 8783 patients.

19. Nurses’ Health Study Chez les femmes aussi, le risque relatif de maladie coronaire augmente avec le périmètre abdominal « A bdominal adiposity and coronary heart disease in women. » Rexrode et al. JAMA. 1998;280:1843-1848. p = 0.007 (quintiles) Suivi de cohorte : 8 ans 44 702 femmes sans antécédent de maladie coronarienne, AVC, cancer 38,1 à <69,8 cm 69,9 à <74,2 cm 74,2 à <79,2 cm 79,2 à <86,3 cm 86,3 à <139,7 cm Périmètre abdominal (cm)

22. Comment évaluer cet excès de tissu adipeux viscéral ? La mesure du périmètre abdominal est la mesure anthropométrique la mieux corrélée avec la quantité de tissu adipeux viscéral « Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. » Després. et al. BMJ 2001; 322: 716–20. Périmètre Abdominal (cm) Graisse Viscérale (cm²) r = 0,80 40 60 80 100 120 140 300 250 200 150 100 50 0

23. Comment évaluer cet excès de tissu adipeux viscéral ? Le périmètre abdominal doit être mesuré à mi distance entre la dernière côte flottante et la partie supérieure de la crête iliaque. Le patient doit être debout et en expiration douce. « Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. » Després. et al. BMJ 2001; 322: 716–20. NCEP ATPIII Risque élevé > 102 cm/ 94 cm Homme > 88 cm/ 80 cm Femme d’après Lean (1995) Périmètre abdominal

24. « Facteurs de risque associés à l’obésité : le point de vue du métabolicien. » Després et al. Ann Endocrinol 2000; 61 (suppl au n°6) : 31-8. Relations entre l’excès de tissu adipeux viscéral et le risque de maladies cardiovasculaires Foie Excès de graisse viscérale  Glucose Insulinorésistance  Insulino-résistance  PAI-1 Plaque d’athérome Muscle squelettique  IL-6 - TNF   Adiponectine  Résistine  Apo B  TG  AGL

26. L’excès de tissu adipeux viscéral est associé à des triglycérides élevés et un HDL-cholestérol bas « Visceral obesity in men. Associations with glucose tolerance, plasma insulin, and lipoprotein levels. » Pouliot MC et al. Diabetes 1992 Jul;41:826-834 » HDL-cholestérol Triglycérides TAV : Tissu Adipeux Viscéral Non-obèse Obèse Faible TAV Important TAV Non-obèse Obèse Faible TAV Important TAV (mg/dl) 310 248 186 124 62 0 (mg/dl) 60 45 30

27. La taille des particules de LDL-c n’est pas liée au taux de LDL-c mais elle est inversement liée au taux de triglycérides From Després JP. Ann Med (2001) 33:534-541 Taille des particules LDL (Å) 235 240 245 250 255 260 265 270 Triglycérides (mmol/L) 0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 r=-0.52 p<0.0001 Taille des particules LDL (Å) LDL cholestérol (mmol/L) r=-0.01 n=299 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0 270 265 260 255 250 245 240 235

29. Temps (min) taux d’insuline plasmatique (pmol/L) après hyperglycémie provoquée par voie orale Non-obèse (IMC<25) ; n=29 Obèse avec tissu adipeux viscéral faible Obèse avec tissu adipeux viscéral important L’excès de tissu adipeux viscéral favorise l’insulinorésistance « Visceral obesity in men. Associations with glucose tolerance, plasma insulin, and lipoprotein levels. » Pouliot MC et al. Diabetes 1992 Jul;41:826-834 (IMC>27) ; n=58 (1) : statistiquement différent du groupe contrôle non-obèse (2) : statistiquement différent du groupe obèse avec tissu adipeux viscéral faible 0 200 400 800 1000 1200 600 -30 0 30 60 90 120 150 180 (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1),(2) (1) (1)

33. Insulino-résistance et déficit d’insulinosécretion prédisent la survenue d’un DT2: suivi à 7 ans % Faible Elevé Haffner SM et al. Circulation . 2000;101:975-980. Faible Faible Elevé Elevé Elevé Bas HOMA-IR  I 30-0 min/  G 30-0 min

34. Caractéristiques de sujets obèses métaboliquement normaux et anormaux † Postmenopausal women. * P = 0.03; ** P = 0.0001. L BM = lean body mass. AT = adipose tissue. Brochu M et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1020-1025. 3051 2955 Dépense énergétique totale (cal/d) 44.8 45.2 Graisse corporelle (%) 48.1* 43.8 Masse maigre (kg) 39.0 37.3 Masse grasse (kg) 34.7 31.5 IMC (kg/m2) 187 + 82 208 + 64 Graiss e sous-cutanée(cm2, jambe) 211 + 85* 141 + 53 Graisse viscérale (cm 2 , L4-L5) 42.2 + 2.6 447 + 144 11.2 Insulin Sensitive (n = 17) Insulin Resistant (n = 26) 43.6 + 4.8 434 + 130 5.7** Consommat. Glucose (mg/min x kg LBM) Densité musculaire (Hounsfield U, leg) Graisse sous-cutanée (cm 2 , L4-L5)

35. Amélioration de l’insulinosensibilité avec la perte de poids chez le DT2 Insuline (pmol/L) Avant Perte de poids à 1 an (%) Wing et al. Arch Intern Med 1987;147:1749. * P <0.01versus avant. * * * 0-2.4 2.5-6.9 7.0-14.0 > 15

36. Une perte de poids modeste prévient la survenue du diabète chez des sujets en surpoids et obèses avec une anomalie de la tolérance Diabetes Prevention Program Research Group. N Eng J Med 2002;346:393. Incidence cumulée de diabète (%) 0 Années 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Placebo Mode de vie

37. « Facteurs de risque associés à l’obésité : le point de vue du métabolicien. » Després et al. Ann Endocrinol 2000; 61 (suppl au n°6) : 31-8. Relations entre l’excès de tissu adipeux viscéral et le risque de maladies cardiovasculaires Foie Excès de graisse viscérale  Glucose Insulinorésistance  Insulino-résistance  PAI-1 Plaque d’athérome Muscle squelettique  IL-6 - TNF   Adiponectine  Résistine  Apo B  TG  AGL

38. Adiponectine : une protéine spécifique du tissu adipeux « Cytokines d’origine adipocytaire, obésité et développement du diabète. » Lacquemant et al, M/S n°8-9, vol 19, août septembre 2003; 809-817 Propriétés anti-athérogéniques  Expression des molécules d’adhésion  Adhésion des monocytes sur les cellules endothéliales  Captation LDL oxydées  Formation cellules spumeuses  Prolifération et migration des cellules musculaires lisses Propriétés anti-diabétiques  Sensibilité à l’insuline  Captation de glucose par les cellules musculaires et oxydation des AG libres  Production hépatique de glucose  Triglycérides intracellulaires Tissu adipeux

39. 0 2 4 6 8 10 12 14 Non obèse (BMI<25) Obèse (BMI  30 ) TAV <130 cm² TAV  130 cm² Taux d’Adiponectine (ug/mL) L’augmentation de la quantité de Tissu Adipeux Viscéral (TAV) est associée à une diminution du taux d’adiponectine «Adiponectinemia in visceral obesity : Impact on glucose tolerance and plasma lipoprotein and lipid levels in men » Côté et al , J Clin Endocrinol Metab, March 2005, 90(3):1434-1439 Pour le même IMC (1) (2) (3) p<0,02 (1),(2)

40. Un taux élevé d’adiponectine correspond à un risque relatif d’infarctus du myocarde abaissé « Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infaction in men. » Pischon T et al. JAMA 2004;291:1730-7 Etude HPFS : Health Professionals Follow-up Study 18 225 hommes âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents cardiaques à l’inclusion Suivi de cohorte : 6 ans p<0.001 (quintiles) 2,4 – 10,5 10,6 – 14,5 14,6 – 18,5 18,6 – 24,8 24,9 – 56,1 mg/l Risque relatif ajusté d’IDM en fonction des quintiles d’adiponectinémie

41. Propriétés des principales adipokines AIA:adiposité intra-abdominale ; IL-6: interleukine-6; TNF- α : tumour necrosis factor- α ; PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1 Marette A, 2002 Pro-atherogène:  risque atherothrombotique PAI-1  in AIA Pro-atherogène/pro-diabetique:  insulino sensibilité dans adipocytes (paracrine) TNF-   in AIA Pro-atherogène/pro-diabetique:  inflammation vaisseaux  message insuline IL-6  in AIA Anti-atherogenène/antidiabetique:  cellules spumeuses  remodelage vaisseaux  insulino-sensibilité  secretion hépatique glucose Adiponectine  dans AIA

42. Un excès de tissu adipeux viscéral favorise l’inflammation systémique Surface de tissu adipeux viscéral (cm²) Quintiles de CRP Quintiles de CRP « Elevated C – Reactive protein another of the atherothrombolic. » Lemieux et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 961-7 Périmètre abdominal (cm) Les différences significatives (p < 0.0001) avec les quintiles correspondants sont indiquées par les nombres au-dessus des colonnes 1 1 1,3 1,3 1,2,3 1,2 1 1 (1) (2) (3) (4) (5) (1) (2) (3) (4) (5) Etude transversale sur 159 hommes adultes

43. Augmentation marquée du PAI-1 chez l’homme sain avec excès de tissu adipeux viscéral Périmètre abdominal Triglycérides > 91 cm 2 <91 cm 2 Surface moyenne de tissu adipeux viscéral (CT scanning) : Activité du PAI-1 « Visceral fat accumulation and its relation to plasma hemostatic factors in healthy men » : Cigolini M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:368-74. p<0.001 p<0.01 p<0.01 (cm) (mmol/L) (AU/mL)

44. Un excès de tissu adipeux viscéral est associé à une dysfonction endothéliale chez l’homme non-obèse 12 9 6 3 0 Surface tissu adipeux viscéral normal (<100 cm 2 ) (n=27) Surface tissu adipeux viscéral élevé (>100cm 2 ) (n=27) Vasodilatation (%) Tissu adipeux viscéral mesuré par CT scanner « Visceral fat accumulation determines postprandial lipemic response, lipid peroxidation, DNA damage, and endothelial dysfunction in nonobese Korean men. » Jang Y et al. Lipid Res 2003;44:2356-64.” p<0.001

46. Syndrome métabolique : définitions utilisées  Syndrome métabolique (SM) selon IDF - Tour de taille élevé ≥ 94 cm (hommes) / 80 cm (femmes) - seuils européens et - Au moins 2 des 4 composantes suivantes parmi (2), (3), (4), et (5) 5 - HypoHDLémie < 1.04 mmol/l (0.4 g/l) (homme) / 1.29 mmol/l (0.5 g/l) (femme) 4 - Hypertriglycéridémie ≥ 1.7 mmol/l (1.5 g/l) 3 - Hyperglycémie à jeun ≥ 6.1 mmol/l (1.10 g/l) ou traitement antidiabétique * 2 - Hypertension artérielle ≥ 130 / 85 mmHg ou traitement anti HTA * 1 - Tour de taille élevé > 102 cm (homme) / 88 cm (femme) Syndrome métabolique (SM) selon NCEP ATP III modifié si au moins 3 des 5 composantes suivantes :

47. La prévalence du Met S (NCEP) augmente avec l’âge (NHANES III) Prevalence (%) Age Hommes Femmes Ford E et al. JAMA . 2002;287:356-359.

48. MetS: impact sur la mortalité Taux de mortalité (%) Sans MetS Avec MetS * Isomaa B et al. Diabetes Care. 2001;24:683-689. * P < 0.001. *

49. Tour de taille versus IMC dans MetS Incidence of MetS (%) à 8 ans Tour de taille < 102/88 cm Tour de taille > 102/88 cm Han TS et al. Obes Res. 2002;10:923-931. 9.98 20.45 19.77 33.43

50. Survenue d’un diabète après stratification sur l’âge, l’IMC, l’ITG, et le MetS 0 10 20 30 40 50 60 Ref. Lorenzo et al, Diabetes Care, 2003, 26: 3153-3159 p<0.0001 p<0.0001 P=0.018 NCEP definition % Oui Non Non Oui ITG

51. EFFETS DES MODIFICATIONS DU MODE DE VIE SUR LES COMPOSANTES DU MetS Orchard TJ, et al. Ann Intern Med. 2005;142:611-619. † p <0.01; ‡ p <0.05 vs. placebo. Sujets sans MetS au départ Sujets avec MetS au départ % avec composante MetS † † † † † † † ‡ ‡ TT,tour de taille; HDL, high-density lipoprotein; Trig, triglycérides;GàJ, glycémie à jeun; TA,pression artérielle.

52. REDIA 1 SURPOIDS et OBESITE

53. Répartition du tour de taille au dépistage (en cm)

54. Tour de taille des sujets au dépistage (en cm) 53 51 Minimum 77 83 25ème percentile 86 89 50ème percentile (médiane) 96 97 75ème percentile 139 139 Maximum 86 88 Étendue (max – min) 13,3 11,1 Ecart-type 86,8 89,7 Moyenne arithmétique Femmes (n=2021) Hommes (n=1574) Tour de taille (cm)

55. Fréquence du syndrome métabolique selon l’IMC chez les non diabétiques - SM d’après NCEP ATP III modifié - * : p<0.0001 ** : p<0.0001

56. FREQUENCE DU SM (d ’après IDF et NCEP) SELON LE STATUT GLYCEMIQUE,LE SEXE ET L ’AGE

57. Nombre de composantes du SM selon l’âge chez les non diabétiques - SM d’après NCEP ATP III modifié - * : p<0.0001 Chez les hommes non diabétiques : pas de lien mis en évidence entre le nombre de composantes du SM et l’âge.

58. Composantes du SM par prévalence décroissante - SM d’après NCEP ATP III modifié - Non diabétiques (n=522) HG0 (14.8 %) HG0 (16.8 %) TG (15.0 %) TT (17.3 %) HDL (43.8 %) TG (23.9 %) HTA (51.7 %) HDL (28.9 %) TT (56.0 %) HTA (52.8 %) Femmes (n=325) Hommes (n=197) HG0=hyperglycémie à jeun TT=tour de taille élevé TG=hypertriglycéridémie HDL=hypoHDLémie HTA=hypertension artérielle

59. Recherche chez les non diabétiques de [30-69 ans] d’une méthode simple pour le dépistage du syndrome métabolique (NCEP ATP III modifié) * : coefficient de Youden = Se + Sp - 1 HTA ≥ 130/85 mmHg (ou traitement) et Tour de taille > 102/88 cm : 0.68 Youden * 89.7 Sp (%) 86.7 – 92.7 IC 95% (%) 516 n 78.7 Se (%) 71.6 – 85.9 IC 95% (%) HTA ≥ 130/85 mmHg (ou traitement) et IMC ≥ 25 kg/m² : 0.62 Youden * 80.5 Sp (%) 76.5 – 84.4 IC 95% (%) 516 n 81.1 Se (%) 74.3 – 87.9 IC 95% (%)

60. Recherche chez les non diabétiques de [30-69 ans] d’une méthode simple pour le dépistage du syndrome métabolique (NCEP ATP III modifié) * : coefficient de Youden = Se + Sp - 1 HTA ≥ 130/85 mmHg (ou traitement) et Tour de taille > 102/88 cm : 0.68 Youden * 89.7 Sp (%) 86.7 – 92.7 IC 95% (%) 516 n 78.7 Se (%) 71.6 – 85.9 IC 95% (%) HTA ≥ 130/85 mmHg (ou traitement) et IMC ≥ 25 kg/m² : 0.62 Youden * 80.5 Sp (%) 76.5 – 84.4 IC 95% (%) 516 n 81.1 Se (%) 74.3 – 87.9 IC 95% (%)

62. Une nouvelle approche pour la prise en charge du risque de maladie coronarienne « Treatment of obesity: need to focus on high risk abdominally obese patients. » Després. et al. BMJ 2001; 322: 716–20. Maladie coronarienne Prise en charge de la maladie coronarienne Hypertension artérielle Diabète de type 2 Dyslipidémie Facteurs de risque Traiter les complications ? Traiter la cause ? Obésité abdominale