1. Bruno Fève Directeur de Recherche sur le mercato rive droite-rive gauche… Le tissu adipeux, Cible des Stéroïdes Sexuels IFR B icêtre

4. Dimorphisme de taille Différence néonatale de taille: 1% Différence adulte de taille: 7%

5. Dimorphisme de taille Changements essentiels sur les proportions : Dimorphisme essentiel sur la longueur des membres inférieurs Un événement pubertaire +++ Peu de différence avant

7. Dimorphisme de forme et répartition Répartition « officielle » typique de l’adulte jeune Triangle Sablier Vu à la télé…

14. Pourquoi de telles inégalités ?? Pas vu à la télé… Stéroïdes sexuels ???

16. Glucose Lipogenèse Acides gras Synthèse des TG Acides gras Catécholamines ATP AMPc PKA HSL Hydrolyse des TG Acides gras Principales caractéristiques de l’adipogenèse Préadipocyte 4) Sécrétion Leptine, adiponectine, TNF-alpha, IL-6, AGE… 2 ) Lipogenèse et synthèse des triglycérides 3 ) Lipolyse

17. GLUT4 Glycérol -3-P DHA P Glucose -6-P Glucose Pyruvate Acétyl-CoA Malonyl-CoA Palmitate Acyl -CoA AGNE ACC FAS TG AG AG AG Estérification Transporteur AGNE LPL LPL Chylomicrons VLDL TG INSULINE Glucose VOIES ANABOLIQUES

18. Vacuole Lipidique PL PL PL PL PL PL G i ATP AMP C AC GC NPR-A GTP GMP C PKG PKA LHS LHS P AGNE glycérol alpha  -AR BNP, ANP Catécholamines Catécholamines  1/2 (3) -AR ATGL ATGL ? G s P P P TG TG TG TG LIPOLYSE

20. Précurseur Mésenchymateux Multipotent Adipoblaste Préadipocyte Expansion clonale Type cellulaire Evènements moléculaires Etape Chondroblaste Ostéoblaste Myoblaste Autres Engagement Maturation terminale Adipocyte mature * Wnt *  FosB *GATA *Remodelage Matrice extra- cellulaire et cytosquelette * C/EBP  /  *SREBP1c *PPAR  *C/EBP  *Lipogenèse et Synthèse des TG *Lipolyse *Facteurs sécrétés Détermination Différenciation Confluence

21. Facteurs Anti-adipogéniques Facteurs Pro-adipogéniques Acide rétinoïque DHEA Vitamine D Endothéline-1 Resistine PGF2-alpha EGF PDGF TGF-alpha et –beta Myostatine oncostatine M bFGF CNTF LIF TNF-alpha Interleukines-1 -6 -11 Interferon-gamma PKC ERK/MEK (activation chronique) Wnts Pref-1 GH (homme) Drogues antirétrovirales Acides gras à chaîne moyenne Acide linoléique conjugué GH (lignées cell.) prolactine insuline T3 Glucocorticoïdes adiponectine PGI2 and PGJ2 Angiotensine II Acides gras glucose acides aminés IGF-1 FGF-10 BMPc MCSF cAMP H 2 O 2 Ras and ERK/MEK (activation précoce et transitoire) p38 MAPK PI3K PKB

23. Androgènes et différenciation adipocytaire Gupta et al, Mol Cell Endocrinol 2008

24. Le syndrome métabolique des souris KO pour le récepteur des androgènes Fan et al, Diabetes 2005; Yanase et al, JSMBM 2008

25. Estrogènes et développement du tissu adipeux Expression de ER-alpha ET ER-béta dans le tissu adipeux ER-alpha: inhibe différenciation et prolifération ER-béta: favorise différenciation et prolifération KO ER-alpha (Heine et al, PNAS 2000) KO WT

26. Estrogènes et développement du tissu adipeux KO aromatase Jones et al, PNAS 2000 Témoin KO Témoin KO Tissu adipeux Témoin KO Foie 3 mois 1 an

28. Action de la testostérone sur la lipolyse Rongeur Homme Arner, Biochimie 2005

29. Action de la testostérone sur la lipolyse Arner, Biochimie 2005

30. Action de la testostérone sur la lipolyse Dicker et al, Diabetologia 2004 Adipocytes humains SOUS-CUTANES Adipocytes humains VISERAUX (mentum)

36. Adiponectine: aspects structuraux Multimérisation monomère homotrimère Oligomère (2 à 6) d ’homotrimères Berg et al, TIEM 2002 Partie globulaire Partie « collagen-like » Biologiquement active

37. Adiponectine et Insulinorésistance? Adiponectine plasmatique Mr Singe rhésus: en phase dynamique de l ’obésité Forte relation positive (r=0.66) entre Adiponectine et Mr Relation négative entre adiponectine et: - Poids (r= -0.46) - Masse grasse (r= -0.42) - Insuline (r= -0.41) Relation inverse entre niveau d’adiponectine et niveau d ’insulinorésistance Adiponectine, hormone insulino-sensibilisante ??

38. Effet aigu de l ’adiponectine recombinante (Berg et al., Nature Med 2001) ApN ApN ApN 4 h 24 h Souris normale ob/ob NOD + ApN Hépatocytes en culture Sensibilisation à l ’action inhibitrice de l ’insuline Production de glucose [Insuline ] Animaux Glycémie Homme: valeur basse prédictive de la survenue d’un DT2 ++++

39. Adiponectine recombinante dans les modèles d ’obésité Yamauchi et al, Nature Med 2001 Modèles d ’obésité : tous avec d ’adiponectine Condition N HF HF+ApN - +ApN Index d ’IR Souris C57 db/db Adiponectine : Restauration partielle d’insulino- sensibilité

40. Adiponectine et pathologies cardio-vasculaires chez l ’homme Adiponectine et Insuffisance coronaire Adiponectine plasma (µg/ml) CHD + - + - Homme Femme 4 6,6 6,3 7,6 DNID ( Hotta et al, ATVB 2000) Adiponectine plasma (µg/ml) Odd ratio risque de CHD (Kumada et al, ATVB 2003) ApN<4 4<ApN<5,5 5,5<ApN<7 ApN>7 2,05 1,22 0,75 1 Adiponectine ((plasma) (mg/L) 225 sains 225 avec CHD sans diabète

41. Liens adiponectine-testostérone: évolution pubertaire Bottner et al, JCEM 2004

42. Liens adiponectine-testostérone: L’homme hypogonadique Lanfranco et al, Clin Endocrinol 2004

43. Liens adiponectine et ménopause 45-55 ans 49-60 ans JCEM 2009

44. Liens adiponectine et ménopause Emergence d’un syndrome inflammatoire en transition pré-post ménopause Relation NEGATIVE entre variation de graisse abdominale et adiponectine

47. Importance des glucocorticoïdes locaux: La 11-béta-hydroxystéroïde deshydrogenase de type 1 (11BHSD1) et adipocyte Cortisone Cortisol 11BHSD1 (foie, tissu adipeux …) Système « d’amplification » de l’effet local des glucocorticoïdes En outre: Plus forte densité des récepteurs des glucocorticoïdes dans tissus adipeux viscéraux /sous-cutanés

48. Un modèle animal de syndrome métabolique: la souris aP2-11BSD1 (Science, 2001) Activité 11BHSD1 Corticostérone tissulaire Poids corporel « Sur-adiposité viscérale »

49. Prise alimentaire Tolérance au glucose Sensibilité à l’insuline Nombre et taille des adipocytes Expression GR Corticostérone AGL Un modèle animal de syndrome métabolique: la souris aP2-11BSD1 (Science, 2001)

50. Merci…