Ce document examine les critères et les protocoles de réalisation d'études génétiques dans le cas de pathologies hypophysaires, en mettant l'accent sur les mutations des gènes tels que AIP, NEM1 et des syndromes associés. Les auteurs discutent également de la prévalence de divers adénomes hypophysaires dans le contexte de la néoplasie endocrinienne multiple et ses implications cliniques. L'analyse fournit des perspectives sur la nécessité d'une évaluation familiale et génétique pour identifier les prédispositions et gérer les traitements appropriés.

1. Quand faut-il faire une étude
génétique en pathologie
hypophysaire?
Philippe Chanson, Laure Cazabat
Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction
AP-HP, Hôpital de Bicêtre
&
Faculté de Médecine Paris-Sud, Université Paris-Sud 11

2. Plan
• Quand chercher une prédisposition génétique
en cas d’adénome hypophysaire?
– Mutations AIP
– Mutations NEM1, gène de la ménine
– Mutations NEMX
– McCune-Albrigh

3. Pathologies génétiques avec
adénomes hypophysaires
Associés à d’autres Isolés au sein d’une
tumeurs endocrines famille
et/ou non endocrines

4. Mr C….
• Antécédents RAS
• Avril 1994 (17 ans)
–  AV (1/50 OD, 10/10 OG)
 IRM
– Hypogonadisme
– PRL: 320 ng/ml,
– Testostérone = 1,2 ng/ml
• Juillet 94, après 3 mois de
Parlodel (20 mg/j)
– Amélioration visuelle
– PRL : 250 ng/ml
– Volume tumoral inchangé
 Décision opératoire (Voie haute)

5. Juillet 94
Mr C….
Octobre 94
Chirurgie
Chirurgie
Août 94
Août 94
+
+
poursuite
poursuite
Parlodel
Parlodel
PRL : 250 ng/ml PRL à 139 ng/ml
Testostérone = 1,2 ng/ml Testostérone=5,9 ng/ml

6. Mr C….
Octobre 94 Mars 95
Parlodel
Parlodel
30 mg/j
30 mg/j
PRL : 204 ng/ml
PRL : 139 ng/ml Aggravation visuelle
Testostérone : 5,9 ng/ml Décision cabergoline

7. Mr C….
Mars 95 Décembre 95 Mars 96 Janvier 97
Cabergoline
Cabergoline Cabergoline
Cabergoline
1 à 8 mg/semaine
1 à 8 mg/semaine 8 mg/semaine
8 mg/semaine
PRL : 204 ng/ml PRL : 224 ng/ml PRL : 164 ng/ml PRL : 120 ng/ml
AV 10/10 ODG 10/10 ODG 10/10 ODG
Aggravation CV (HBT) Amélioration CV CV Normal CV Normal

8. Mr C….
Décembre 98 Mai 2000 Janvier 2007
Cabergoline
Cabergoline Cabergoline
Cabergoline
6 mg/semaine
6 mg/semaine 4 mg puis 3mg/semaine
4 mg puis 3mg/semaine
PRL : 38 ng/ml PRL : 26 ng/ml PRL : 8 ng/ml
10/10 ODG 10/10 ODG 10/10 ODG
CV Normal CV Normal CV Normal

9. Mr C….
• 2003… calcémie à 2.84 mmol/l (N:2.2-
2.65), avec hypercalciurie (11.2
mmol/24h) et de la PTH (92 pg/ml) =
Hyperparathyroïdie primaire !
(1994… calcémie à 2, 76 puis 2,70
mmol/l non pris en compte à l’époque…!)
• Analyse gène NEM1 : délétion exon 10
(Pro540fsX)  NEM1!

10. Mr C….
• Enquête familiale
• Bilan lésionnel: 3 petites
tumeurs pancréatiques non
fonctionnelles
• Chirurgie parathyroïdienne
 calcémie normale
Parents non mutés
 néomutation

11. Adénomes hypophysaires et
autres tumeurs
NEM1 Complexe de
Carney
Gène NEM1 Gène PRKAR1A
(ménine) 11q13 17q22-24
GST GST
GST Syndrome de Mc Oncogène
NEM4 (NEMX) Cune-Albright
? Gène CDKN1B Gène GNAS
12p13
20q13

12. Néoplasie endocrinienne multiple
de type 1
Évoquée si 2 des conditions suivantes sont présentes :
1. Hyperparathyroïdie primaire avec hyperplasie pluri-glandulaire
et/ou adénome et/ou récidive d’hyperparathyroïdie primaire
opérée (jeune)
2. Tumeurs endocrines duodénales et/ou pancréatiques,
fonctionnelles (Gastrinomes, insulinomes) ou non fonctionnelles.
3. Tumeurs de l’anté-hypophyse fonctionnelles ou non
fonctionnelles
4. Tumeurs endocrines de la corticosurrénale avec ou non
hyperplasie, fonctionnelles ou non fonctionnelles
5. Tumeurs endocrines à localisation thymique et/ou bronchique
6. Tumeur endocrines gastriques (rares ECLomes)
7. Un apparenté au premier degré atteint d’au moins une des
lésions précédentes
Marini F. et al Orphanet J Rare Dis. 2006, Calender Ann Endoc 2007

13. Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1
Parathyoïdes Pancréas
n=308 (95%) n=174 (54%)
N=109
N=76 (34%) N=1
(23%) (<1%)
N=57
324 patients (18%)
GTE N=66
N=7
(2%)
(20%)
(2006, 1001 patients
845 atteints) N=6
(2%) 35% Adénome corticosurrénalien
6% TNE bronches ou thymus
Hypophyse
n=136 (42%)
Verges et al. JCEM 2002, GTE 2006

14. Adénomes hypophysaires dans la
NEM1
• 40% des patients NEM1, prédominance féminine,
20% des cas première atteinte
• Mêmes types cellulaires que les adénomes sporadiques …
PRL 60%, NS 15 %, GH 10%, Mixtes 10%, ACTH 5%, TSH <1%
… Mais mixtes parfois atypiques (GH-ACTH …)
Histologiquement: 39% plurihormonaux
adénomes multiples fréquents (4% vs 0,1%)
• Plus fréquemment des macroadénomes et plus souvent invasifs
(85 % vs 42 % dans les formes sporadiques)
Trouillas Am J Surg Pathol 2008, Calender Ann Endoc 2007

15. Néoplasie endocrinienne multiple
de type 1
OMIM 131100, prévalence 1/20000 à 1/40000
gène NEM1 (codant pour la ménine), 11q13
Autosomique dominant à forte pénétrance
(80% à 50 ans, >90% à 60 ans)
Gène suppresseur de tumeurs
LOH en 11q13 ……. 1997: découverte gène NEM1
anomalie génétique détectée dans 90% des cas
(mutation ponctuelle dans 90% des cas, délétion longue dans 10%)

16. NEM4 (NEMX)
gène CDKN1B (codant pour p27kip1), 12p13
Gène suppresseur de tumeurs
NEM spontanée chez le rat
phéochromocytome, CMT, adénomes parathyroïdiens,
paragangliomes, hyperplasie pancréatique et adénome hypophysaire
Chez l’homme
- une famille allemande: acromégalie, HPT1, angiomyolipome rénal,
et cancer testiculaire
- un patient hollandais: adénome hypophysaire (ACTH), tumeur
carcinoïde cervicale, HPT1 (sans mutation de NEM1)
Pellagata 2006; Georgitsi 2007

17. Complexe de Carney
• Myxomes
• Tumeurs cutanées pigmentées
• Hyperactivité endocrine
(dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales
(PPNAD), tumeurs gonadiques
thyroïdiennes, acromégalie)

18. Tumeurs hypophysaires et CNC
Adénome/hyperplasie somatotrope +/- lactotrope
Acromégalie 12% des patients
Évolution lente, âge moyen 36 ans mais souvent anomalies de
l’axe somatotrope dès l’adolescence
Tumeurs peu agressives
Stergiopoulos pituitary 2004, Bertherat JCEM 2009
Pas de mutation germinale ni somatique de PRKAR1A dans les
adénomes hypophysaires sporadiques
(Sandrini J Med Genet 2002, Yamasaki Clin Endo (Oxf) 2003, Kaltsas Clin Endo (Oxf) 2002)
Diminution de R1A dans les adénomes hypophysaires; diminution
du rapport R1/R2 favorise la prolifération de cellules
somatotropes
(Lania Cancer Res 2004)

19. Complexe de Carney
Maladie autosomique dominante
Deux loci : 2p16 et 17q22-24 (gène de la sous-unité R1A de la PKA)
Mutation germinale inactivatrice hétérozygote de la sous-unité R1A
de la PKA (60% des familles, 80% si atteinte surrénalienne)
Codon stop précoce, ARNm instable (NMD)
10-15% Protéine anormale
• Perte d’hétérozygotie dans les tumeurs
⇒Gène suppresseur de tumeur
⇒Absence/ diminution de R1A au niveau cellulaire

20. Syndrome de McCune-Albright
Mutation activatrice post-zygotique de
la sous-unité alpha de la protéine Gs
(mosaïque) oncogène gsp
– Puberté précoce
– Dysplasie fibreuse des os
– Taches café-au lait
– Autres endocrinopathies
• Acromégalie
• Adénome (ou GMN) thyroïdien toxique
• Cushing…
(Somatique : 40% des adénomes somatotropes
mutés gsp)

21. Mr M….
16 ans Macroadénome invasif 27x 34x20… opéré
Adénome PRL et FSH
Cs suivi à 28 ans, demi-frère 39 ans opéré d’une
acromégalie
Gène AIP ? Mutation faux-sens
c.155 A>G p.Asp52Gly
Acromégalie
39 ans
Adénomes hypophysaires familiaux ?

22. Adénomes hypophysaires isolés
familiaux (FIPA)
≥2 cas d’adénomes hypophysaires au sein d’une même famille
Prédominance de tumeurs de la
lignée mammosomatotrope (78%)
Plus volumineuses que les sporadiques
(63% macroadénomes)
Prédominance féminine (62%)
PRL : prédominance féminine et microadénomes
(tous les hommes macroadénomes)
Beckers EJE 2007

23. Adénomes hypophysaires isolés
familiaux (FIPA)
≥2 cas d’adénomes hypophysaires au sein d’une même famille
Gène(s) responsable(s) ?

24. FIPA: Mutation du gène AIP
Prédisposition aux adénomes hypophysaires (PAP)
Vierimaa et al Science 2006
Adénomes hypophysaires isolés familiaux
(FIPA)
Adénomes somatotropes et prolactinomes
Mutations germinales inactivatrices
hétérozygotes du gène AIP p.Gln14X c.40 C>T
Aryl hydrocarbon receptor Interacting Protein

25. AIP
HSP-90
AHR
Aryl hydrocarbon receptor interacting protein
Protéine 38 kDa découverte initialement comme liant l'HBV. 330 AA
Homologie FKBP
TPR TPR TPR DCR
En C-terminal : Répétition 3 TPR (tétratricopeptide, 34 AA) et séquence DCR (Distal C-
N terminal région) 5 derniers AA
C
Liaison AHR , HSP90, PDE
En N-terminal Région d'homologie aux FKBP stabilisant le complexe AHR-AIP-HSP90-P23
Rétention cytoplasmique_complexe non activé
EXONS I II III IV V VI
PDE

26. AIP
Aryl hydrocarbon receptor interacting protein
AHR: Aryl hydrocarbon récepteur (Récepteur de la dioxine)
Récepteur facteur de transcription ligand-inductible
➔ Associé à HSP-90, AIP et protéine co-chaperone P23
➔ Liaison à des polluants hydrocarbones aromatiques, xénobiotiques
(dioxine...)
Etat Inactif
Absence de ligand HSP-90
P 23
AIP
AIP
AHR
ARNT
NLS
XRE CYP1A1 Détoxification
Ligand Quinine oxydase
+ GST Prolifération
Etat Actif AMPc

27. Mutation du gène AIP
Prédisposition aux adénomes hypophysaires
Gène AIP (ARA9, XAP2) en 11q13 (région gène NEM1)
+ perte d’hétérozygotie au niveau de la tumeur
Gène suppresseur de tumeur
Pénétrance incomplète
Familles
FIPA Type adénome Nb familles
mutées
PRL 18
FIPA GH 46 23
ACTH 2
homogènes
NS 1
PRL GH 14 6
Vierimaa Science 2006 PRL NS 12 1
Daly JCEM 2007 GH NS 8
Toledo JCEM 2007 FIPA GH PRL NS 4
Iwata Clin End 2007
Georgitsi PNAS 2007
hétérogènes GH PRL ACTH 1 Famille
GH TRH 1
GH ou GH+PRL
Naves EJE 2007
Raverot JEI 2007 PRL ACTH 2
Leontiou JCEM 2008
50% de mutations
NS ACTH 1

28. Mr B….
-14 ans, retard pubertaire, ostéoporose
106 kg/192 cm (BMI 28,5)
- 21 ans, 125 kg/195 cm (BMI 32,9)
Pas d’antécédents familiaux
GH 28,5 ng/ml nadir HGPO 24 ng/ml
IGF1 1375 ng/ml (N<420 ng/ml)
PRL 44 ng/ml
Macroadénome invasif 26x24 mm
Acromégalo-gigantisme et IAH
Adénome mixte GH et prolactine
Gène AIP ? Mutation faux-sens
c.852 T>A p.Val291Glu

29. Mutations du gène AIP et acromégalie de
présentation sporadique
Acromégalie « sporadique »
Publication Population Acromégales Patients mutés % Jeunes
Vierimaa
Finlande 51 5 9.8 40% <35 ans
Science 2006
Georgitsi
Europe USA 177 6 3.4
PNAS 2007
Cazabat
France 154 6 3.9 13% <30 ans
EJE 2007
Georgitsi Italie
7 1 14% <20 ans
Clin End 2008 <20 ans
Leontiou USA UK 7
0
JCEM 2008 Brésil (gigantisme) 0% <25 ans
Pas de mutation Pénétrance
de novo décrite … incomplète !

30. Prévalence des mutations de AIP dans
l’acromégalie « sporadique »
Acromégales
prédisposition aux adénomes hypophysaires
13,6 %
Âge Mutation AIP WT
AIP
(6/44)
8,4 %
30 ans (8/87)
3,9 %
(2/51)
40 ans 40 ans
0%
F H F H
(0/86)
Cazabat Horm Res 2009
Sujets plus jeunes 22.7 ans vs 42.9
Macroadénomes ± invasifs 98 % AIP muté/80% WT (âge !)
Prédominance masculine 65% vs 45%

31. Prévalence des mutations de AIP dans les
adénomes hypophysaires sporadiques de
tous types ?
Cohorte prospective consécutive depuis 2007
Tous les patients porteurs d’un adénome hypophysaire
Tous les types histologiques, sans limite d’âge
Analyse de la séquence codante du gène AIP
381 patients génotypés (+membres de 7 familles

32. Premiers résultats à Bicêtre …
Adénomes N Mutation AIP
GH 90 4 (4,4%) 14 patients sur 381
PRL 61 4 (6,6%) Prévalence 3,7%
Gonado 64 1 (1,5%)
ACTH 25 2 (8%) 5 GH, 5 PRL, 3 ACTH, 1 FSH
TSH 4 0 Jeunes: 12/14 patients <30 ans
Total 244 11 (4,5%) Macroadénome 10/14
Pénétrance
incomplète !

33. Fréquence mutation AIP chez les sujets
jeunes avec adénome « apparemment »
sporadique
• 138 patients
– <30 ans au premier ∑ au au diagnostic
– adénome > 1 cm
• AIP+ (séquençage direct - pas de MLPA)
– adénomes somatotropes: 17/74 (23%)
– adénomes à PRL : 7/48 (14%)
– autres (14NF, 1 ACTH, 1 TSH): 0/16 (0%)
Tichomirowa, Endocrine Society meeting 2009

34. NEM 1 (≈ 2%, Ménine)
Type histologique ± classique
Adénomes multiples, mixtes atypiques
Prédominance féminine
Âge 38 ans non différent
80% Macroadénomes (vs 42%)
PAP (mutation AIP) CNC (PRKAR1A)
Prédominance GH +++, puis PRL Hyperplasie/Adénome
Prédominance masculine 65% somatotrope
Âge 23.5 ans Âge tardif
Macroadénomes 98% Anomalies fréquentes
Pénétrance incomplète +++ sécrétion GH PRL

35. Facteurs prédictifs de la concentration
d’IGF-1 après traitement
Modèle d’analyse multi-variée
Variable de réponse : IGF-1 après traitement
Variables Estimate CI (95%) P
(constant)
[-241.74 - 583.26]
GH post-traitement [-417.05 -
-0.41 -247.68] <0.001
IGF-1 prétaitement 0.87 [0.76 - 0.99] <0.001
IMC -0.14 [-26.22 - -4.15] <0.01
Génotype GHR 0.10 [0.12 - 100.96] <0.05
Sexe 0.02 [-63.27 - 101.78] ns
Analogues Som. -0.01 [-84.06 - 73.64] ns
RT 0.03 [-67.34 - 111.02] ns
L
Le polymorphisme du GHR influence modestement l’IGF-1 circulant après le
traitementde l’acromégalie

36. Adénome hypophysaire :
Quand rechercher une anomalie génétique ?
Contexte familial ou Contexte sporadique
tumeurs associées isolé
ATCD personnel ou ATCD personnel ou Adénomes
familial évoquant une familial évoquant un hypophysaires Acromégalie Macroadénome
NEM1 Complexe de familiaux limite âge 40 ans ? tous les types ?
Carney Enfants
Ca
Ca
llcé
cé
m
mi
ie
eé
P élle
ev
GH
vé
ée
AI
e…
…
Ménine PRKAR1A Ménine

37. Remerciements
Laure CAZABAT, Sylvie SALENAVE
Service d’Endocrinologie et des Maladies de la
Reproduction,
Hôpital Bicêtre
Jérôme BOULIGAND, Élodie DUPUIS, Anne GUIOCHON-MANTEL
Génétique moléculaire, U 693
Hôpital Bicêtre
Marie-Laure RAFFIN-SANSON, Caroline ROSALÈS
Hôpital Antoine Béclère