Carine.Courtillot

1.
HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE CONGENITALCAS CLINIQUE Dr Carine Courtillot GH Pitié-Salpêtrière 9 e Journée d’Endocrinologie Métabolisme & Nutrition 4 décembre 2009

2.
Homme de 43ans consulte pour hypogonadisme ATCD : Marocain Parents consanguins (cousins germains) Consulte pour impubérisme à 23 ans : diagnostic d’hypogonadisme mais sans étiologie recherchée (Maroc) Traitement par testostérone à partir de 28 ans (discontinu) – pas d’autre prise médicamenteuse CAS CLINIQUE

3.
Cliniquement à 43ans : 1m85 / 75 kg Développement pubertaire complet Pas de gynécomastie Verge 12 cm / testicules DG 20 ml Pas d’anosmie Libido et vie sexuelle = 0 Arrêt de l’Androtardyl depuis 3 mois CAS CLINIQUE

4.
Explorations : Caryotype46,XY IRM hypophysaire normale Échographie testiculaire : microlithiases diffuses > biopsie testiculaire Dosages hormonaux : CAS CLINIQUE Sérum LH (mUI/ml) <0.1 N = 0.8 - 7.6 FSH (mUI/ml) 20.7 N = 0.7 - 11.1 Testostérone (ng/ml) 0.48 N = 3.3 - 10

5.
Spermogrammes sanstraitement : CAS CLINIQUE Initial Pendant 10 mois N [Spermatozoïdes] 68 x 10 6 /ml 76.4 - 127 x 10 6 /ml 40-200 x 10 6 /ml Mobilité (a+b) 20% 25% - 35% >= 50% Formes typiques 20% 5% - 23% >= 30%

6.
CAS CLINIQUE

7.
Roze et al.,Ann Endocrinol 2009 HYPOGONADISMES HYPOGONADOTROPES CONGENITAUX Exceptionnel 4 mutations dans 4 familles (5 hommes / 1 femme) Abolition complète bioactivité LH

8.
Weiss NEJM 1992Valdes-Socin NEJM 2004 Beckers CO Endo 2006 Lofrano-Porto NEJM 2007 H 17 ans impubère H 30 ans impubère H 20 ans impubère H 38 ans impubère H 30 ans sous Testo Bilan hormonal Testo = effondrée LH = 2xN FSH = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 23 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 0,3 ng/ml LH = ND FSH = 26 UI/l Bilan hormonal Testo = 0,97 ng/ml LH = ND FSH = 20,4 UI/l Inh B = N Bilan hormonal Testo = 1,88 ng/ml LH = ND FSH = 12,8 UI/l Inh B = N Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 Biopsie testiculaire SPG réduite ++ c Leydig rares immatures TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Biopsie testiculaire SPG arrêtée Biopsie testiculaire - Biopsie testiculaire SPG arrêtée c Leydig = 0 TS hypoplasiques Prédom. c Sertoli Traitement Testostérone puis hCG Traitement Testostérone puis hCG Traitement hCG Traitement Testostérone Traitement Testostérone depuis 25 ans Spermogramme Après hCG : Spz = 11 x10 6 /ml Mob. = 50% OLIGO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Après hCG : OLIGO sévère mais formes typiques et mob. N Spermogramme - Spermogramme AZOO Spermogramme Initial et après Testo : AZOO Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Dimérisation + Liaison LHR = 0 Mutation LH  FS homozygote Etude fonctionnelle Bioactivité LH = 0 Hétérodimérisation  /  = 0 Sécrétion LH  et LH  /  = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0 Mutation LH  homozygote Etude fonctionnelle = 0

9.

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14.
LH pas nécessaireà la différentiation sexuelle masculine hCG maternelle in utero Mais indispensable en post-natal pour La prolifération et la fonction des cellules de Leydig L’induction de la puberté L’absence de LH en post-natal aux moments critiques (mini-puberté et puberté) Altère la prolifération et la maturation des cellules de Leydig Empêche la mise en place d’une spermatogénèse normale Théoriquement dépendante d’une haute concentration de testostérone intra-testiculaire (ITT) ABOLITION COMPLETE DE L’ACTIVITE LH

15.
NOUVELLE MUTATION DELH 

16.
Mutation de lasous-unité  du gène de la LH : Délétion de 9 pdb Perte de 3 aa 10-His Pro Ile-12 CAS CLINIQUE

17.
Arbre généalogique :CAS CLINIQUE I II III IV 1 2 1 2 3 4 5 6 2 fils 2 filles

18.
Bilans hormonaux dansla famille : CAS CLINIQUE

19.
ETUDES FONCTIONNELLES Faibleproduction Faible sécrétion de la LH mutée Faible dimérisation de la LH mutée Très faible bioactivité de la LH mutée (activité résiduelle env. 1%) 40  g/L 60  g/L 120  g/L

20.
Tubules séminifères Cellulede Leydig Stades spermatogenèse ANALYSE HISTOLOGIQUE

21.
Expression des enzymesde la stéroïdogénèse dans de rares cellules de Leydig matures (sous le contrôle de LH) ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x40 P450c17 Testicule patient 3 β -HSD x20 Testicule patient

22.
Rares cellules deLeydig stéroïdogènes ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE x10 P450c17 Testicule patient Testicule normal P450c17

23.
Expression persistante d’AMHdans les cellules de Sertoli ANALYSE IMMUNOHISTOCHIMIQUE Testicule patient AMH Testicule normal AMH

24.
TESTOSTERONE INTRA-TESTICULAIRE Spectrométriede masse Testostérone intra-testiculaire très basse mais non nulle et 50x > à la testostérone plasmatique prouvant la production intra-testiculaire de testostérone x18

25.
CONCLUSION LH  mutée = bioactivité résiduelle très basse mais présente c. Leydig = rares mais présentes et matures (enz. stéroïdogénèse) Testostérone intra-testiculaire = basse mais non nulle Spermatogénèse = complète et quantitativement normale

26.
Nouveau cas demutation LH  avec pour la 1 e fois conservation d’une spermatogenèse complète LH fondamentale pour initiation de la spermatogenèse mais… peu est sans doute suffisante, si elle est présente aux moments critiques Testostérone intra-testiculaire nécessaire pour une spermatogénèse complète MAIS pas forcément haute Souris LuRKO (Zhang et al, PNAS 2003) Homme : modèle contraception hormonale, … DISCUSSION

27.
Contraception hormonale masculine: modèle difficile à comparer Possible SPG persistante malgré suppression LH/FSH Possibilité d’une SPG gonadotrophines-indépendante ? Faible production d’ ITT LH-indépendante ? Persistance d’une faible bioactivité LH avec faible ITT ? Valeur seuil d’ITT nécessaire (variable) ? MAIS dans ces modèles Puberté et spermatogénèse : normales LH effondrée , mais FSH effondrée aussi DISCUSSION (Matthiesson & McLachlan, Human Reprod Update 2006 – Page et al., Endocrine Reviews 2008)

28.
Eunuques fertiles : modèle différent Hypo Hypo Congénital partiel touchant plus LH que FSH Testicules : Volume testiculaire normal Spermatogénèse + mais altérée Rares cellules de Leydig Étiologie discutée mais plutôt pathologie HYPOTHALAMIQUE et parfois réversible (mutations RGnRH, FGFR1) DISCUSSION (Pitteloud et al, JCEM 2001 – Pitteloud et al., Mol Cell Endocrinol 2006)

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