Le document présente le cas d'un jeune homme de 22 ans hospitalisé pour un diabète, avec un historique clinique suggérant un diabète de type MODY. Il examine les caractéristiques des variations génétiques associées aux différents types de diabète MODY, ainsi que les approches diagnostiques et thérapeutiques. Enfin, il souligne l'importance de la recherche sur les mutations et leurs conséquences cliniques, en intégrant des études récentes et des protocoles de traitement adaptés.

1. Hugo CAZENAVE Endocrinologie-métabolisme Service du Pr Bruckert

2. Monsieur S. 22 ans Hospitalisation dans le service du Pr Bruckert en novembre 2008

3. Adressé à la suite d’une découverte de diabète Antécédents personnels: asthme BMI antérieur à 23 Antécédents familiaux: pas de surpoids; pas de diabète; terrain auto-immun: 2 nièces et 1 frère atteints de maladie coeliaque Au moment du diagnostic: BMI à 20 Syndrome cardinal depuis août 2008 : Perte de 8 kg; polyuropolydispie à 4 litres/24h HBA1c: 11,2% Glycémie capillaire aux urgences: 11,6 mmol/l BU répétées: absence de cétose

4. Tableau de probable diabète de type 1 MAIS élément discordant: absence de cétonurie au diagnostic Equilibration rapide des glycémies après instauration d’une insulinothérapie avec un schéma basal-bolus Doses d’insuline à la sortie d’hospitalisation: 12 UI de Lantus le soir 8 UI midi et 4 UI soir de Novorapid

5. Evolution à 15 jours : Reprise de 2 kg hypoglycémies justifiant l’arrêt des bolus d’insuline rapide sur le plan biologique: Ac anti GAD : 8 cpm (négatif) Ac anti IA2: 91 cpm ( négatif) Réalisation d’ un scanner pancréatique

6. atrophie pancréatique corporéo-caudale scannographique À l’interrogatoire policier: Selles 3 fois par jour sans caractère clinique franc de stéatorrhée Absence de confirmation immunologique de maladie coeliaque familiale 2 cas de goutte ( Père et grand-mère paternelle) 1 cas d’insuffisance rénale « modérée » chez la grand-mère paternelle ( diagnostic à 65 ans) 2 MOIS APRES ….

7. Et sur le plan biologique uricémie 280 umol/l Normale créatinémie 79 umol/l Normale Clairance selon cockroft 110 ml/mn Normale ASAT/ALAT 23/22 UI/l Normale GGT 25 UI/l Normale PAL 78 U/l Normale HBA1c 5,9% Normale

8. Dosages réalisés en Espagne en décembre 2008 Ac anti Insuline 0,7 U/ml négatif Ac anti GAD indétectable négatif Ac anti IA2 indétectable négatif Ac anti gliadine 1,9 U/ml négatif Ac anti transglutaminase 0,5 U/ml négatif

9. Diabète de type MODY?

10. MODY 1 à 2% des diabètes 2 à 5% des diabètes non insulinodépendants 2 mutations prédominantes: Mody 2 et Mody 3

11. Caractéristiques communes Diagnostic avant l’âge de 25 ans Absence de surpoids Mode de transmission selon un modèle autosomique dominant Absence de marqueur biologique d’auto-immunité Dysfonction primaire de la cellule B pancréatique 6 gènes responsables

12. Tous exprimés par les cellules B pancréatiques 1 gène codant pour une enzyme 5 gènes pour des facteurs transcriptionnels.

14. Mody 2 Prévalence variable selon les séries En France: 50% Mutation d’un allèle de la Glucokinase Locus en p7 Mutation ubiquitaire Pénétrance complète Réaction catalysée 1 er facteur limitant d’une cascade entraînant la libération d’insuline par la cellule B

16. Tableau biologique Hyperglycémie modérée stable 1,10 à 1,45 g/l à jeun en moyenne Hyperglycémie post prandiale Diminution de sensibilité de la cellule B au glucose Diminution de 50% de la réponse sécrétoire pour tout niveau de glycémie diminution du stockage hépatique de glucose Majoration de la néoglucogénèse hépatique

17. Tableau clinique Hyperglycémie modérée stable familiale Diagnostic dès l’enfance Diabète gestationnel pour 50% des porteuses Moins de 50% des porteurs développeront un diabète Peu de complications micro ( 5%) ou macroangiopathiques

18. Modalité de traitement Objectif: normoglycémie stricte 2/3 des cas: contrôle sous mesures hygiéno- diététiques seules Efficacité des hypoglycémiants oraux et des biguanides 2% de passage à l’insulino-requérance

19. Mody 3 20-25% des MODY en France Mutation sur un allèle de HNF1a Locus en q12 Pénétrance incomplète ubiquitaire Facteur de transcription régulant l’expression du gène de l’insuline de gènes impliqués dans le transport et le métabolisme du glucose

20. Tableau biologique Effet seuil de l’insulino-sécrétion Hyperglycémie modérée basale d’aggravation progressive Réponse réduite pour des glycémies importantes Hyperglycémie postprandiale majeure Parfois, insulinorésistance hépatique ou rénale secondaire Diminution de la réabsorption tubaire de glucose Rapport proInsuline/Insuline augmenté

21. Expression clinique Forme sévère évolutive Présentation comme un type 1 50% de début post-pubertaire bruyant Syndrome polyuro-polydipsique important Hyperglycémie sévère absence de syndrome métabolique Elément atypique: souvent absence de cétose majeure; contrôle initial par sulfamide satisfaisant. Prévalence de microangiopathie identique au type 1 ou 2 ( 50% de rétinopathie après 16 ans d’évolution; 20% de néphropathie) Peu de macroangiopathie

22. Modalité de traitement Contrôle initial par hypoglycémiants oraux Baisse de 3 à 5% par an de la réponse aux sulfamides 30% d’évolution vers l’insulino-requérance

23. Mody 5 Mutation d’un allèle de HNF-1B Fréquence probablement sous-estimée Pénétrance variable Physiopathogénie peu connue Anomalies de signalisation de la sécrétion d’insuline Anomalies du développement fœtal du pancréas

24. Tableau clinique atteinte multiviscérale Atteinte rénale Insuffisance pancréatique exocrine et endocrine Malformation des organes génitaux internes Anomalies du bilan hépatique hyperuricémie

25. Atteinte rénale : prévalence de 100% Anomalies morphologiques d’évolutivité variable Anténatales: hyperéchogénicité Enfance: hypo ou dysplasie Maladie kystique Différentes présentations, le plus souvent bilatérales symétriques Kystes rénocorticaux Reins hypotrophiques Hyperéchogénicité corticale

26. Sur le plan fonctionnel… Insuffisance rénale lentement progressive ( 72 à 86% de prévalence) Absence de protéinurie ou d’HTA associée Hypomagnésémie Quelques cas de cancers à cellules chromophobes justifiant d’un dépistage annuel échographique à partir de 30 ans

27. Insuffisance pancréatique endocrine Diabète 2 modes de présentations: Diabète d’installation progressive Tableau bruyant et aigu d’acidocétose Physiopathogénie Masse de cellules B plus faible Altération progressive de fonction par glucotoxicité Part d’insulinorésistance

28. Insuffisance pancréatique exocrine 80 à 90% de prévalence Atrophie pancréatique diffuse ou partielle Baisse de l’élastase faecale stéatorrhée

29. Anomalies génitales 8 à 40% de prévalence Anomalies structurelles des résidus du canal de wolff ou de Muller Agénésie canaux déférents/kystes épididimaux/cryptorchidie/oligoasthénospermie Utérus bicorne/utérus rudimentaire/agénésie vaginale

30. Anomalies hépatiques Prévalence de 2/3 Cytolyse ou cholestase intermittente 1 cas de fibrose échographique

31. Thérapeutique adaptée Insulino-requérance le plus souvent (70%)

32. SYNTHESE

34. L’industrie pharmaceutique s’y intéresse…. RENAL CYSTS AND DIABETES (RCAD) Clinical presentations of RCAD usually include at least two of the following: unexplained familial renal cystic disease (renal cysts may be detected in utero) early onset non-insulin dependent diabetes genital tract malformations hyperuricaemia early onset gout Histological presentations include cystic renal dysplasia, oligomeganephronia, glomerulocystic disease. HNF-1 ß analysis of exons 1-9 by sequencing Dosage analysis (by MLPA) if no mutation is found by sequencing Cost: Sequencing of exons 1-9 and MLPA £350.00 Known mutation £85.00

35. Perspectives Développement de nouvelles thérapeutiques ciblées….

36. MODY 5 ?

37. MAIS: Scanner abdomino-pelvien: absence de lésion rénale évocatrice Clairance à 100 ml/min selon cockroft Absence de cholestase, de cytolyse, d’hyperuricémie Ce qui est programmé: Recherche d’arguments négatifs : phénotypage HLA DR3/DR4 Recherche d’arguments positifs : Répétition des bilans hépatiques Confirmation de l’insuffisance pancréatique exocrine: dosage de l’élastase, des vitamines liposolubles Échographie rénale de contrôle par un opérateur expérimenté

38. Bibliographie EMC référence Diabète de type 2 Pr Grimaldi Traité de diabétologie Clinical Spectrum associated with hepatocyte uclear factor -1B Mutations Christine Belianné-Chantelot Ann Intern Med 2004;140:510-517 Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity onset diabetes of the young NEJM sept 2001 Stefan S. Fajans Timsit J, Dubois-Laforgue D, Boitard C, Bellané-Chantelot C, Velho G. Physiopathologie, présentation clinique et complications des diabètes de type MODY. In: Actualités néphrologiques. Paris: Flammarion Médecine-Sciences, 2002: 89-98. Les anomalies de l’hepatocyte nuclear factor HNF-1b: mécanismes biologiques, phenotypes et conséquences cliniques T Ulinski A Bensman S Lescure Archives de pediatrie 11 fevrier 2009 science direct.com Le MODY: modèle d’étude d’interactions génotype/phénotype dans le diabète de type 2 Revue : M/S : médecine sciences, Volume 19, numéro 8-9, août-septembre 2003, p. 854-859 Velho G, Froguel P, Clément K, et al . Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by mutations in the glucokinase in kindreds of maturity onset diabetes of the young. Lancet 1992; 340: 444-8. Ewan R. Pearson, MA Michael K. Badman, PHD Constrasting diabetes phenotypes associated with hepatocyte nuclear factor-1a and -1B Mutations. Diabetes care 27:1102-1107,2004 Phenotypic characteristics of early-onset autosomal-dominant type 2 diabetes unlinked to known maturity Onset Diabetes of the Young ( MODY) Genes Alessandro Doria, MD,PHD Diabetes care 1999 http://www.betacell.org/pdf/bell_pub1.pdf Lack of pancreatic body and tail in HNF1B mutation carriers Haldorsen, I. S.; Vesterhus, M.; Ræder, H.; Jensen, D. K. 1 ; Søvik, O.; Molven, A.; Njølstad, P. R. Diabetic Medicine , Volume 25, Number 7, July 2008 , pp. 782-787(6) Blackwell Publishing