Patrice Rodien

1. Les syndromes de résistance aux
hormones thyroïdiennes
P. Rodien
-Endocrinologie
-Centre de référence des maladies de la réceptivité
hormonale,
-INSERM U1083,
- CHU d’Angers
http://maladies-endocriniennes.fr/
PaRodien@chu-angers.fr

2. Resistance aux hormones
thyroïdiennes
Refetoff S, De Wind LT, De Groot LT
1967. Familial syndrome combining deaf
mutism, stippled epiphyses, goiter and
abnormally high PBI: possible target organ
refractoriness to thyroid hormone.
JCEM 27:279-294

3. RTH
Le syndrome
 Les mécanismes de la résistance
 Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
 Les nouveaux syndromes

4. RTH
La définition biologique!
 T4l, et T3l élevées
 TSH inappropriée, le plus souvent normale
 Conduite à tenir?
Traquer l’artéfact

5. RTH
Artéfacts
 Protéine de liaison anormale (quant et qualit)
 Ac anti T4, T3
 Ac anti-TSH, anti-souris, facteur
rhumatoïde……….
 Substance circulante interférant dans le dosage.
 Conduite à tenir?
Redoser dans une autre trousse,
Labos de référence

6. RTH
Le syndrome clinique
 Goitre (75%)
 Tachycardie (effort), Fibrillation atriale
 Retard statural (18%), osseux (29%)
 Hypoacousie (21%), Tr langage (24%)
 Infections ORL
 Hyperactivité, Tr Attention (75%/20%/5%)
 Faible QI (38% <85)

7. RTH/ Adénome à TSH
TEST RTH Adénome
Freinage T3 Pos 90 % Neg 75%
α SU/TSH N élevé
SHBG N ou élevée élevée
Test TRH Pos Neg 60 %
Freinage par Echappement Efficace
SMS
Imagerie Normale ou Adénome ou
incidentalome normale

8. RTH
Le syndrome
 Les mécanismes de la résistance
 Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
 Les nouveaux syndromes

9. RTH
Maladie familiale (85%) autosomique
dominante.
Mutations de TR β dans 85% des cas.
Mutations perte de fonction qui s’expriment
à l’état hétérozygote
Effet dominant négatif du mutant sur le
sauvage

10. RTH
Le syndrome
 Les mécanismes de la résistance
 Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
 Les nouveaux syndromes

11. RTH, quel traitement?
X
 Freiner la synthèse de T4/T3?
 Freiner la sécrétion de TSH?
 Ça ne marche pas
 Interférer avec l’action des HTs?
 Agonistes β /antagonistes α
 β bloqueurs/T3

12. Antagonistes
Des antagonistes de TRα permettraient de
limiter les effets osseux, cardiaques,…. De
l’hyperthyroxinémie, ……….mais le
cerveau?

13. RTH
Le syndrome
 Les mécanismes de la résistance
 Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
 Les nouveaux syndromes

14. Les grossesses
Faut il traiter?
Avec T4
Avec TRIAC
Avec ATS?
Ne pas traiter?

15. Les familles de résistance aux
hormones thyrodïennes
Anselmo. J 2004

16. RTH and pregnancy
Patrice Rodien, Hélène Bony,
Frédérique Savagner, Alain Margotat
and the GRT
And F. Illouz

17. Données néonatales
Les enfants atteints nés de mère atteinte ont
un poids et une taille plus faible que les
enfants non atteints (inattendu)
Le poids est corrélé négativement à la T4L
de la mère, essentiellement pour les enfants
sains

18. Corrélation inverse entre la T4L maternelle et le poids
de naissance de l’enfant à terme
r=-0.57
p=0.01
PN
% T4L > normale

19. Les familles de résistance aux
hormones thyrodïennes
Anselmo. J 2004

20. Faut-il dépister et traiter?
 Surveillance systématique pdt la grossesse
– Pour développer des outils d’évaluation non
invasifs
 Dépister à la naissance
– Prise en charge orthophonique
– Soutien psychologique

21. PHRC national: EDIEMHYPER
Evaluation du devenir intellectuel
entre 6 et 9 ans des enfants nés de
mères hyperthyroïdiennes

22. RTH
Le syndrome
 Les mécanismes de la résistance
 Les questions
Quel traitement?
Les grossesses
 Les nouveaux syndromes

23. Les nouveaux syndromes de
RTH
Anomalies de transporteurs
membranaires de T3 et retard
mental lié au Chr X

24. Mutations de MCT8
Refetoff S et al

25. Mutations de MCT8

26. OATPC1 T4 ? DIOD2
Astrocyte
Vaisseau
cérébral T4T3
Neurone
DIOD3
T3
?
T2←T3 MCT8
T4 T4T3
_
TSH
?

27. Le phénotype
Di Cosmo
hormonal MCT8 Trajkovic Arsic
Friesema X

28. MCT8: Un traitement?
Wemeau JL Di Cosmo C

29. Les nouveaux syndromes de
RTH
Anomalies des désiodases

30. Anomalie de désiodase de type 2
4
3
3
Dumitrescu et al

31. Actvité désiodase 2 (c), messager de
désiodase 2 (d)
Dumitrescu et al

32. La traduction des messagers des
sélénoprotéines
Dumitrescu et al

33. Les anomalies de SBP2
Résistance élective à la T4
Retard de croissance
Retard intellectuel
Hypoacousie
Cyphoscoliose
Brachymétacarpie

34. Les anomalies des autres
Sélénoprotéines
Azoospermie Myopathie type SEPN1
Photosensibilisation
Schoenmakers E

35. Les syndromes de résistance aux
hormones thyroïdiennes
 Jamais de mutation du récepteur α (Trα) identifiée
Léthal?
Phénotype différent? (le récepteur α intervient peu
dans le rétrocontrôle)

36. Quel phénotype attendu?
 D’après le phénotype des souris Trα KO
Maigreur
Thermogenèse défaillante
Anxiété
Retard de croissance

37. Première mutation de TR α
E403X de novo (exome séquencing)
Déficits cognitifs, mvts fins, écriture, marche,
parole lente et monocorde

38. Bochukova, NEJM 14 dec 2011

39. Retard de suture crânienne
Retard de dentition

40. Bradycardie

41. TA basse

43. Variations hormonales

44. Effet dominant négatif E403X

45. Répartition tissulaire des TRs nucléaires
 TRα  TR β
 Cerveau  Hypothalamo-
 Cœur hypophyse
 Os  Foie
Intestin  Os
(développement?)  Coeur
Hématopoïèse

46. TR α muté: le phénotype
hormonal
TR alpha participe à la régulation des
désiodases
 Régulation négative de D2
 Régulation positive de D3

47. Les syndromes de résistance aux HT
N
N↓
Ratio T4/T3
bas
N↑
rT3 ↓

48. RTH
 Le syndrome
 Les mécanismes de la résistance
 Les questions
 Quel traitement?
 Les grossesses
 Les nouveaux syndromes
 Les complications cardiaques
 Les effets osseux
 L’impact sur le développement intellectuel
 Les RTH sans cause retrouvée

50. Notre répertoire= 369 « dossiers »
 Données à la fois rétrospectives et prospectives, basées sur le
volontariat des médecins référents.
 Concerne tous les patients avec RTH génétiquement ⊕ ou Ө.
 Recueil d’informations sur les données cliniques, biologiques et
morphologiques des patients RTH.
 Fusion récente avec le répertoire de Marseille (A Margotat)

51. Notre population de RTH ⊕ (n=145)
Sexe %
- femme 62
- homme 38
Age au diagnostic
- médiane (ans) 24 [0-78]
TSH
- normale 73.8
- élevée 26.2
T4L
- normale 4.9
- élevée 95.1
T3L
- normale 10.8
- élevée 89.2
AC antithyroïdien 26.7

52. Données descriptives
Caractéristiques (n=145) Fréquence (%) Références
Goitre (n=75) 73 66-95
CV
- tachycardie/palpitations (n=65) 50.7 33-75
- AC/FA (n=50) 26 5
- anomalie échocardiographique (n=19) 26.3
Système nerveux
- nervosité (n=51) 51
- hyperactivité (n=48) 29.2 40-60
- déficit sensoriel auditif (n=45) 13.3 10-22
- sueurs (n=18) 55.6
- diarrhée (n=19) 21.1
Infections ORL répétées (n=45) 17.7 55
Croissance et développement
- taille des adultes (cm) (n=62) 161.0 Petite taille 18-25
- poids des adultes (kg) (n=56) 59.3
Refetoff, BPRCEM 07; Bruker-Davis, Ann Inter Med 95; Beck-Peccoz, Thyroid 94

53. Remerciements
ANDRIEU DUPUY CARON LECOMTE SAVAGNER
ARCHAMBAUD DUQUENNE CARRIER LEENHARDT SCHLETZER MARI
ARNAULT ESTOUR CHABRE LEROUX SCHLIENGER
ATTALI GAILLARD CHABRIER MAIONE SOSKIN
AURENGO GOICHOT CHANSON MANSILLA SOUTO
BARRANDE GONDE CHIRAZ-BOUZID MOLLET STEVENIN
BECKERS GUILHEM COMBE MOREAU STRAUCH
BERTHERAT HADJADJ COUDERC MURAT THAUVIN
BONY-TRIFUNOVIC HAMON COUTANT NICOLINO THOMAS
BORDIER HASSAIM DAHAN OLIVIER PETIT VERGES
BOUHOURS-NOUET HECART DAVID RAFFIN-SAMSON WAEBER
BOURNAUD HEINRICHS DE BOYSSON RAVEROT WAHL
BOURZON CHAZOT HERMANS DELEMER RAYNAUD-RAVNI WEMEAU
BRICART HOULBERT DO CAO RONZE
CAREL LABOUREAU DU BOULAY

54. Les syndromes de résistance aux
hormones thyroïdiennes
P. Rodien
-Endocrinologie
-Centre de référence des maladies de la réceptivité
hormonale,
-INSERM U1083,
- CHU d’Angers
http://maladies-endocriniennes.fr/
PaRodien@chu-angers.fr

57. Les grossesses
Mère RTH+ 1. Mère RTH+
Fœtus RTH+ Fœtus RTH-
Pas de TTT TTT par ATS?
Mais comment?
Mère RTH- Père Mère RTH- Père
Fœtus RTH+ RTH+ Fœtus RTH- RTH+
TTT par T4?
Mais comment? Pas de TTT

58. RTH: Traitement

59. Le ligand induit un changement de conformation des NR

60. LE TR α muté E403X

61. K in du mutant PV
effet dominant négatif
Kaneshige et al

62. Bochukova, NEJM 14 dec 2011